Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement
Dr Karine LacombeSMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France.UPMC, Paris VIInserm UMR-S707
Vendredi 13 novembre
Plan du cours
Hépatite chronique CÉpidémiologieTraitement
Hépatite chronique BÉpidémiologieTraitement
Particularités des co-infections VIH-hépatites
Hépatite C chronique
Propriétés virologiques Classification taxonomique
famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus (seul membre connu aujourd’hui)
Structure des virionsdiamètre de 55 à 65 nm.Constituées de trois structures (ext. vers int.)
enveloppe lipidique (avec 2 glycoprotéines E1 et E2) capside protéique (polymérisation de la protéine de
capside C) génome viral (constitué d'une molécule d'ARN simple
brin)
Les génotypes du VHC- définition
Groupes phylogéniques résultant de l’évolution darwinienne du virus au cours des âges.
Ils regroupent l’ensemble des types et sous-types isolés dans le monde
6 principaux types numérotés de 1 à 6 Différence entres les types : 31 à 34% de la séquence nucléotidique et
environ 30% de la séquence amino-acidique Une centaine de sous-types
Identifiés par une lettre minuscule après le chiffre (ex : 1a…) Différence entre les sous-types : 20 à 23 % de la séquence nucléotidique
Génotypes: distribution mondiale Afrique de l’ouest : types 1 et 2
Grande diversité des sous-types Existence de sous-types non retrouvés ailleurs
Asie du sud-est, Indonésie : type 1 prédominant Mais nombreux sous-types du type 3 Types intermédiaires (3 à 6) également rencontrés
(génotype 6a: essentiellement présent à Hong-Kong)
Egypte et Afrique centrale : 4a Afrique du sud : 5a
Pays industrialisés : 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a et 4a
France : type 1 (60 à 65% des contaminations) Sous-type 1a (usage de drogue IV) et 1b (transfusions
sanguines)
3a : 20% des malades (usage de drogue IV)
Génotypes: distribution mondiale
Environ 3% de la population mondiale
170 millions d’individus
Prévalence mondiale de l’infection par le VHC
1- Di Bisceglie AM: Hepatitis C. Lancet 1998;351:351-55.2- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-65S.3- Roudot-Thoraval F: Épidémiologie de l’hépatite C. Médecine/Sciences 2002;18:315-24.
Variations géographiques (gradient Nord/Sud) : - 0,5 % Pays du Nord - 1,8 % USA - 2,0 % Pays méditerranéens - 15,0 % Égypte
Séro-prévalence • 0.86 % [0.66 – 1.10] de la population, soit • 500 000 à 650 000 personnes dont 80% virémiques (ARN-VHC +).
Variation selon facteurs socio-démographiques :- sexe : H=0.73% F=0.99%- précarité : CMU=2.65% - pays de naissance : M. Orient=11.28%
Estimations de la prévalence de l’infection par Estimations de la prévalence de l’infection par le VHC en France (InVS – CPAM 2005)le VHC en France (InVS – CPAM 2005)
Variation selon situations à risque :- UDIV : 55.48%- drogue voie nasale : 8.93%- transfusion < 1992 : 3.60%- tatouage : 2.23%- piercing : 1.66%
Contamination VHC(n=1000)
Clairance « spontanée »(n=100-400)
Hépatite chronique
(n=600-900)
ALAT normales(n= 90-450)
Hépatite minime(n=90-360)
Hépatite modérée/sévère(n=300-720)
0-5%
0-5%
10-30%
CHC après 5 ans(n= 2-40)
Complications sévères après 5 ans(n=8-100)
1- de Lédinghen V: Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B9-B22.
Histoire naturelle de l’infection par le VHC
Cirrhose(n=40-260)
4% par an
1-3% par an
Décès par maladie
hépatique après 5 ans
(n= 0-40)
à 5 ans 1-17%
Répartition par modalités de découverte des patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001
11- BEH 16-17/2003
41,1%
24,8%
17,6%
16,5%
Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel)
Facteur de risque
Autre circonstance de découverte
Démarche diagnostique
(anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan d’un carcinome hépato-cellulaire)
(dont asthénie)
Facteurs de contamination suspectés chez les patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001 :
11- BEH 16-17/2003
Facteurs de risque
suspectés
Femmes (n=1699)
Hommes (n=2204)
n (%) n (%)
Transfusion avant 1991 634 (38.8) 502 (23.7)
Utilisation de drogue voie IV 340 (21.0) 1003 (47.4)
Utilisation de drogue voie nasale 94 (6.2) 306 (15.7)
Exposition professionnelle* 84 (5.5) 42 (2.1)
Exposition nosocomiale** 357 (22.6) 323 (15.8)
Autre facteur*** 257 (15.7) 364 (17.1)
Aucun facteur retrouvé 245 (14.7) 280 (13.0)**dialyse, chirurgies, endoscopies***acupuncture, injections diverses, piercing, conjoint VHC positif
* médical et paramédical n=145
952
4
6
8
10
12
14
16
18
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94
nb cas/100 000
années
Tests indirects(ALAT, Ag HBc)
Ac anti-VHC1ère génération
Ac anti-VHC2ème génération
Incidence de l’infection à VHC (USA), 1982-1995Effets dans le temps du dépistage chez les donneurs de sang
3- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997 ; 26 : 62S-65S.
L’infection par le VHC touche quelques 170 millions d’individus dans le monde et plus d’un demi-million en France.
Prédominante par le passé, la source transfusionnelle est actuellement supplantée quantitativement par la toxicomanie IV.
La régression de l’endémie passe à la fois par le dépistage des sujets potentiellement infectés et par des mesures de prévention en direction des populations les plus à risque de nouvelles infections, notamment les usagers de drogues.
Conclusions
Objectifs du traitement
PrimaireEradiquer le virus
SecondairesPrévenir la progression vers la cirrhoseReduire l’incidence du CHCRéduire le besoin d’une transplantationAméliorer la survie
Davis GL, et al. J Hepatol. 1995;22(suppl 1):110-114.Lindsay KL. Hepatology. 1997;26(suppl 1):71S-77S.
Traitements ayant une AMM dans le traitement de l’hépatite C
Bithérapie associant: Interferon alfa (injections sous-cutanées)
Interferon alfa 2a\alfa 2b\consensus interferon alfa -1
Pegylated interferon alfa 2a\alfa 2b
Ribavirine (comprimés)
Mécanismes d’action des molécules Interféron alfa
Inhibe l’entrée du virus dans les cellules
Inhibe la réplication virale Augmente l’activité des
cellules T cytotoxiques Augmente l’activité des
cellules NK
Ribavirine Active contre les virus à
ARN Pas d’activité antivirale en
monothérapie mais diminue les ALAT
Diminue le risque de rechute en fin de traitement en combinaison avec l’IFN
Mécanisme précis d’action non connu
Advantages of Pegylated Interferon alfa Polyethylene glycol
(peg) is bound to interferon Delays clearance of
interferon Maintains higher blood levels
of interferon Once-weekly injection Avoids “peaks and troughs”
of 3-times-weekly dosing Less fatigue and malaise No drug-drug interaction with
methadone
1
10
100
1000
15,000
0 10 20 40 60 80 100
120
140
160
180
HoursHours
pg
/mL
pg
/mL
20,000 Peg-IFN alfa-2aSC once weekly
T1/2 80 hours
Peg-IFN -2bSC once weekly
T1/2 40 hours
IFN TIWT1/2
2-3 hours
Pharmacokinetics
Recommandations de traitement Stade F2 ou complications
extra-hépatiques Peg-IFN + RBV plus
efficace que IFN + RBV oupeg-IFN seul
Génotype 1 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s
+ RBV 1000-1200 mg/j → 48 semaines
Génotype 2 or 3 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s
+ RBV 1000-1200 mg/ mg/j → 24 semaines
But du traitement = RVS
Définie comme: PCR HCV indétectable
24 semaines après la fin du traitement
PCR HCV quantitative avec seuil de sensibilité < 50 IU/mL
Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.
Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs précoces
Non réponseÉchec d’atteinte de l’indétectabilité durant tout le suivi sous traitement
RVR HCV RNA indétetable à S4
RVP (EVR) ≥ 2 log10 baisse de l’HCV RNA à S12
Null Response Baisse HCV RNA < 2 log10 IU/mL à S12
Réponse viro partielle
≥ 2 log10 baisse de l’HCV RNA à S12, mais HCV RNA détectable à S24
Days on Treatment
Schéma de réponse
Nonresponder
Nullresponder
Partialresponder
Rapid responder1
2
3
4
5
6
7
0 1 2 3 7 14 21 28
Limit of detection
Peg-IFN + RBV
2 log10 decline
HC
V R
NA
(lo
g10
IU
/mL
)
84 (12 weeks)
Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.
RFT (ETR) HCV RNA indétectable en fin de traitement
Échappement virologique
Baisse de l’ HCV RNA à des niveaux indétectables puis rebond virologique malgré la poursuite du traitement
RVS (SVR)Négativité de l’HCV RNA 24 semaines après la fin du traitement
Rechute RFT puis rebond viral avant la RVS
Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs finaux
0
1
2
3
4
5
6
7
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Weeks
HC
V R
NA
(lo
g10
IU
/mL
)
2 log10 decline
Peg-IFN + RBV
RelapseBreakthrough
Schéma de rechute
SVR Limit ofdetection
ETR (G3/4)ETR (G1/2)
*Logistic regression analysis: P ≤ .002
1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 3. Muir AJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2265-2271. 4. Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology. 2006;131:470-477.
Baseline FactorSVR Rates
Peg-IFN alfa-2a + RBV OR Peg-IFN alfa-2b + RBV
HCV RNA, %[1,2]
< 2 x 106 copies/mL 62-78 > 2 x 106 copies/mL 42-53
Genotype, %[1,2]
2 or 3 76-82 1 42-46
Genotype 1 and high viral load, % 30-41
Liver histology, %[1,2]
Stage 0-2 55-57 Stage 3-4 41-44
Age[1,2] Older age, lower SVR*
Weight[1,2] Higher weight, lower SVR*
Race, %[3,4]
Black 19-28 White 52
Facteurs prédictifs de RVS
Adverse Event, % Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin
Injection-site reaction 23-75Fatigue/asthenia 65-66Pyrexia (fever) 41-46Rigors 25-48Pain 10Nausea/vomiting 14-43Abdominal pain 8-13Diarrhea 11-22Leukopenia 6-14Anemia 11-12Neutropenia 26-27Anorexia 24-32Weight decrease 10-29Right upper quadrant pain 12Myalgia 40-56
Effets secondaires fréquents (≥ 10% of Patients)
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.
Adverse Event, % Peginterferon alfa-2a/b + RibavirinArthralgia 22-34Musculoskeletal pain 21Headache 43-62Dizziness 14-21Resistance mechanism disorders 12-18Irritability/anxiety/nervousness 33-47Insomnia 30-40Depression 20-31Concentration impaired 10-17Dyspnea 13-26Cough 10-23Pharyngitis 12Alopecia 28-36Pruritus 19-29Dermatitis/rash 16-24Dry skin 10-24
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005. Soza A, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279. Afdhal NH, et al. DDW 2003. Abstract 505.
Effets secondaires hématologiques
Anemia Neutropenia Thrombocytopenia
Definition Hemoglobin < 12 g/dL> 3 g/dL decrease in Hb
Absolute neutrophil count (ANC) < 750 cells/mL
Platelets < 75,000/mL
Etiology Ribavirin: hemolysis Interferon: bone marrow
suppression
Interferon: bone marrow suppression
Interferon: bone marrow suppression
Monitor Monitor labs closely first weeks
Assess severity of symptoms
Monitor labs closely first weeks
Assess severity of symptoms
Monitor platelet counts closely during the first weeks
Assess for gum bleeding, bruising, nose bleeds
Dose Adjust Adjust ribavirin dose per PI Adjust interferon dose per PI
Adjust interferon dose per PI
Consider Pharmacologic Intervention*
Epoetin alfa 40,000 units SC weekly or darbepoetin alfa 300 µg SC every other week
Granulocyte colony-stimulating factor 300 µg SC TIW
Should not be given as primary therapy to prevent peginterferon alfa dose reductions
Administration of oprelvekin is associated with edema in the lower extremities and cannot be recommended
Phase I studies of eltrombopag show promise but optimal dose not yet determined
*Off-label use, no known interactions with methadone.
Hépatite B chronique
Virus de l’hépatite B
- Virus à ADN
- 2 types :
- Virus sauvage (AgHBe+) : 35%
- Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%
• 400 millions de porteurs chroniques
• 520 000 décès par an (dont 10% hépatite aiguë et 90 % cirrhose + Carcinome hépatocellulaire)
Prévalence de l’AgHBs
≥ 8% - Forte
2-7% - Moyenne
< 2% - Faible
AD
BC
F
F
AD
D
D D BaC
CBj
F
DE
A
Fung et Lok. Hepatology 2004
8 Génotypes
Contamination
70% asymptomatic30% symptomatic1% fulminant => hepatic transplantation
Cure
90-95%
Chronic infection
Inactive carrier
30%
5-10%
70%
Chronic hepatitis
Cirrhosis
20%
HCC
20% (3-5%/year)
Acute hepatitis
HBsAg -Anti-HBs+ & HBc+
HBsAg+
L’hépatite B chronique: une maladie silencieuseL’hépatite B chronique: une maladie silencieuse
Tolerance
phase
Active phase
HBe Ag anti HBe
Inactive phase
Cure
DNA
ALT
HBsAg anti HBs
Natural history of chronic HBV infection
Progression des variants HBe-
0500
1000150020002500
ALTALT
HBV DNAHBV DNA
HBeAgHBeAg Anti HBeAnti HBe
0
50
100
WildWild
PreC mutantPreC mutant
Influence de la réplication virale B sur l’histoire naturelle
P=0.004*
Survie
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
AgHBe -
AgHBe +
8424 36 48 60 7212
Décompensation
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.018*
AgHBe +
AgHBe -
Niederau et al. N Eng J Med 1996 Chen et al. JAMA; 2006, 295: 65-73
Carcinome Hépatocellulaire
Influence de la charge virale sur l’incidence de la cirrhose: REVEAL
Year of follow-up
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
of
liver
ci
rrh
osi
s (%
su
bje
cts)
Baseline HBV DNA level, copies/mL
Log rank test of trendp<0.001
≥106 (n=602)
105–<106 (n=333)
104–<105 (n=628)
300–<104 (n=1,150)
<300 (n=869)20
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0
40
30
4.5%5.9%
9.8%
23.5%
36.2%
Cumulative Incidence of Liver CirrhosisAll Subjects (n=3,582)
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
Pourquoi dépister ?
Maladie fréquente :
Risque d’évolution vers : Cirrhose Cancer primitif du foie
Traitements : Diminuer la multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose
Qui dépister ? Obligatoire :
Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou cellules Femmes enceintes
Recommandé : Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases Sujets ayant des facteurs de risque d’infection :
Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone d’endémie Partenaires sexuels multiples
Comment dépister ?
Un test : antigène HBS
Comment interpréter une sérologie VHB ?
Hépatite Vaccin Guérison
Ag HBs + - -
Ac anti-HBs - ++
-
Ac anti-HBc + * - +
*IgM anti-HBC négatif si chronique
Hépatite chronique B > 5 log +
-
Hépatite chronique B > 5 log -
+
Interprétation ADN du VHB Ac anti-HBe Ag HBe
Diagnostic d’une hépatite chronique B
*plusieurs dosages nécessaires
Transaminases*
(fluctuantes *)
(Virus sauvage)
(Virus mutant)
N
(constantes *)
- + < 4 log * Portage inactif
FluctuantFluctuant 101033-10-1088 copies/mlcopies/ml<10<1044 copies/ml copies/ml
Portage inactif Portage inactif
>106 copies/ml
Hépatite chroniqueHépatite chroniqueAgHBe+AgHBe+
Hépatite chronique AgHBe- Hépatite chronique AgHBe-
ADN du VHB
L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif.Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur inactif
Evaluation de la fibrose
• Examen de référence : biopsie hépatique
• Examens non invasifs : évaluation en cours
• Marqueurs sériques
• Fibroscan
Obstacle au diagnostic de la fibrose: la PBH- Examen invasif, mal toléré par les patients- Morbidité (0,3 à 0,6%) Mortalité (0 à 0,05%)- Méthode contestée- Coûteux (500 €)- Hospitalisation ≥ 6-18H
Développement de marqueurs non invasifs :- Biochimiques : Fibrotest, Fibromètre,
Shasta, Zeng, Apri, Hepascore, AST/ALT,
Acide hyaluronique, Forns, Fib-4- Mesure de l’elastométrie : Fibroscan
Etiologie hépatopathie influence les
performances diagnostiques et les
seuils des tests non invasifs
Objectifs du traitement Atteindre une suppresion durable de la réplication
de l’ADN-VHB 1
Diminution d’au moins > 1 log à 12 semaines
Indetectabilité à 24 semaines
Contrôler l’évolution de la maladie hépatique 1
normalisation des ALAT
régression de l’nflammation
Prevention de la cirrhose et du CHC séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ?
AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439
Quels patients doivent être traités?
Charge virale VHB
Répéter les dosages de l’AND-VHB est nécessaire
ALAT
Répéter les dosages est nécessaire
Lésions histologiques
Biopsiehépatique ou tests non invasifs
Prendre en compte l’histoire médicale du patient
(transmission verticale, comorbiditées..)
Plusieurs paramètres doivent être pris en compte :
Quand traiter les patients HBeAg + ?
HBV-DNA ALT STRATEGY
> 20.000 UI/mLa
> 2 Nb Follow-up at 3 months
(spontaneous Hbe
seroconversion)
TREATMENT
Biopsy
Treatment if inflammatoray
lesions or fibrosis
< 2 N
a :20.000 UI/mL = 105 cop/mLb : ALT N = 30 UI for male, 19 IU/l for female
Quand traiter les patients Hbe- Ag ?
HBV-DNA ALT Strategy
> 20.000 UI/mLa > 2N TREATMENT
> 2000 UI/mLb 1 – 2 N
< 2000 UI/mLb < 1 NFollow-up
Evolution plus défavorable de la maladie
a :20.000 UI/mL = 105 cop/mL ; b : 2000 IU/mL = 104 cop/mL
Biopsy
Treatment if inflammatoray
lesions or fibrosis
ADN-VHB Cirrhosis Strategy
Detectable> 2000 UI/mla
Compensated Treatment
Decompensated
TreatmentTransplantation
Indetectable Compensated Follow-up
Decompensated
Transplantation
Quand traiter les patients cirrhotiques ?
a : 2000 IU/mL = 104 cop/mL
Développement des traitements antiVHB
IFN1983
Tenofovir 2008
Peg IFN2005
Adefovir2003
Lamivudine1999
Entecavir 2006
Telbivudine2007
0
20
40
60
80
41%
32%
Mal
ades
(%
)IFN PEG alpha 2a dans l’HC AgHBe+
Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
Lau et al. NEJM 2005
14%
ALAT N
3%
Seroconv HBe
ADN VHB- PCR
AgHBs-
32%
ADN VHB< 100 000
0
20
40
60
80
59%
42%
Mal
ades
(%
)IFN PEG alpha 2a dans l’HC AgHBe-
Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
Marcellin et al. NEJM 2004
17%
ALAT N
4%
ADN VHB< 20 000
ADN VHB- PCR
AgHBs-
Interferon Pegylé Avantages
Traitement limité dans le temps : 12 mois
Absence de résistance
Traitement conduisant au plus haut taux de séroconversion (8-10% après 1 an de traitement)
Limites
Efficacité globale faible : HBV-DNA indetectable dans 30% des cas
tolérance mauvaise
Injections
Contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée
ALAT élevée (> 5N)
Genotype A et B
HBV DNA bas
Facteurs pronostics d’efficacité de l’interféron Peg chez les patients HBeAg+
Age < 40 ans
ALAT > 5N
Genotype A ou B
HBV DNA bas (< 100 000 copies/mL)
Lamivudine Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/d Avantages
Effet antiviral rapide excellent profile de
tolérance Coût modeste du traitement
Limites incidence élevée de
résistance Réactivation virale
23%
46%
55%
71%
61%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 year 2 years 3 years 4 years 5 years
Duration of lamivudine therapy
Rate of genotypic resistance in naiveHBeAg + patients
Éviter la monotherapiePas de 1ère intention
Lamivudine dans l’HC AgHBe+Séroconversion HBe
0
10
20
30
40
50
60
Sér
oco
nve
rsio
n
Ag
HB
e (%
)
22%
29%
40%
48%
1 2 3 4 ans
Adefovir dipivoxil Analogue Nucleotide
Dosage: 10 mg/d
Avantages
Absence de résistance croisée avec la
lamivudine
Limites
Modeste décroissance de l’ HBV DNA
Emergence de résistance
Adefovir dans l’HC AgHBe+ Efficacité virologique et biochimique* à 3 ans
*Estimation Kaplan Meier
29%
63%
48%
80%
38%
70%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
ADN VHB<1000 cp/ml Normalisation ALAT
Mal
ades
(%
)
1 an 2 ans 3 ans
Marcellin et al. EASL 2004
14%
33%
46%
Séroconversion e
65%70%67% 69%
Hadziyannis et al. AASLD 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ADN <1000 copies/mL Normalisation des ALAT
Mal
ades
(%
)
4 ans 5 ans
Adefovir dans l’HC AgHBe- Efficacité virologique et biochimique à 5 ansEfficacité virologique et biochimique à 5 ans
Mal
ades
(%
)
0
10
20
30
40
Résistance génotypique à l’adéfovir
1 2 3 4 5 ans
3%
29%
18%
11%
0%
Hadziyannis et al. AASLD 2005
Médicaments récemment commercialisés ou en cours
d’évaluation
• Entecavir• Tenofovir (AMM pour VIH)
• Emtricitabine (AMM pour VIH)
• Telbivudine•
• Combinaisons :• Interféron pegylé + analogue• Deux analogues
Entecavir
Analogue nucléosidique 0,5 mg/d chez patients naifs - 1 mg/d patients LAMr Avantages
Activité antivirale importante à un 1 an : 67% d’ HBV DNA indétectable pour les patients HBeAg + 90% d’HBV DNA indétectable pour les patients HBeAg -
Très faible taux de resistance (<1% à 4 ans) Excellente tolérance
Limites Barrière génétique basse chez les patients avec LAM resistance Eviter d’utiliser en cas de HIV infection if patient non traité par
HAART
Telbivudine Analogue Nucleosidique
Dosage: 10 mg/d
Avantages
Efficacité supérieure à celle de la
lamivudine
Limites
Moins efficace que entecavir et
tenofovir
Résistance croisée avec lamivudine
Emergence rapide de resistance
tolérance ?
56%39%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
telbivudine lamivudine
Globe study : % of patients with indectectable HBV DNA at 2 years
Ténofovir
Analogue nucléotidique Commercialisation en 2002 pour le VIH Essais thérapeutiques chez le patient mono-
infecté VHB présenté en 2007 Probablement le plus puissant des traitements
anti-VHB Besoin d’evaluer à long terme la tolérance
rénale et osseuse.
patients HBeAg + : efficacité des traitements à un an
% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**
% of patients with indectectable HBV DNA: < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**
patients HBeAg - : efficacité des traitements à un an
Patients HBe+ Ag : seroconversion Hbe après deux ans de traitement
DEUX STRATEGIES THERAPEUTIQUES
INTERFERON ANALOGUES
Durée limitée Durée indéfinie
Tolérance médiocre Tolérance bonne
Négativation AgHBs Plus rare
Pas de résistance Résistance
RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE
INTERFERON
Réplication(ADN VHB)
Activité(ALAT
histologie)
IFN
Réponseprolongée
ANALOGUES
Réplication(ADN VHB)
Activité(ALAT
histologie)
Analogue nucléos(t)idique
Rés
ista
nce
Éch
appe
men
t
Réponsemaintenue
QUI TRAITER ?
- ADN VHB > 100 000 copies/mL (20 000 UI/ml)
- Fibrose hépatique significative (F ≥ 2)
- ALAT augmentées: faible efficacité si < 2N
- Et selon l’age, la probabilité de réponse, les risques...
EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1
COMMENT TRAITER ?
-En première intention (traitement court et possibilité de réponse prolongée): Interferon
- En cas de non réponse à l ’interféron ou de contre-indication: analogues
EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1
(INF PEG)
Résumé
AgHBs +
ADN VHB> 100 000 et transaminases élevées
Ponction Biopsie
< A1 et F1 > A2 ou F2
Surveillance Traitement
Interferon Analogue
EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1
Comment commencer le traitement ?
Monotherapie puis addition !
Combinaison seulement !
Strategie « add-on » : monotherapie initiale puis addition si nécessaire
+ B
A
Follow-up every 3 months
Month6 time
HBV-DNA
Month3
300 cop/ml
Strategie de combinaison
Pas d’avantage en
terme de
décroissance virale
Décroissance de
résistance
% de résistance à lamivudine
2%
20%
LAM+ADV LAM
Sung, J Hepatol, 2003
Lamivudine treatmentwild-type HBV (n=221)
Time after randomisation (months)
0
5
10
15
20
25
0 6 12 18 24 30 36
% p
atie
nts
wit
h
dis
eas
e p
rog
ress
ion
Placebo (n=215)
5%
21%
L’effet antiviral sur la progression de la maladie est réduit si émergence de mutations
Lamivudine treatmentlamivudine-resistant HBV (n=209, 49%)
13%
Kaplein-Meier estimates of time to disease progression in Asians with CHB
Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.
Meilleurs choix initiaux Si monotherapie :
Entecavir 0.5 mg/d
Tenofovir 300 mg/d
Combinaison en cas de maladie sévère
Entecavir + Tenofovir
Lamivudine 100 mg/d + Adefovir 10 mg/d
Chez les patients HBeAg+, si bons facteurs
de réponse : Pegylated IFN pour 12 mois
Particularités des co-infections VIH - hépatites chroniques
Pourquoi traiter tôt ? Outils de diagnostic et de suivi Avancées thérapeutiques Nouveaux challenges
Pourquoi traiter tôt ?
Pourquoi traiter tôt ? (1) VIH et morbi-mortalité hépatique
Ère post cART
Incidence / Mortalité Evts SIDA1
mortalité hépatique2,3
MTF / CHC5,6
1Palella FJ, JAIDS 2006. 2Konopnicki D, AIDS 2005. 3Lewden C, JAIDS 2008. 4Nikolopoulos G, CID 2009. 5Thio CL, Lancet 2002. 6Salmon-Ceron D, J Hepatol 2009. 7 Sulkowski MS, et al. JAMA 2000.
VHB: 12 382 patients vivant en Europe 36% excès de risque décès / VHB (OR=1.36 [1.12 – 1.64]4
Risque accru d’hépatotoxocité / co-infections à l’instauration des ARVs7
Co-infections multiples Modes de contamination communs VIH, VHB, VHC et
VHD 29.9% VIH-VHB-VHC dans Eurosida1
7.8% of VIH-VHB-VHD et VIH-VHB-VHC-VHD dans Cohorte VIH-VHB Paris-Lyon2
réplications VHC et VHD sans effet des traitements sur le VHD3
progression de la fibrose et risque majeur de MTF4,5
1Konopnicki D, AIDS 2005. 2Lacombe K, AIDS 2005. 3Boyd A, J Viral Hepat 2009. 4lacombe K, AIDS 2007. 5Sheng WH, CID 2007.
Pourquoi traiter tôt ? (2)
Démarche diagnostique et de suivi
Diagnostic et suivi (1)
Fréquence du screening périodique Au moment du diagnostic VIH puis tous les ans / 3
ans (+ si IST)1
Tester pour VHD (si VHB) et VHA (voire VHE ?!) Si sérologie VHA et VHB négatives, vacciner +++
Si anticorps antiHBc isolés Rechercher l’hépatite B occulte, voire la co-infection
VHC3,4
Quantifier la charge virale VHB, voire VHC
1Rapport Yéni 2008. 3Piroth L, JHepatol 2002. 4Perez-Rodriguez MK, World J Gastroenterol 2009
Diagnostic et suivi (2)
Évaluation initiale Clinique: examen clinique et recherche de
comorbidités (syndrome métabolique, alcool, drogues, hépatites virales multiples)
Biologique: tests bio standards, autres causes d’hépatites chroniques : sérologies des hépatites virales (VHC, VHB, VHD, VHA, VHE?)
Virologique: quantification virale appropriée Évaluation de la fibrose hépatique:
Biopsie hépatique: encore important1
Tests biochimiques: intéressants Elastométrie: oui mais pas seule dans la co-infection VIH-
VHC, pas évaluée dans la co-infection VIH-VHB. Attention aux conditions de lecture.
1Don CR, Hepatol 2009.
Diagnostic et suivi (3)
Suivi et prévention des maladies terminales du foie1:Examen + doppler US + FPCirrhose: tous les 3 moisPré-cirrhotique: tous les 6 moisAutres: tous les ans
Si suspicion de nodules hépatiquesDoppler US / Sonoview / TDM / IRM2
1AASLD guidelines 2009. 2ZechCJ, Dig Dis 2009.
Avancées thérapeutiques:co-infection VIH-VHB
IFN1983
Ténofovir 2002
Peg IFN2005
Adéfovir2003
Lamivudine1999
Entecavir 2006
Telbivudine2007
« Take home message » #1: IFN et PegIFN
HIV-/IFN+
HIV+/IFN-
HIV+/IFN+
HIV-/IFN-
A-B, A-C, A-D: p<0,05B-C, B-D, C-D: NS
1Di Martino V, Gastroenterol 2002. 2Ingiliz M, Antivir Ther 2008. 3Johnson M, HIV Clin Trials 2007.
Peg-IFN + ADV2: 17 patients traités ADV + PegIFN2a pour 48s (pilote)
pas de séroconversion HBe or HBs 100% rechute réplication à la fin du traitement effet sur ALAT/ASAT pendant le
traitement seulement
PegIFN + TDF3 : 10 patients traités par TDF seul ou PegIFN2a seul pendant 24s, puis ajout TDF (essai randomisé)
Pas de différence dans les taux de séroconversion ou niveau HBV-DNA à S48
1
Y a-t-il encore une place pour le PegIFN dans le contexte VIH-VHB?
Co-infection VIH-VHB (1)
« Take home message » #2: Lamivudine
1Benhamou Y, Hepatol 1999.
> 90% des patients VIH-VHB traités par Lamivudine = échappement virologique à 4 ans
CEPENDANT : 3TC efficace en prévention des réactivations VHB si Ac antiHBc isolés en cas de traitement immunosupresseur + PTME-VHB en situation précaire
Co-infection VIH-VHB (2)
«Take home message» #3: Adéfovir
1Benhamou Y, J Hepatol 2006. 2Peters M, Hepatol 2006. 3Lacombe K,et al. Antivir Ther 2008. 4Lacombe K, et al. AIDS 2006
HBV DNA (< 2.6 logHBV DNA (< 2.6 log1010 copies/ml) copies/ml) 8/358/35
HBeAg negativeHBeAg negative 3/33*3/33*
HBe seroconversion HBe seroconversion 2/33*2/33*
1
Co-infection VIH-VHB (3)
TDF, n=56ADV, n=29 Sélection de souches ADV-R4
«Take home message» #4: Entécavir
1Sasdeusz J, AIDS 2008. 2McMahon MA, NEJM 2007
Selection of M184V following ETV tx1,2
0
10
20
30
40
50
60
70ART naïve
Total
Median time to M184V 148 days 98 days
% w
ith
M18
4V
3/7
3/5
6/12ART experienced
Risk factor p value
Total duration on ETV 0.05
Magnitude of HBV-DNA reduction on ETV
0.04
HIV-RNA pre-ETV therapy 0.87
HBV-DNA pre-ETV therapy 0.69
Nadir CD4+ count 0.20
Univariate analysis for selection of M184V
Co-infection VIH-VHB (4)
«Take home message» #5: Telbivudine
1Low E, AIDS 2009
HIV-RNA and HBV-DNA under LdT
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
M0 M2 M3 M5 M6 M9 M10
Time
log
10 HIV-RNA
HBV-DNA
LdT ADV LdT + ADV
Baisse modérée de la réplication du VIH sous LdT sans acquisition de résistance VIH chez ce patient
Co-infection VIH-VHB (5)
«Take home message » #6: Ténofovir
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
Pro
port
ion o
f patients
with H
BV
-DN
A <
2000 U
I/m
L
0 6 12 18 24 30 36
Months after TDF treatment initiation
Fig 2. Success curve of time to HBV-DNA level <2000 IU/mL
Cohorte VIH-VHB Paris / Lyon1: 165 patients sous TDF (±3TC/FTC, 80% LAM-R)
98% <2000 UI/ml0 non répondeur, 2 rechuteurs, 4 blippersResistance ?
1Lacombe K, CROI 2009. 2Lewin R, Hepatol 2009
P=0.045TDF/TDF+3TC vs. 3TC
N = 10 11 6
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0BL 24 weeks
TDF 3TC TDF/3TC
- TDF/3TC > 3TC seul mais pas au TDF seul chez patients naïfs - pas de bénéfice à continuer le 3TC chez les patients virémiques - pas de différence entre ajouter ou switcher vers le TDF
Essai clinique (21 patients)
Co-infection VIH-VHB (6)
VIH-VHB: Recommandations de traitement (1)
Indication à un traitement VIH
HBV-DNA ≥ 2000IU/mLHBV-DNA < 2000IU/mL cirrhosis
Patient without HBV
Associated 3TC resistance
Patient with HBVAssociated 3TC
resistance
cART incluant3TC / FTC et TDF
Substituer les NUCs by TDF or ajouter TDF ou ETC
cART au choix(incluant TDF + 3TC/FTC ?)
cART incluant3TC / FTC et TDFet insérer dans le
circuit TH si décompensation
EACS guidelines 2008
VIH-VHB: Recommandations de traitement (2)
Pas d’indication à un traitement VIH
EACS guidelines 2008
Avancées thérapeutiques:co-infection VIH-VHC
Comment améliorer la réponse au traitement (1) ?
En agissant sur VIH et immunité
33
16
62
3629
4741
34
73
47
27
69
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
All patients (n=242)
HCV genotype 1(n=150)
HCV genotypes 2-3(n=78)
Min – Q1Q1 – MedMed – Q3Q3 – Max
Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49
taux CD4 inclusion = taux de RVS (essai clinique APRICOT)
En agissant sur dose RBV et durée traitement
Comment améliorer la réponse au traitement (2) ?
PRESCO = 1000-1200mg (n=94)
indétectable (<50 IU/mL)
Re
du
cti
on
HC
V R
NA
(%
pa
tie
nts
)
APRICOT = 800mg (n=176)
>2 log
>1 log
34
63
84
50
7581
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
PRESCO, Analyse per protocole, S12100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
48 S. 72 S. 24 S 48 S
31
53
67
82
59/192
HCV GT 1/4 (n=237) HCV GT 2/3 (n=152)
RV
S (
% p
ati
en
ts)
24/45
64/96
46/56
Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–82
En agissant sur le régime ARV associé Interaction RBV-DDI avec risque d’acidose lactique Interaction RBV-ABC avec baisse des concentrations
intracellulaires de RBV et moins bonne réponse
Comment améliorer la réponse au traitement (3) ?
p=0.08
n= 55 27
Re
ch
ute
s (
% p
ati
en
ts)
0
20
40
60
80
100
RBV >2.2 µg/mL
p=0.44
RBV <2.2 µg/mL
avec ABC
sans ABC
Barreiro P et al. AASLD 2007. Abstract 342
Rechute selon ABC et [RBV]
Sans ABC
ABC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
S4 S12 S24 S36 S48 S60 S72
Pa
tie
nts
no
n r
ép
on
de
urs
(%
)
Laufer et al. Antiviral Ther 2008;13:953–957
Non réponse selon ABC (RBV > &3,2mg/kg/j)
*chez les patients avec charge virale initiale faible et fibrose peu évoluée
HCV-RNA négatif
S4 S12 S24 S48 S72
G2/3
G1/4
Stop
Stop
G2/3
G1/4
24 semaines de traitement*
48 semaines de traitement
72 semaines de traitement
HCV-RNA positif
HCV-RNA négatif
HCV-RNA positif
Baisse >2 log HCV-RNA
Baisse <2 logHCV-RNA
EACS guidelines 2008
VIH-VHC: Recommandations de traitement
Catégories Interventions
recommandéesTraitements antérieurs sub-optimaux:Interferon (monothérapie ou + ribavirine)
Doses faibles de ribavirine
Durée de traitement courte
Re-traiter avec Peg-IFN et ribavirine à dose adaptée au poids
Toxicité et mauvaise observance Retraiter en maximisant le support (psychiatrique, observance, facteurs de croissance)
Échec virologique Essai d’intensification (ETOC ?)
Attendre les nouvelles molécules
Nouveaux challenges
Co-infection VIH-VHB: 1- Variabilité génétique
4 gènes (C, S, Pol, X) avec superposition des cadres de lecture
Mutations sur le gène Pol sélectionnées par l’exposition aux nucléos(t)ides (3TC, FTC, ADV, ETV, LdT)
Mutations sur le gène S peuvent être sélectionnées en même temps, et donc associées aux mutations du gène Pol
Or, mutations du gène S baisse de l’antigénicité HBs1 et échappement vaccinal2
Lee WM.N Engl J Med. 1997
1Torresi J, J clinc virol 2002. 2Kamili S, Hepatol 2009
Impact de santé publique de l’émergence de ces mutants chez les patients traités à long terme comme les patients infectés par le VIH ?
S Gene Mutations (1)
S gene mutations P120T/S, G145R/K/A described as conferring vaccine failure1,2
Associated with Pol mutations in position 128, 153, 181, 191
0
2
4
6
8
10
12
inclusion M24
P120T
P120S
G145R
G145K
G145A
total
%
M12 M36
Incidence S gene mutations (positions 120, 145) = 2.1% p∙y
Figure. Incidence of S Gene Mutations over Follow-up
S120, S145
n = 186
1Carman, et al. Lancet 1990. 2Tian J, et al. J clin Microbiol 2007.
S Gene Mutations (2)
E164D + I195M (associated with triple Pol 173+180+204 mutations): recently described as responsible for infection in vaccinated chimpanzees1
Prevalence at baseline: 18.8% Incidence: 1.8 p∙y
Mutations at position 164, 195, 196 conferring a decrease in HBsAg antigenicity2
Prevalence at baseline: W196L = 7.1%, E164D = 19.3%, I195M = 56.9%
Incidence: W196L = 1.5% p∙y, E164D = 1.9% p∙y, I195M = 7.5% p∙y
1Kamili, et al. Hepatol 2009. 2Torresi, et al. 2002
S164, S195, S196
Co-infection VIH-VHB:2- Nouveaux marqueurs d’efficacité
Rare séroconversion HBe ou HBs sous nucléos(t)ides malgré HBV-DNA<12UI/mL autres marqueurs prédictifs de séroconversion? cccDNA: très corrélé à la clearance HBs clearance sous ADV
(mono-VHB), mais mesuré dans le foie…1
quantification HBsAg : bon marqueur de la clearance HBs sous PegIFN (mono-VHB)2,3
Quantification HBe: encore débattue
Un travail rétrospectif sur 36 patients sous TDF5
Décroissance HBs lente et inconstante (3 baisses rapides perte HBs)
Besoin d’évaluation dans le contexte VIH
1Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterol 2004; 2Brunetto MR, et al. Hepatol 2009; 3Moucari R, et al. Hepatol 2009. 4; 5Thibault V. et al, CROI 2009
Co-infection VIH-VHC:3- Hépatite C aigue (1): épidémiologie ?
Europe: 951 cas– UK3,4 552– Allemagne5 157– France6,7 117– Pays Bas8 81– Suisse9 23– Italie10 21
Australie:11 28 cas
USA:1,2 54 cas
Co-infection VIH-VHC:3- Hépatite C aigue (2): traitement ?
Mieux si S48?
Pat
ien
ts a
vec
RV
R/R
VS
(%
)
0
50
100
90
80
70
60
40
30
20
10
Génotype
RVR
RVS
Ribavirine Durée de traitement
16
p=0.499*
p=0.067* p=0.042*
48 s
emai
nes
(n
=9)
24 s
emai
nes
(n
=27
)
48 s
emai
nes
(n
=9)
24 s
emai
nes
(n
=27
)
Peg
IFN
seu
l (n
=15
)
Peg
IFN
seu
l (n
=15
)
Peg
IFN
+ R
BV
(n
=21
)
Peg
IFN
+ R
BV
(n
=21
)
G 2
ou
3 (
n=
7)
G o
u 3
(n
=7)
G 1
ou
4 (
n=
27)
G1
ou
4 (
n=
27)
Ribavirine nécessaire?
Vogel et al. Antivir Ther 2006;11:1097–1101
Co-infection VIH-VHC:4- Nouvelles molécules
Télaprévir ?
Bocéprévir ?
Co-infection VIH-hépatites:5- Accès à la transplantation / thérapeutiques innovantes
CHC = “a harbinger of an emerging problem for persons living with hepatic co-infection in regions with access to potent ARV regimen” dixit M. Sulkowski (J Hepatol 2009)
Très bon pronostic si VHB : 100% de survie à 3 ans1
Besoin +++ d’évaluer les traitements innovants (sorafénib – interactions ARV ?, probablement non, sauf NFV - RAL) quand TH impossible2
1Tatteo M, AIDS 2009. 2Deeken JF, Curr Opin Oncol 2009
Co-infection VIH-hépatites:5- Challenges pour les pays à ressources limitées
Accès au screening VHB-VHC fait partie des recommandations OMS, mais en pratique peu fait (coût ?)
Accès à la vaccination (VHB) coût du vaccin et efficacité faible car immunodépression souvent profonde
Accès aux traitements VHB TDF recommandé (OMS 2008) mais pas accessible en 1ère ligne
dans de nombreux pays VHC illusoire hors essais…
Accès à la PTME-hépatites VHB Ig anti VHB trop chère, évaluation TDF + 3TC ++ (3TC efficace)
Accès au traitement maladies terminales du foie impossible = prévention +++