Hépatite B comment traiter ?
JP ZARSKIClinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune
INSERM U-823CHU de Grenoble
AgHBe + or AgHBe -
QUI TRAITEREASL Guidelines
Surveillance
* 4 log (copies) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009
ADN VHB < 4 log (copies)*ALAT = N
Pas de PBH
ADN VHB > 4 log (copies)*Et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traitement
Traitements disponibles
• Interférons pégylés alpha 2a/2b
• Analogues Nucléosidiques : – Lamivudine– Telbivudine– Entécavir
• Analogues Nucléotidiques : – Adéfovir – Ténofovir
01020304050607080
PEG-IFN
LAM ADV ETV LdT TDF
Séronverson Hbe
ADN VHB indétectable
ALT normales
Réponse à un an
% o
f pa
tient
s /
endp
oin
t
% o
f pa
tient
s /
endp
oin
t
Ag HBe Positifs
Ag HBe Négatifs
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
Patients HBe (+)ADNVHB
1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. , Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A.2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136:486-495.3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-165: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A
67%
80%82%
60%
56%
36%40%
14%
21%
40%39%48%
25%
TDFTDF55
76%
80%
Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs
1
3
5
0%
10%
20%
30%
40%
50%
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
21%21% 23%23% 18%18%22%22%
31%31% 30%30%
39%39%
32%32%
25%25%26%26%
23%23%28%28%
12%12%
29%29%
43%43%
21%21%
TDFTDF55
1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 486-495.3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-165: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A
26%26%
26%26%
Négativation AgHBs
chez patients AgHBe positifs
ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4
NégativationAgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3%
Négativation
Ag HBs LT
5%
2 ans
6%
2 ans
8%
3 ans
1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A
Résistance VHB (Ag HBe+)
ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
FTCFTC55
2323
4646
5555
7171
6565
0000
00 00
33
33
2525
<1<10,70,7
1313
1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32.3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-4964. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.
0,70,7
TDFTDF77
00
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1
3
5
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
90%
94%
88%
82%
72%19%
51%
71%
79%
65%
63%
48%
TDFTDF55
39% 67%
93%
1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology 20082. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.3. Marcellin P et al . N Engl J Med 2004; 351: 1206-17. 4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31:1743-17515. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A. , Hepatology 2009; 49: 532A.
ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs
95%96%
99%
Résistance VHB (Ag HBe-)
12
34
50%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
annéesFTCFTC55
1515
2222
4545
5555
6060
00
33
0000
1111
22
10,810,8<1<1
0,70,7
1313
1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40:883-891. 2. Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S184.3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.
1818
2929
0,70,7
00
TDFTDF77
Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs
ETV1 LAM1 ADV2 TDF3
NégativationAgHBs à 1an 0,3% 0,3% 0% 0%
1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20. 2: Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: 800-073: Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442
Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs
ETV3
3ans
LAM1
2 ans
ADV2
5 ans
TDF4
3ans
NégativationAgHBs
Long cours1% 1% 5% 0%
1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: 173-9.2: Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: 1743-513: Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927)4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146 , Hepatology 2009; 49: 532A
Négativation AgHBs
Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an)
6 mois 1an 2ans 3 ans
NégativationAgHBs
Long cours
Chez ADN VHB < 400cp/ml
17%
12/69
29%
9/31
42%
13/31
50%
18/36
Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136: 2169-79
% o
f p
atie
nts
wit
h i
mp
rove
men
t in
fib
rosi
s
Evolution de la fibrose après 5 ans d’Adéfovir
60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans
Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743-5.Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48: 750-8.
3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points :
régression de la cirrhose
Score de fibroseIshak
1
2
3
4
Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-)
5
6
manquante
0
N=57
Pat
ien
ts (
N)
10
20
30
40
50
60
Baseline Sem 48 Long-terme*0
* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years)
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.
Amélioration
≥1 point
≥ 2 points
31%
6%
88%
44%
Traitement VHB naïfs
• Traitement court (interféron) – Si pas de cirrhose décompensée– ALAT > 3 x N– ADN VHB < 2x106 log UI/ml – Génotype A
• Traitement long (analogues)– Privilégier efficacité virologique
sérologique
histologique – Bon profil de résistance
• Souhait du patient et évaluation de sa compliance
EntécavirTelbivudine
ou Ténofovir
Cirrhose compensée et décompensée
Compensée Décompensée
Traiter
• Traitement préférentiel • Ténofovir DF*• Entécavir*• L’instauration d’une association
thérapeutique peut être discutée#
• ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée
Traiter
ADN VHB détectable
*Pas de données dans la cirrhose décompensée#Recommandé par certains experts
Candidat pour transplantation
Recommandation EASL 2009
Pas d’interféron
Suivi du traitement
Suivi du traitement
• Par interféron alpha pégylé– NFS complète et ALAT : suivi mensuel– ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de
vérifier la réponse primaire
• Par NUC– ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la
réponse virologique puis toutes les 12 semaines – Dans l’idéal, une réduction de l’ADN VHB à un taux indétectable
devrait être obtenue afin d’éviter une résistance
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Définitions de la réponse au traitement
• Non réponse primaire
– INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log10 UI/ml de l’ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale
• Réponse virologique partielle
– NUC : définie comme une diminution de l’ADN VHB > 1 log10 UI/ml, mais non jusqu’à une valeur indétectable
• Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir
• Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir
• Echappement virologique
– NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Définition: non réponse à l’IFN
• Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24
• Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12
Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12
Piratvisuh T et al. EASL 2006Farci P et al. EASL 2005Marcellin P et al. AASLD 2008
Le titre de l’AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe-
• Étude rétrospective, 156 patients
AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé
% d
e m
alad
es a
vec
répo
nse
59
39
7
3931
23
0
10
20
30
40
50
60
70
ADN VHB
< 10 000 c/ml
ADN VHB
< 400 c/ml Ag HBs
Disparition
6 mois post-traitement 4 ans post-traitement
AgHBs < 1 500 UI/ml à S12 AgHBs > 1 500 UI/ml à S12
34
92
128 4
0
10
20
30
40
50
60
70
ADN VHB
< 10 000 c/ml
ADN VHB
< 400 c/ml Ag HBs
Disparition
Échec thérapeutique et recommandations 1/3
• Non réponse primaire (12 sem)– Adéfovir :
→ remplacer par Ténofovir ou Entécavir– Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir :
→vérifier l’observance
→chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Échec thérapeutique et recommandations 2/3
• Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem)→Vérifier l’observance
– Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem)
→Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou →Ajouter (A1)
Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir
Ténofovir à Telbivudine
– Ténofovir ou Entécavir (48 sem)• Ajout de l’autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1)EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
L’observance aux analogues dans l’hépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique
• Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois)
• Evaluation de l’observance par auto-questionnaire
AASLD 2009 – Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés
ObservanceTotale116 (61%)
ObservanceTotale116 (61%)
Observancemodérée60 (32%)
Observancemodérée60 (32%)
Non-observance14 (7%)
Facteurs associés à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml)
Analyse multivariée OR IC95 p
ADN du VHB initial 0,74 0,64 – 0,98 0,035
Au moins 1 changement d’analogue(s)
3,03 1,19 – 7,69 0,021
non - observance 0,23 0,06 – 0,91 0,036
Combinaison entécavir + ténofovir
• 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée,
AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé
TDF + ETV
Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001)
102
105
107
109
1011
AD
N
VH
B
(c/m
l)
Seuil de détection
0(n = 39)
3(n = 37)
6(n = 28)
9(n = 22)
12(n = 19)
15(n = 16)
18(n = 10)
Durée (mois)
1
14
66857
1 16
685
11
135
19 17
41
17
11
16 10
Echappement virologique
– Définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) .
– Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale.
– La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation d’ALAT) au moyen d’une surveillance de l’ADN VHB
– Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale.
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement
Résistance Traitement de sauvetage
Lamivudine-R ajouter Ténofovir
Adéfovir-R
Remplacer par Ténofovir et ajouter : - Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T - Entécavir si A181T/V
Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine
Telbivudine-R ajouter Ténofovir
Entécavir-R ajouter Ténofovir
Ténofovir-R(non observé à ce jour)
ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Suivi du traitement
• Rein
– Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite
– De rares cas d’insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Ténofovir en pratique courante
Patients sous observation (n) :
0
-10,3 ml/min/1,73m2 = -11 %
p = 0,01
Durée du traitement (mois)
Formule MDRD
Cla
iran
ce r
énale
moyen
ne
130
1101009080706050403020100
120
24 36 48 6012
-16 ml/min = -13 %
p = 0,002
Durée du traitement (mois)
Cla
iran
ce r
énale
moyen
ne
Formule Cockroft130
110100908070605040302010
120
0 24 36 48 6012
Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF
5497124 131181 34
Patients sous observation (n) :
5497124 131181 34
AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé
Suivi du traitement
• Os : – De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont
été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir
• Carcinogenèse : – Suivi à long terme en cours chez des patients traités par
Entécavir
• Myopathie : – De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite B chronique traités par Telbivudine
• Neuropathie périphérique :– Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et
Telbivudine; cette association doit être évitée
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.
Acidose lactique et Entécavir
• 16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j
AASLD 2009 – Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé
Acidose lactique réversible après arrêt d’entécavir(n = 4)
1 décès(diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante)
Score MELD ≥ 22 (22, 25, 28, 29, 38)
Score MELD < 22 (6 – 17)
Acidoselactique(n = 5)
SansAcidoselactique(n = 11)
Peut-on arrêter les analogues ?
Arrêt de l’adéfovir après 5 ansPatients Ag HBe (-)
• 33 patients traités 5 ans par ADV , – ADN VHB < 1000 cp/ml , 85% TaqMan négatif – ALAT nle
• 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable • 1 an de suivi
– 33% rechute biochimique– 67% remission biochimique
HBV DNA < 1000 cp/ml
HBV DNA < 10.000 cp/ml
HBV DNA > 10.000 cp/ml
Evolution de l’ADN VHB chez les répondeurs biochimiques
AASLD 2006 – D’après SJ Hadziyannis et al.,Athéne, Grèce , abstract 114 actualisé
Facteurs prédictifs de négativation de l’AgHBs Patients AgHBe (-)
• 33 patients AgHBe (-)
• ADN VHB indétectable
• Suivi ≥ 4 ans après l’arrêt du traitement
• 18 patients (54 %):RVS
• 9 patients (27 %) négativation Ag HBs
• Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs
– faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement
– diminution ≥ 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement
AASLD 2008 – Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEentecavir ou tenofovir
telbivudine si ADN<7log
Si ADN + à S24-48Changer analogue
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
moins d’1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press
IFN PEG ADN VHB < 7 log
ALAT > 3N
Conclusions
• Le traitement de l’hépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace.
• Cela s’accompagne d’un bénéfice histologique et clinique
• Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères
Place de la bithérapie IFN-pégylé + analogues ?
semainessemaines
traitementtraitement suivisuivi
AN
D v
iral
B (
log
AN
D v
iral
B (
log
1010 c
p/m
L)
cp
/mL
)
22
33
44
55
66
77
88
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272
PegasysPegasys®®
+ placebo+ placebo
lamivudinelamivudine
+ lamivudine+ lamivudinePegasysPegasys®®– – 4.14.1
– – 5.05.0
– – 4.24.2
– – 1.61.6
– – 2.42.4– – 2.32.3
ADN VHB au cours de l’étude
Le titre initial d’Ag HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INF2a et adefovir
• Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INF2a (180 g/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines
Perte de l’Ag HBs Séroconversion Anti-HBs
Fin de Tt (S48) 9/60 (15 %) 8/60 (13 %)
Fin de suivi (S72)
8/55 (15 %) 8/55 (15 %)
Long terme* 11/55 (20 %)** 11/55 (20 %)
• L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBsL’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs• Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs
chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+
• L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBsL’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs• Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs
chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+
EASL 2009 – Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé
* Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi
Tenofovir (TDF) vs Truvada® (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée
Efficacité à S48
TDF(n = 45)
TVD(n = 45)
ETV(n = 22)
ADN VHB < 400 copies/ml % 71 88 73
Changement médian MELD
MELD médian S48
-2
8
-2
8
-2
8
Changement moyen Child Pugh
Child Pugh médian S48
-1
6
-1
6
-1
5
Médiane ALAT (U/l) 29 33 31
AASLD 2009 – Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé