Dr C.Fallet-BiancoDr C.Fallet-Bianco Paris – FranceParis – France
Hétérotopies, Hétérotopies, Pachygyries et LissencéphaliesPachygyries et Lissencéphalies
Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010 Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010
HétérotopieHétérotopiess
Neurones en position ectopique, anormale/position habituelleNeurones en position ectopique, anormale/position habituelle
Localisation:Localisation: - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex- Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Cervelet et tronc cérébral- Cervelet et tronc cérébral
Résultent d’une anomalie de la migrationRésultent d’une anomalie de la migration
Isolées ou associées à d’autres anomalies cérébralesIsolées ou associées à d’autres anomalies cérébrales
Pathologies génétiques et environnementales diverses Pathologies génétiques et environnementales diverses (ischémie, infections…..)(ischémie, infections…..)
Pathologies génétiquesPathologies génétiques
Hétérotopies PériventriculairesHétérotopies Périventriculaires
• Ilôts nodulaires de substanceIlôts nodulaires de substance grise bordant les ventriculesgrise bordant les ventricules
• Uni ou bilatérauxUni ou bilatéraux
• Isolés ou associés à d’autres Isolés ou associés à d’autres anomalies cérébralesanomalies cérébrales
• entité observée chez des sujets de sexe fémininentité observée chez des sujets de sexe féminin• Signes neurologiques : Signes neurologiques : retard mental absent ou discretretard mental absent ou discret épilepsie contrôlée par le traitementépilepsie contrôlée par le traitement
• Gène Gène FLNAFLNA fortement exprimé au cours de fortement exprimé au cours de l’embryogenèse de façon diffusel’embryogenèse de façon diffuse la neurogenèse et de la migrationla neurogenèse et de la migration
protéine associée à l’actine: rôle protéine associée à l’actine: rôle important dans la migrationimportant dans la migration probable létalité masculine précoceprobable létalité masculine précoce notion de FCS précoces, répétées++ notion de FCS précoces, répétées++
Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesHétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isoléesGène Filamine (FLNA) Xq28Gène Filamine (FLNA) Xq28
Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires avec Microcéphalie Autosomique Récessiveavec Microcéphalie Autosomique Récessive Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2
Tableau clinique sévère:Tableau clinique sévère:
Microcéphalie congénitaleMicrocéphalie congénitale Retard psychomoteur majeur Retard psychomoteur majeur Mouvements anormaux Mouvements anormaux Infections à répétitionInfections à répétition
Gène ARFGEF2Gène ARFGEF2
ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 Homozygote, hérédité ARHomozygote, hérédité AR
Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à d’autres anomalies associées à d’autres anomalies
HNP avec hypoplasie cérébelleuseHNP avec hypoplasie cérébelleuseHNP avec agénésie du corps calleuxHNP avec agénésie du corps calleux syndrome d’Aicardisyndrome d’AicardiHNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec autres anomalies…/…HNP avec autres anomalies…/…
HNP avec hydrocéphalieHNP avec hydrocéphalie
HNP avec polymicrogyrieHNP avec polymicrogyrie
Hétérotopies sous-corticalesHétérotopies sous-corticales
Bandes de substance grise hétérotopiques,Bandes de substance grise hétérotopiques,
situées sous le cortex, séparées par une situées sous le cortex, séparées par une bande de substance blanchebande de substance blanche uni ou bilatéralesuni ou bilatérales focales ou diffusesfocales ou diffuses
Hétérotopies sous-corticales focalesHétérotopies sous-corticales focales associées à d’autres anomalies associées à d’autres anomalies cérébralescérébrales
Hétérotopies laminaires sous-corticalesHétérotopies laminaires sous-corticales associées aux mutations de DCXassociées aux mutations de DCX spectre des lissencéphaliesspectre des lissencéphalies
Lissencéphalie - Agyrie - PachygyrieLissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie
LissencéphalieLissencéphalie terme descriptif désignant un cortex « lisse »terme descriptif désignant un cortex « lisse »
dépourvu de sillons et circonvolutions: dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie»« agyrie» rares sillons et circonvolutions grossières: rares sillons et circonvolutions grossières:
« pachyrie »« pachyrie »
Résultant, Résultant, dans la majorité des cas, d’une anomalie de la dans la majorité des cas, d’une anomalie de la migration migration
Classiquement 2 types:Classiquement 2 types:
lissencéphalie de type I ou « classique »lissencéphalie de type I ou « classique » lissencéphalie de type II ou « cobblestone »lissencéphalie de type II ou « cobblestone »
Ces 2 types de lissencéphalies:Ces 2 types de lissencéphalies:
Mécanismes physiopathogéniques très différents ++Mécanismes physiopathogéniques très différents ++ Gènes actuellement connusGènes actuellement connus
Imagerie et Biologie moléculaire:Imagerie et Biologie moléculaire:
Identification de nouvelles entitésIdentification de nouvelles entités cliniques, radiologiques et moléculairescliniques, radiologiques et moléculaires
Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus fréquentesfréquentes
1)1) Lissencéphalies associées à mutations/délétions Lissencéphalies associées à mutations/délétions de LIS1de LIS1
- Syndrome de Miller-Dieker (MD)- Syndrome de Miller-Dieker (MD)
- Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)- Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)
2)2) Lissencéphalies associées à des mutations du Lissencéphalies associées à des mutations du gène DCXgène DCX
-- Lissencéphalie liée à l’XLissencéphalie liée à l’X
- Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC) - Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC)
Lissencéphalies Lis1 et DCXLissencéphalies Lis1 et DCXExpression phénotypique Expression phénotypique procheproche
Pronostic sévère:Pronostic sévère:– épilepsie sévère pharmaco-épilepsie sévère pharmaco-
résistanterésistante– retard mental profondretard mental profond
AgyrieAgyrie
Agyrie ou pachygyrieAgyrie ou pachygyriePas d’operculisation de la vallée sylviennePas d’operculisation de la vallée sylvienne
Microcéphalie ante ou postnataleMicrocéphalie ante ou postnatale
PachygyriePachygyrie
Cortex Cortex anormalement épaisanormalement épais
Diminution du volumeDiminution du volume de la substance blanchede la substance blanche
Témoin 40sTémoin 40s40 semaines40 semaines
6 mois6 mois Témoin 6 moisTémoin 6 mois
Hétérotopies olivaires dans le bulbeHétérotopies olivaires dans le bulbe(11-13 semaines(11-13 semaines))
IIIIII
IIIIIIIVIV
I : couche moléculaireI : couche moléculaireII : couches V et VI du cortex normalII : couches V et VI du cortex normalIII: couche peu cellulaireIII: couche peu cellulaireIV : épaisse bande de neurones IV : épaisse bande de neurones hétérotopiqueshétérotopiques
Cortex à 4-couches, caractéristiqueCortex à 4-couches, caractéristique
Lissencéphalies associées au gène LIS1Lissencéphalies associées au gène LIS1
• Dysmorphie faciale typiqueDysmorphie faciale typique rétrécissement bitemporalrétrécissement bitemporal nez petit à racines anteversées nez petit à racines anteversées lèvre supérieure fine, lèvre supérieure fine,
micrognathiemicrognathie
• Syndrome de « gènes contigus »Syndrome de « gènes contigus »• DDélétion : 17p13.3( Dobyns 1983)élétion : 17p13.3( Dobyns 1983)• concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) + autres gènes situés sur le même locus+ autres gènes situés sur le même locus
Agyrie complèteAgyrie complète
Syndrome de Miller-Dieker (MD)Syndrome de Miller-Dieker (MD)
Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)
Agyrie diffuseAgyrie diffuse
Lésions plus sévères Lésions plus sévères dans les régions dans les régions postérieures++postérieures++
Agyrie/PachygyrieAgyrie/Pachygyrie
Lissencéphalies associées à DCX Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Double-Cortine (Xq28)
Expression phénotypique différente selon le sexe:Expression phénotypique différente selon le sexe:
Sujets masculins: Sujets masculins: Lissencéphalie « classique »Lissencéphalie « classique »
Sujets féminins : Sujets féminins : Hétérotopies laminaires Hétérotopies laminaires sous corticales (HLSC) « sous corticales (HLSC) « Double-cortexDouble-cortex » »
Inactivation de l’X++ dans le sexe fémininInactivation de l’X++ dans le sexe féminin
Lissencéphalies DCXLissencéphalies DCX
• garçons exclusivementgarçons exclusivement• pas de dysmorphiepas de dysmorphie
• agyrie-pachygyrie plus sévère agyrie-pachygyrie plus sévère dans les régions antérieuresdans les régions antérieures
Lis 1 et DCX : phénotype cortical différentLis 1 et DCX : phénotype cortical différentCortex normalCortex normal LIS1LIS1 DCXDCX
II IIII
IIIIIIIVIV
VVVIVI
II
IIII
IIIIII
IVIV
Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont elles sont la forme la moins sévère elles sont la forme la moins sévère
Hétérotopies laminaires sous corticales Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » « Double cortex »
• Observées essentiellementObservées essentiellementmais non exclusivement chezmais non exclusivement chezdes femmesdes femmes
• Dépistées en IRMDépistées en IRM
• Clinique :Clinique :Epilepsie de sévérité variableEpilepsie de sévérité variable Retard mental absent Retard mental absent à modéré à modéré
diffusediffuse focalefocale
Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) plusieurs syndromesplusieurs syndromes
Divers degrésDivers degrés
LissencéphalieLissencéphalie
Dystrophie Musculaire Dystrophie Musculaire CongénitaleCongénitale
Malformations Malformations oculairesoculaires
Syndrome de Walker-Warburg Syndrome de Walker-Warburg (WWS)(WWS) le plus fréquent en Europe et Amériquele plus fréquent en Europe et Amérique• phénotype cérébral le plus sévèrephénotype cérébral le plus sévère
Muscle-Eye-Brain Muscle-Eye-Brain (MEB)(MEB)• essentiellement Finlandeessentiellement Finlande• phénotype phénotype proche du proche du WWSWWS
Dystrophie Musculaire Congénitale Dystrophie Musculaire Congénitale de Fukuyama (DMCF)de Fukuyama (DMCF)• 2ème cause de DMC2ème cause de DMC• au Japonau Japon• Phénotype cérébral moins sévèrePhénotype cérébral moins sévère
• Volume normal ou augmentéVolume normal ou augmenté• Agyrie / Pachygyrie, Agyrie / Pachygyrie, • Vallée Sylvienne non Vallée Sylvienne non operculiséeoperculisée
28 S28 S
Aspect macroscopique Aspect macroscopique très caractéristiquetrès caractéristique
41 S41 S
Fusion interhémisphériqueFusion interhémisphérique
Hydrocéphalie constante : Hydrocéphalie constante : signe d’appel en diagnostic antenatalsigne d’appel en diagnostic antenatal
Hydrocéphalie Hydrocéphalie sévère : sévère : disparition des disparition des structures médianesstructures médianes
corps corps calleux calleux présentprésent
Anomalies cérébelleuses constantesAnomalies cérébelleuses constantes
Agénésie vermienne Agénésie vermienne partielle ou totalepartielle ou totale
Hypoplasie Hypoplasie Cérébelleuse Cérébelleuse globaleglobale
« Dandy-Walker-like »« Dandy-Walker-like »
Aspect très typique de la plaque corticaleAspect très typique de la plaque corticale• migration massive dans migration massive dans
les les espaces leptoméningésespaces leptoméningés
• fusion fusion
interhémisphériqueinterhémisphérique
VimentineVimentine
vaisseaux méningés dans le vaisseaux méningés dans le cortexcortex
dysgénésie dysgénésie hippocampehippocampe
Migration massive base du tronc cérébral Migration massive base du tronc cérébral
Sévère perturbation de la Sévère perturbation de la cytoarchitectonie cérébelleusecytoarchitectonie cérébelleuse
Obstruction des espaces sous arachnoïdiensObstruction des espaces sous arachnoïdiens
HydrocéphalieHydrocéphalie
Anomalies oculairesAnomalies oculaires
microphtalmimicrophtalmiee
Dysplasie rétinienneDysplasie rétinienne
Dystrophie musculaireDystrophie musculaire congénitalecongénitale
Apparition des lésions, plusApparition des lésions, plustardive dans WWStardive dans WWS
ααDDGG
β DGDG
2Man2Man SerSerThréThré--SiaSiaαα33 ------ NAcGlcNAcGlc3GAL3GALββ
11--
POMT1POMT1
WWSWWS
POMGnT1POMGnT1
MEBMEBDMC FDMC F
FukutiFukutinn
??
CC
NN
DystrophineDystrophine
actineactine
intégrinesintégrines
lamininelaminine
perlecanperlecan
Dans le muscleDans le muscle
Hypoglycosylation de l’Hypoglycosylation de l’-dystroglycan : intégrité de la membrane++-dystroglycan : intégrité de la membrane++
ProtéineProtéine sérinesérinethréoninethréonine2-Man2-ManNAcNAcββ1Glc1Glc3Gal3Galββ
11SiaSiaαα33
POMT1POMT1POMGnT1POMGnT1ββ4GALTs4GALTsST3GALsST3GALs
WWSWWSMEBMEB
Gènes impliqués dans la glycosylationGènes impliqués dans la glycosylation des protéinesdes protéines
Fukutine (Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) FKRP (Brockington et al , 2001) FKRP (Brockington et al , 2001) POMGnT1 POMGnT1 (Yoshida et al , 2001) (Yoshida et al , 2001) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005)POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) LARGELARGE
dystroglycandystroglycan
NormalNormal LissencéphalieLissencéphalie
Absence de glycosylation Absence de glycosylation de l’de l’ - dystroglycan - dystroglycan
Absence d’interaction avec Absence d’interaction avec lamininelaminine
Défect glie limitansDéfect glie limitans
Migration massive dansMigration massive dans
les espaces sous-arachnoïdiensles espaces sous-arachnoïdiens
glie limitansglie limitans-dystroglycan fortement exprimé dans le SNC-dystroglycan fortement exprimé dans le SNC
Absence de glycosylation de l’Absence de glycosylation de l’αα- - DGDG Fortement exprimé Fortement exprimé
dansdans• hippocampe et hippocampe et cerveletcervelet• œil œil • musclemuscle
Dysgénésie Dysgénésie hippocampehippocampe
Sévères Sévères perturbations de la perturbations de la cytoarchitectoniecytoarchitectoniedu cortex du cortex cérébelleux cérébelleux
Dysplasie rétinienneDysplasie rétinienne
• Lissencéphalies proches de la lissencéphalie Lissencéphalies proches de la lissencéphalie “classique”“classique”
• Microcéphalie congénitale Microcéphalie congénitale • Anomalies du cervelet, corps calleux, hippocampeAnomalies du cervelet, corps calleux, hippocampe
Lissencéphalies variantesLissencéphalies variantes (Dobyns 1999)(Dobyns 1999)
• 6 sous-groupes:6 sous-groupes: sévérité de la lissencéphaliesévérité de la lissencéphalie atteinte du cerveletatteinte du cervelet• différents modes de différents modes de
transmissiontransmission
Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC) (LHC)
• LHCb (AR): LHCb (AR): mutation du gène Reelin (RELN)mutation du gène Reelin (RELN)
Pas d’étude neuropathologiquePas d’étude neuropathologique humainehumaine
Reeline : cellules de Cajal-Reeline : cellules de Cajal-RetziusRetzius
contrôle de la mise en place contrôle de la mise en place
“inside-out” des neurones“inside-out” des neurones
cellules Cajal-cellules Cajal-RetziusRetzius
II
VVZZ
SSPP
IIIIIIIIIIIVIVVVVIVI
NormalNormal
SPSP
ReelerReeler
Mutation Mutation RELN (souris reeler)RELN (souris reeler)
Inversion des couches du cortexInversion des couches du cortex
Lissencéphalie Lissencéphalie et mutations de RELNet mutations de RELN
Lissencéphalie X-LAGLissencéphalie X-LAG(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)(Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)
• Sujets de sexeSujets de sexe masculinmasculin, , Hypoplasie OGEHypoplasie OGE • Tableau neurologique sévère dès la naissanceTableau neurologique sévère dès la naissance
épilepsie sévèreépilepsie sévère pharmacorésistante ( pharmacorésistante (in in uteroutero)) hypotonie sévère++, aréactivitéhypotonie sévère++, aréactivité
accès hypothermiquesaccès hypothermiquesdécès précoce néonataldécès précoce néonatal
• Femmes apparentées aux sujets atteintsFemmes apparentées aux sujets atteintsépilepsie, parfois retard mentalépilepsie, parfois retard mentalagénésie du corps calleux symptomatique ou agénésie du corps calleux symptomatique ou
nonnon
1)1) Lissencéphalie : Lissencéphalie : ++ régions postérieures++ régions postérieures
TémoinTémoin
Neuropathologie : 5 éléments évocateursNeuropathologie : 5 éléments évocateurs
2)2) Agénésie Agénésie complète complète
du corps calleuxdu corps calleux
4) Anomalies de la substance blanche 4) Anomalies de la substance blanche
3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex
« 3 couches »« 3 couches »
- - Nombreux neurones pyramidaux Nombreux neurones pyramidaux - Absence d’interneurones GABAergiques- Absence d’interneurones GABAergiques dans toutes les couchesdans toutes les couches
MAPMAP
5) Noyaux gris 5) Noyaux gris hypoplasiqueshypoplasiqueset absence d’ hypothalamuset absence d’ hypothalamus
Absence Absence d’anomalies cérébelleuses++d’anomalies cérébelleuses++
EpilepsieEpilepsie
Accès hypothermiquesAccès hypothermiques
• Gène Gène ARXARX• Rôle important dans la différenciation, migration et Rôle important dans la différenciation, migration et fonctionfonction des interneurones GABAergiquesdes interneurones GABAergiques
• Souris KO Souris KO ARX-ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain /y phénotype identique à X-LAG humain (Kimamura (Kimamura 2002)2002)
• Mutations ARX : affections neurologiques liées à l’XMutations ARX : affections neurologiques liées à l’X retard mental et épilepsieretard mental et épilepsie sans malformation visible du SNCsans malformation visible du SNC
Mutations du gène ARX (Xp22.13) Mutations du gène ARX (Xp22.13)
Lissencéphalies et autres dysgénésies corticalesLissencéphalies et autres dysgénésies corticales
associées aux mutations des gènes de la Tubulineassociées aux mutations des gènes de la Tubuline
Lissencéphalies TUBA 1ALissencéphalies TUBA 1A(Keas et al , Poirier et al , 2007)(Keas et al , Poirier et al , 2007)
Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : - microcéphalie - microcéphalie - retard mental de sévérité variable- retard mental de sévérité variable - diplégie spastique - diplégie spastique - inconstamment, épilepsie - inconstamment, épilepsie Gène Gène TUBA1A TUBA1A - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours de l’embryogenèsede l’embryogenèse - - mutations mutations dominantes, dominantes, s’exprimant à l’état s’exprimant à l’état hétérozygotehétérozygote
Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline alpha 1alpha 1
IRM : large spectre++IRM : large spectre++
• Forme modérée avec hétérotopies Forme modérée avec hétérotopies laminaires laminaires forme sévère avec forme sévère avec agyrie-agyrie-pachygyrie, pachygyrie, • de façon constante, des anomaliesde façon constante, des anomalies
du corps calleuxdu corps calleux du cervelet et du tronc cérébraldu cervelet et du tronc cérébral des noyaux gris.des noyaux gris.
Mutations retrouvées chez des fœtus :Mutations retrouvées chez des fœtus : - - Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, hippocampiques et cérébelleuseshippocampiques et cérébelleuses - sans mutation des gènes - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX LIS1, DCX et ARX
Description du phénotype neuropathologique:Description du phénotype neuropathologique: - Vaste spectre lésionnel++- Vaste spectre lésionnel++ - Anomalies affectant constamment- Anomalies affectant constamment
cortex cortex lissencéphalie lissencéphalie hippocampehippocampe corps calleuxcorps calleux cervelet et tronc cérébralcervelet et tronc cérébral
1)1) Anomalies corticales sévères de différents Anomalies corticales sévères de différents types types
35 s35 s
lissencéphalielissencéphalie
Cortex 4-couchesCortex 4-couches
24s24sCortex 2-couchesCortex 2-couches
2) Anomalies constantes2) Anomalies constantesde l’hippocampe de l’hippocampe
TémoinTémoin
3)3) Anomalies du corps calleux et de la Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale voie corticospinale
Agénésie CCAgénésie CC CC court et épaisCC court et épais
4) Anomalies du cervelet 4) Anomalies du cervelet
témointémoin
Hypoplasie vermienneHypoplasie vermienne
Hypoplasie globale Hypoplasie globale
5) Anomalies du tronc cérébral5) Anomalies du tronc cérébral
Rôle de la superfamille des tubulines Rôle de la superfamille des tubulines dans de nombreuses fonctions cellulairesdans de nombreuses fonctions cellulaires
Rôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébralesRôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébrales
Etude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubulineEtude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubuline
Sujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticalesSujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticales
Sans diagnostic moléculaire Sans diagnostic moléculaire
Lissencéphalie TUB B2B Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009)(Jaglin et al, 2009)
Mutations hétérozygotes de TUB B2B Mutations hétérozygotes de TUB B2B chez des enfantschez des enfants
Aspect de polymicrogyrie bilatérale Aspect de polymicrogyrie bilatérale asymétrique du cortex péri-sylvienasymétrique du cortex péri-sylvien Anomalie du corps calleuxAnomalie du corps calleux Anomalie des noyaux grisAnomalie des noyaux gris Hypoplasie du tronc cérébral et Hypoplasie du tronc cérébral et cerveletcervelet
Mutation TUB B2B chez un fœtus Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologiqueDescription du phénotype neuropathologique
• Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies desPolymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des fibres gliales radiairesfibres gliales radiaires• Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux • Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampiqueAnomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique• Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuseAspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse
Lissencéphalie TUBA 8Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009)(Abdollahi, et al, 2009)
• Enfants issus de 2 familles Enfants issus de 2 familles consanguines, consanguines, Retard psychomoteur, hypotonieRetard psychomoteur, hypotonie EpilepsieEpilepsie Anomalie du nerf optiqueAnomalie du nerf optique
• Imagerie:Imagerie: Polymicrogyrie diffusePolymicrogyrie diffuse Agénésie (hypoplasie) du corps calleuxAgénésie (hypoplasie) du corps calleux Dysmorphie du tronc cérébralDysmorphie du tronc cérébral (jonction (jonction pont –mésencéphale)pont –mésencéphale) Pas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiques
Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++
Lissencéphalie TUB B3Lissencéphalie TUB B3(Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010) (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010)
Mutations hétérozygotes de Mutations hétérozygotes de TUB B3TUB B31 cas homozygote1 cas homozygote• Enfants présentant divers degrés de Enfants présentant divers degrés de Retard mental,Retard mental, Hypotonie axialeHypotonie axiale Diplégie faciale, tétraplégieDiplégie faciale, tétraplégie StrabismeStrabisme
• Imagerie:Imagerie: Gyration simplifiéeGyration simplifiée ou ou microgyriemicrogyrie Anomalies du corps calleuxAnomalies du corps calleux (agénésie, (agénésie, hypoplasie)hypoplasie) Dysmorphie des noyaux gris, Dysmorphie des noyaux gris, Anomalie de la voie corticospinaleAnomalie de la voie corticospinale Hypoplasie vermienneHypoplasie vermienne
Mutations de TUB B3 Mutations de TUB B3 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomiqueVaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique
Forme majeure Forme majeure chez un fœtus avec microcéphalie sévèrechez un fœtus avec microcéphalie sévère microlissencéphalie avecmicrolissencéphalie avec
- Agénésie olfactive et calleuseAgénésie olfactive et calleuse- Absence de noyaux gris et d’hippocampeAbsence de noyaux gris et d’hippocampe- Faisceaux anormauxFaisceaux anormaux- Hypoplasie sévère du TC et cerveletHypoplasie sévère du TC et cervelet témointémoin
témointémoin témointémoin
Forme mineure : Forme mineure : retard mental modéré retard mental modéré microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux grismicrogyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris
• Anomalie du développement cortical affectantAnomalie du développement cortical affectant de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux
• Mutations Mutations homozygotes du homozygotes du gène gène GPR56 (16q12.2-21)GPR56 (16q12.2-21)
• CliniqueClinique
Hypotonie néonatale, retard psychomoteurHypotonie néonatale, retard psychomoteur Retard mental, langage limité à quelques motsRetard mental, langage limité à quelques mots Signes pyramidaux, strabismeSignes pyramidaux, strabisme EpilepsieEpilepsie
anomalies corticales fronto-pariétales évoquant anomalies corticales fronto-pariétales évoquant une polymicrogyrieune polymicrogyrie signaux anormaux dans la substance blanchesignaux anormaux dans la substance blanche tronc cérébral et cervelet hypoplasiquestronc cérébral et cervelet hypoplasiques
BFPP: diagnostic radiologiqueBFPP: diagnostic radiologique
Piao et al, 2002Piao et al, 2002
Famille consanguine originaire du PakistanFamille consanguine originaire du Pakistan
1 FCS(1991): pas de diagnostic1 FCS(1991): pas de diagnostic IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie du cortexdu cortex IMG (1994): hydrocéphalieIMG (1994): hydrocéphalie
Lissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-WarburgLissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-Warburg
1 enfant normal (1997) 1 enfant normal (1997) 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental, mental, 77èmeème grossesse (2002): grossesse (2002):
« hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse »« hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse »
Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!
Analyse des données cliniques et d’imagerie Analyse des données cliniques et d’imagerie des 2 enfants vivantsdes 2 enfants vivants
Clinique: Clinique: Retard mental, langage limité à quelques motsRetard mental, langage limité à quelques mots Strabisme, signes pyramidauxStrabisme, signes pyramidaux Épilepsie à 2Épilepsie à 21/2 1/2 ans et 5 ansans et 5 ans
Imagerie:Imagerie:
Etude moléculaire: Etude moléculaire: mutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetusmutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetus
OvermigrationOvermigration
PolymicrogyriaPolymicrogyria
GPR 56 - BFPPGPR 56 - BFPP
HippocampusHippocampusindemneindemne Vermis ++Vermis ++
Analyse du phénotype neuropathologiqueAnalyse du phénotype neuropathologique
“ “Cobblestone”: Walker-Warburg Cobblestone”: Walker-Warburg
Hippocampe Hippocampe désorganisédésorganisé
Dysplasie diffuseDysplasie diffuseovermigrationovermigration
Analyse des données d’imagerie et neuropathologiquesAnalyse des données d’imagerie et neuropathologiques
Polymicrogyrie Bi fronto PariétalePolymicrogyrie Bi fronto Pariétale
Dysgénésie corticale s’exprime dans un large spectreDysgénésie corticale s’exprime dans un large spectre
Polymicrogyrie Polymicrogyrie lissencéphalie « cobblestone-like » lissencéphalie « cobblestone-like »
Dans les formes les plus sévèresDans les formes les plus sévères