HCL/UCBLHCL/UCBL
Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi
• les effets pléiotropes
– synergiques: bonus
– neutres: espérés non observés
– délétères : dommages collatérauxPhilippe MoulinFédération d ’EndocrinologieHôpital cardiovasculaireLyon
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Conflits d ’intérêt:
• Astra Zeneca• BMS• Danone• Fournier• GSK• Lilly• Merk lipha
• MSD • Novartis• Pfizer• Sanofi• Servier• Takeda
Contrats: Thème IV lipoprotéineséquipe 2 U 870 Régulations Métaboliques Nutritionnelles et Diabètes
INSERM INSA INRA UCBL HCL
HCL/UCBLHCL/UCBL
Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants
• Effets synergiques: bonus– metformine– pioglitazone vs rosiglitazone
• Effets neutres: espérés non observés• Effets délétères : dommages collatéraux
– n ’apportent pas le bénéfice escompté– Induisent un maléfice
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Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS
• c endoth– dysfonction
• CML– ROS– prolif – MMP2
• EIMc vs glibenclamide• tolérance ischémie
HCL/UCBLHCL/UCBL
HCL/UCBLHCL/UCBL
PAI 1
Effets pleiotropes vasculaires des glitazonesEffets pleiotropes vasculaires des glitazones
LDL
LDLox
LDL HDLHDL
HDLHDL
NO
ABCA1
HCL/UCBLHCL/UCBL Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6, 679-683
Rosiglitazone et Métalloprotéinases 9 (MMP-9)
-30
-20
-10
0
10
20
PlaceboRSG (4 mg/j)RSG (8 mg/j)
% d
e va
riatio
n pa
r ra
ppor
t aux
val
eurs
de
base
n = 88 n = 118 n = 130
P < 0.05 P < 0.05
HCL/UCBLHCL/UCBL
glitazone et macrophages : des données discordantes
• PPARgamma is not a critical mediator of primary monocyte differentiation or foam cell formation.
• Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB, Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith SA, Macphee CH.
• Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan 18;290(2):707-12
• PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL.
• Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM.
• Cell. 1998 Apr 17;93(2):241-52.
PPARG
efflux
LXR
Anti infl.
CD36
influx
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HCL/UCBLHCL/UCBL
Modélisation de la diminution du RR lors de proactiv Le compte n ’est pas bon!
vs placebo RR extrapolé sources
contrôle glycémique: -0.5% -8% UKPDS
HDLc +8% -16% métanalyses
LDLc + 3% +3% métanalyse
TA -2% -15% extrapol HOT
total -36% vs -16%
HCL/UCBLHCL/UCBL
0.5 1.0 2.0 4.0 10.0 20.0 90.0
14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01
Revascularisation
Angor de novo
I Cardiaque
Décès CV
AVC
IDM
Critère Composite HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08
DREAM : évènements cardio-vasculaires
DREAM Lancet 2006
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Infarctus du myocardeFatal, n (%)Non-fatal, n (%)
26 (1.8%)49 (3.4%) 46 (3.2%)
AVC, n (%)
2 (0.1%)25 (1.7%)
2 (0.1%)21 (1.4%)
3 (0.2%)15 (1.0%)
Evt CV severes n (%)
22 (1.5%) 19 (1.3%) 9 (0.6%)IC, n (%)
16 (0.9%) 19 (1.2%) 12 (0.8%)
4 (0.3%)7 (0.5%) 6 (0.4%)Atteinte vasculairepériphérique, n (%)
Rosiglitazone(N = 1456)
Metformine(N = 1454)
Glibenclamide(N = 1441)
ADOPT Evénements indésirablesADOPT Evénements indésirables
Kahn NEJM 2006; 355: 2427-2480
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Rosiglitazone et risque cardiovasculaire: meta analyse Nissen
Nissen N NEJM 2007RECORD, non interrompu !
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PPAR G Effet classe vs effet molécule
Diminution HbA1c Diminution stéatose hépatique
Inflation du tissu adipeuxinflation hydrosodée-décompensation insuf cardiaque
Fractures
LDLc + 10% +15%
surcroit de risque CV ?
LDLc + 3-5%
moindre risque CV ?
Pioglitazone Rosiglitazone
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Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants
• Effets synergiques: le bonus– metformine– pioglitazone
• Effets neutres: espérés non observés– statines
• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté– Induisent un maléfice
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propriétés pléiotropes anti-athérogènes des statinespropriétés pléiotropes anti-athérogènes des statines
LDL
LDLox
LDLHDLHDL
HDLHDL
HDLHDLPONasePAFase
NO
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Relation LDLc Risque absolu lors de l ’étude HPS
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
0,5 1 1,5 2
risqu
e ab
solu
/an
LDLc g/l
sous placebo Sous 40 mg simvastatine
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PROVE IT
Cannon CP NEJM 2004 350 15
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Hypolipémiants et prévention cardiovasculaire (essais randomisés vs placebo : morbi mortalité CV)
LDLC %
-30 -25 -20 -15 -10 -5 0R
R %
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
LRC
HHS
CARE
4 S
LIPIDS
AFCAPS
WOSCOPS VAHITHPS
ALHAT
ASCOTCARDS
FIELD
ASPEN
4D
ALERT
POSCH
ns
HCL/UCBLHCL/UCBL
4S-P
Evè
nem
ents
co
rona
riens
(%
)essais de prévention secondaire/ relation évènements coronariens LDL-C
PROVE-IT-AT
y = 0.1629 x - 4.6776
R² = 0.9029
p < 0.0001
PROVE-IT-Pr
HPS-S
CARE-S
LIPID-S
LIPID-P4S-S
HPS-P
CARE-P
IDEAL AT
IDEAL-S
0
5
10
15
20
25
30
0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1
ATOZ-S
ATOZ-S
LDLc
TNT 10TNT 80
HCL/UCBLHCL/UCBL
Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants
• Effets synergiques: le bonus– metformine– glitazones
• Effets neutres: espérés non observés– statines
• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté
• fibrates ?
– Induisent un maléfice• Inhibiteurs cetp
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PlaceboPlacebo
GemfibrozilGemfibrozil
PlaceboPlacebo
GemfibrozilGemfibrozil
Total CholesterolTotal Cholesterol
00 11 22 33 44 55
00 11 22 33 44 5500
5050
100100
150150
200200
mg
/dL
mg
/dL
PlaceboPlacebo
GemfibrozilGemfibrozil
GemfibrozilGemfibrozil
LDL CholesterolLDL Cholesterol
00 11 22 33 44 55
00 11 22 33 44 5500
5050
100100
150150
200200
00
5050
100100
150150
200200
3030
3131
3232
3333
3434
3535
YearYearRubins et al. Rubins et al. N Engl J Med.N Engl J Med. 1999;341:410–418. 1999;341:410–418.
PlaceboPlacebo
VA-HIT: L ipid Concentrations AccordingVA-HIT: L ipid Concentrations Accordingto Year and Treatment Groupto Year and Treatment Group
mg
/dL
mg
/dL
mg
/dL
mg
/dL
YearYear
mg
/dL
mg
/dL
HDL CholesterolHDL Cholesterol TriglyceridesTriglycerides
Rubins et al. N Engl J Med 1999;341:410-418
VA-HIT:Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group
VA-HIT:Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group
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VA HIT studyGemfibrozil : secondary prevention of coronary heart disease
2525
2020
1515
1010
55
0000 11 22 33 55 66
Time from randomization (years)Time from randomization (years)
Cumulative incidence (%)Cumulative incidence (%)
44
Placebo (n=1,267)Active lipid-lowering treatment (n=1,264)
RR -22% non-fatal MI or death due to CHD RR -22% non-fatal MI or death due to CHD (p(p=0.006=0.006))
Rubins HB et al N Engl J Med 1999; 341: 410-418
HCL/UCBLHCL/UCBL
The Bezafibrate Infarction Prevention Study
Inclusion criteria: TC 2.5-1.8 g/l; HDLc <0.45 g/l; TG<3 g/l
Bip study group Circulation 2000;102:21-27 Meade T et al BMJ 2002
LEADER Trial
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FIELD main outcomes
FIELD trial Lancet 2005; 366: 1849–61
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Mortalité totale lors des essais d ’intervention par fibrate
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• Le paradigme HDLc et protection CV serait il invalide ?
• Effets pléiotropes pariétaux sournois des agonistes PPARalpha ?– créatininémie– homocystéinémie– ...
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Effets pariétaux des traitements à visée métaboliqueles effets pléiotropes gagnants/perdants
• Effets synergiques: le bonus– metformine– glitazones
• Effets neutres: espérés non observés– statines
• effets déléteres : dommages collateraux– n ’apportent pas le bénéfice escompté
• fibrates ?
– Induisent un maléfice• Inhibiteurs cetp
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Inhibiteurs de la CETP:un rationnel litigieux
Zhong S et al J. Clin. Invest. 1996; 97:2917-2923Hayek T et al J Clin Invest 1995
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Torcetrapid Phase II
De Groot et al Circulation 2004Van der steeg curr op in lipidol 2006
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Torcetrapid et TAs
Nissen et al NEJM 2007
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IVUS et Torcetrapid: illustrate
Nissen S et al NEJM 2007
Interruption prématurée Illuminate
Déces
CTRL TORC
52 86
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conclusions
• effets pariétaux des traitements à visée métabolique: le quitte ou double!– le coup du roi
• une molécule deux actions: ex micro-macro angiopathie
• outil promotionnel: – modif RCP, révision ASMR
– janus:– révélation trop tardive: ex Metformine, fibrates– irrémédiable
» développement: torcetrapid» alternatives: quid rosiglitazone vs pioglitazone ?