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Artículo de revisión
Farmacogenómica de etanercept, infliximab,adalimumab y metotrexato en artritis reumatoide.Revisión estructurada
Yolima Puentes Osorioa,∗, Pedro Amarilesa, Beatriz Helena Aristizábal Bernalb,Luis Fernando Pinto Penarandab y Miguel Ángel Calleja Hernándezc
a Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombiab Laboratorio de Biología Molecular, Hospital Universitario Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombiac Facultad de Farmacia, Universidad de Granada, Granada, Espana
información del artículo
Historia del artículo:
Recibido el 14 de febrero de 2017
Aceptado el 8 de agosto de 2017
On-line el 6 de diciembre de 2017
Palabras clave:
Farmacogenómica
Artritis reumatoide
Polimorfismo
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Metotrexato
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Introducción: La variabilidad genética individual favorece que la capacidad de respuesta y
toxicidad a los fármacos sea diferente en cada persona. En la artritis reumatoide se reportan
índices de respuesta a los medicamentos etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato
cercanos al 60%. Esta variabilidad puede explicarse por polimorfismos genéticos caracterís-
ticos de cada paciente.
Objetivo: Identificar polimorfismos genéticos reportados en artículos científicos que pueden
afectar la farmacocinética y la farmacodinámica de etanercept, infliximab, adalimumab y
metotrexato, y su respuesta en pacientes con artritis reumatoide.
Materiales y método: Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline, con los tér-
minos clave: «rheumatoid arthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms» and
«metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and «etanercept» obteniendo 164 artí-
culos, 117 no duplicados y 19 artículos que cumplieron los criterios de inclusión.
Resultados: De los 19 artículos, 2 reportaron polimorfismos que afectan la farmacocinética de
infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato, y 17, la farmacodinámica. En los 19 artí-
culos se identificaron 23 polimorfismos de relevancia clínica en población europea, japonesa,
jordana e india.
Conclusiones: Se identifican 23 polimorfismos de relevancia clínica, los cuales podrían ser
el soporte para el diseno de un test de secuenciación específica en pacientes con artritis
reumatoide, en los que se considere la utilización de infliximab, adalimumab, etanercept o
metotrexato. La utilidad práctica de este tipo de estrategia requiere ser evidencia en estu-
dios clínicos específicos, relacionados con una prescripción orientada por test genéticos y
personalizada, y su efecto sobre la efectividad y seguridad de la farmacoterapia con estos
medicamentos.© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U.
Todos los derechos reservados.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (Y. Puentes Osorio).
https://doi.org/10.1016/j.rcreu.2017.08.0040121-8123/© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Pharmacogenomics of etanercept, infliximab, adalimumab andmethotrexate in rheumatoid arthritis. A structured review
Keywords:
Pharmacogenomics
Rheumatoid arthritis
Polymorphism
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Methotrexate
a b s t r a c t
Introduction: Individual genetic variability favours the capacity of response and toxicity to
the drugs is different in each person. Rheumatoid arthritis reported rates of response to the
drugs etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate is close to 60%. This variability
can be explained by genetic polymorphisms characteristic of each patient.
Objective: To identify genetic polymorphisms reported in scientific articles that may affect
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of etanercept, infliximab, adalimumab, and
methotrexate, and their response in patients with rheumatoid arthritis.
Materials and method: A systematic search was performed in PubMed and Medline, with
the key terms: “rheumatoid arthritis” and “pharmacogenomic” and “polymorphisms” and
“methotrexate” and “infliximab” and “adalimumab” and “etanercept”, obtaining 164 articles,
117 non-duplicates, and 19 articles that met the inclusion criteria.
Results: Of the 19 articles, 2 reported polymorphisms affecting the pharmacokinetics of
infliximab, adalimumab, etanercept, methotrexate, and 17, pharmacodynamics. In the 19
articles, 23 polymorphisms of clinical relevance were identified in European, Japanese, Jor-
danian, and Indian populations.
Conclusions: A total of 23 polymorphisms with clinical relevance were identified, which could
be the basis for the design of a specific test sequencing in rheumatoid arthritis patients being
considered for treatment with infliximab, adalimumab, etanercept, or methotrexate. The
practical usefulness of this strategy requires evidence in specific clinical studies, associated
with a targeted and personalised genetic test, and its effect on the effectiveness and safety
of drug therapy with these drugs prescription.
© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Published by Elsevier Espana, S.L.U.
All rights reserved.
Introducción
Los seres humanos presentan variación genética asociada adiferencias en su secuencia de ADN, lo que conlleva que lacapacidad de respuesta a los efectos terapéuticos y tóxicosa los fármacos pueda ser diferente en cada individuo1,2. Ladisciplina que estudia dicha variabilidad genética, a nivel indi-vidual, en respuesta a un fármaco es la farmacogenética; porsu parte, la que, además, incluye las variables ambientales enla misma es la farmacogenómica3-5. Estas disciplinas tienenutilidad en la práctica clínica para predecir la respuesta indi-vidual de los pacientes a los diferentes fármacos, en especialpara el tratamiento de las enfermedades autoinmunes6. Laartritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, hete-rogénea, crónica, que produce la inflamación en la membranasinovial, el cartílago y el hueso; con el tiempo genera deformi-dad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida7,8. Entre losmedicamentos utilizados en su tratamiento se encuentran losinhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-�) etaner-cept, infliximab, adalimumab, los cuales reportan un índicede respuesta del 40%, y el metotrexato (MTX), del 50%8. Estavariabilidad puede presentarse por polimorfismos genéticosde un solo nucleótido que afectan la farmacocinética y la far-macodinámica de estos medicamentos.
Una revisión sistemática del International Journal of Rheu-matology en 2013 reporta que aproximadamente el 50% delos pacientes con AR en Europa interrumpen su inhibidor de
TNF-� durante los primeros 5 anos debido a problemas deefectividad o de seguridad del respectivo medicamento9. Deforma similar, un estudio en Boston, el Brigham and Women’sHospital Rheumatoid Arthritis Sequential Study (BRASS), reportaque el 42% de los pacientes con AR informaron del abandonode su tratamiento anti-TNF-�10. En este contexto de un ele-vado número de pacientes que suspenden el tratamiento conanti-TNF-�, la generación de información que mejore la capa-cidad de predecir los pacientes que responderán a las terapiasespecíficas sería una contribución significativa en el manejoadecuado de la AR.
Los problemas de efectividad y seguridad mencionadospodrían estar asociados a la variabilidad genética de cadapaciente, incluyendo las variables ambientales, las cualesse expresan por polimorfismos genéticos. De forma general,un polimorfismo genético es una variación en una secuen-cia determinada de ADN presente en más del 1% de losindividuos de una población11. Según el Instituto Canariode Investigación del Cáncer «se clasifican en: polimorfismosen el número de repeticiones en tándem (VNTR), polimor-fismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) ypolimorfismos de nucleótido simple (SNP, por sus inicialesen inglés)»12. En este contexto, la variabilidad genética seasocia en un 90% a los SNP, debido a la actividad de losgenes dependientes de enzimas implicadas en la farmaco-cinética o la farmacodinámica de los fármacos utilizadosen el tratamiento de la AR, afectando así su eficacia y suseguridad13.
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La AR constituye un importante problema de salud pública;en los últimos anos se han logrado mejores resultados desalud con la incorporación de medicamentos modificadoresde la enfermedad sintéticos y biológicos. Sin embargo, sereportan problemas de variabilidad en la respuesta, lo que con-lleva inefectividad y reacciones adversas en el 30-40% de lospacientes14. En este sentido, la farmacogenómica, a través delestudio de variantes genéticas de proteínas involucradas enla farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamen-tos, se convierte en una forma de maximizar la eficacia y laseguridad de la farmacoterapia. En este aspecto, la farmacoge-nómica favorece una comprensión mejor de los mecanismosbiológicos y, con ello, el desarrollo de modelos clínicos quepredigan el fármaco antirreumático con mayor beneficio encada paciente.
Se estima que, a los 10 anos de evolución de la AR, casi el80% de los pacientes presentan algún grado de limitación. Elpronóstico es incierto y las lesiones, que se producen en losprimeros anos de enfermedad, pueden continuar a pesar de lamejoría clínica, ya que la patogénesis de estas lesiones puedediferir de la simple inflamación aguda articular15.
En Colombia se han encontrado factores de riesgo comunescon respecto al desarrollo de la AR, tales como el taba-quismo, el sexo femenino, la presencia del HLA DRB1 y el niveleducativo16.
Datos epidemiológicos
En Canadá y Estados Unidos la prevalencia oscila entre el 0,8y el 1,1%17,18. De forma similar, en Europa los datos de pre-valencia varían entre el 0,5 y el 1%19,20. En Latinoamérica seha reportado en el 0,45 y el 0,9%21-23. Por su parte, diversosestudios muestran que la incidencia de la AR tiende a dismi-nuir; así, entre 1955 y 1994 la incidencia se habría reducidoen un 50%24. En Europa, las tasas de incidencia informadas deAR varían entre 0,009-0,045%; en Norteamérica varían entre0,024-0,075% en población caucásica y entre 0,09-0,89% enpoblación india americana. Aunque no está claro, se han pro-puesto varios factores que permitan explicar las diferenciasen la incidencia, entre los cuales se encuentran factores gené-ticos, ambientales y culturales25.
Etiología y patogenia de la artritis reumatoide
La AR se caracteriza por la presencia de factor reumatoide ylos anticuerpos anti-péptidos citrulinados. Esto se observa enla fase inicial de la AR e implica la activación de ambas célu-las T y B. Las citoquinas proinflamatorias, tales como TNF, IL-1e IL-17, estimulan la inflamación y la degradación de hueso ycartílago. Sin embargo, no se produce una disminución en elnúmero de células Treg, lo que podría contribuir a la fisiopa-tología de la enfermedad26.
Susceptibilidad genética
Se estima que hasta un 66% de los pacientes con AR presen-tan riesgo genético, el cual se ha asociado con la presenciade ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibili-dad, especialmente con el tipo HLA-DR4. En este sentido, seacepta que la enfermedad se asocia a una carga genética
determinada que genera una mayor susceptibilidad a la res-puesta inmune frente a un antígeno (Ag) y, con ello, se generala inflamación de la membrana sinovial y la destrucciónosteoarticular27.
De forma global, los individuos responden diferente a la far-macoterapia y ningún medicamento es 100% eficaz en todoslos pacientes28, lo cual puede presentarse por una alteraciónen la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamen-tos asociada a condiciones genético-ambientales29. En estecontexto, el estudio de genes candidatos farmacogenómicos,comparado con el de genes candidatos de la enfermedad, hasido más exitoso en la identificación y explicación de la varia-ción de la respuesta farmacológica30, lo que ha favorecido laprescripción personalizada31. En este marco, es necesario dis-poner de información sistemática de la farmacogenómica dela AR, identificando polimorfismos de relevancia clínica en larespuesta y la toxicidad de inhibidores del TNF-� y metotre-xato. Este tipo de información podía contribuir al desarrollode herramientas genéticas para apoyar la decisión farma-coterapéutica y mejorar la respuesta al tratamiento de estaenfermedad. Por ello, el objetivo de este trabajo fue identifi-car los polimorfismos para ser utilizados en el diseno del testde secuenciación específica en pacientes con AR antes de laprescripción de infliximab, adalimumab, etanercept y meto-trexato.
Métodos
Revisión sistemática en PubMed/Medline. Para identificar losestudios se realizó una búsqueda en PubMed/Medline deseptiembre de 2011 a septiembre de 2016, sin límite deidioma y tipo de estudio, utilizando los términos: «rheumatoidarthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms»
and «metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and«etanercept». De forma específica, se contempló la combi-nación de palabras clave y filtros: «rheumatoid arthritis»
[MeSH Terms] AND «pharmacogenomic» [MeSH Terms] AND«polymorphisms» [MeSH Terms] AND «metotrexate» [MeSHTerms] AND «infliximab» [MeSH Terms] AND «adalimumab»
[MeSH Terms] and «etanercept» [MeSH Terms]. Como criteriosde inclusión se definieron estudios que reportaran polimor-fismos de un solo nucleótido y que afectaran la eficacia y laseguridad de infliximab, adalimumab, etanercept y metotre-xato.
Extracción de datos
Los artículos que cumplieron los criterios de inclusión fueronanalizados para la extracción de datos. Se creó un formatode recolección de datos que incluyó: el autor y referencia delartículo que reportaba el polimorfismo, el o los medicamen-tos estudiados, el tipo de estudio, el ano de publicación, lapoblación, el polimorfismo de interés, su manifestación y elreporte o no de variabilidad farmacodinámica o farmacoci-nética. Finalmente, cada polimorfismo identificado se buscóen Hap Map, con el fin de identificar el gen al que perte-nece, junto con sus alias, el organismo, linaje, localizacióny exón.
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Resultados
Aplicando los criterios de búsqueda definidos se encontraron164 artículos (25 relacionados con infliximab, 24 con adalimu-mab, 35 con etanercept y 80 con metotrexato), de los que 47eran repetidos, quedando 117. De este grupo de 117 artícu-los, 19 cumplieron con los criterios de inclusión (fig. 1). Delos 19 artículos, dos reportaron polimorfismos que afectanla farmacocinética de los medicamentos infliximab, adalimu-mab, etanercept y metotrexato, los cuales están asociados alaumento de las concentraciones plasmáticas, mientras que17 artículos identificaron polimorfismos que afectan la far-macodinámica de los mismos, lo que se asocia a bloqueo dereceptores y se manifiesta por inefectividad de los medica-mentos (tabla 1).
Los 19 artículos seleccionados corresponden a poblacióneuropea, japonesa, jordana e india y reportan los siguientes23 polimorfismos de un solo nucleótido: rs10919563 PTPRCG, NLRP3 (rs10754558), FCGR2A H131R, 174 C (rs1800795),TNFR1A, BACH2 (6q15), rs3761847 SNP en la región TRAF1 /C5, SNP -308 A / A, ATIC 347C> G, ABCB1 rs868755, rs10280623,rs1858923, GGH, SHMT1 y TS, TS5’UTR, C677T (rs1801133),SLC22A11, 3435C MDR1> T, SLC19A1, SLC46A1 y genotiposSLCO1B1, G80A RFC1 y C3435T MDR1 (tabla 1). De forma espe-cífica, de estos 23 polimorfismos se encontraron 6 asociados ainfliximab, 5 a etanercept, 3 a adalimumab y 9 a metotrexato(fig. 1).
La búsqueda en la base de datos HapMap de los 23 polimor-fismos identificados permitió registrar, para cada uno de ellos,
el gen que lo codifica, el organismo en el que se manifiesta, sulinaje, su localización o locus y el exón. En este sentido, de los23 polimorfismos identificados se destacó (tabla 2):
• Diecinueve (82,6%) corresponden a la especie Homo sapiens.• En la secuencia del polipéptido, las regiones que se tradu-
cen a aminoácidos provienen principalmente del exón 10 (5polimorfismos), del exón 29 (3 polimorfismos) y del exón 17(2 polimorfismos).
• El gen SLC (de diferentes familias genéticas) se encontróasociado a 4 polimorfismos, mientras que el ABCB1 (ATPbinding cassette subfamily B member 1) se encontró asociado a3 de los 23 polimorfismos y el gen MDR1 a 2 polimorfismos.
Discusión y conclusiones
En la AR, medicamentos como el metotrexato y los inhibido-res del TNF-� como infliximab, adalimumab, etanercept sonmuy importantes para lograr la remisión de los pacientes; sinembargo, la variabilidad genética de los individuos conllevaque la capacidad de respuesta y toxicidad a estos medicamen-tos sea diferente y que se reporten índices inferiores al 60%8.La farmacogenómica trata las posibles asociaciones de poli-morfismos genéticos con respuestas a los fármacos, es unarama de la ciencia médica que está aún en su fase inicial yrequiere más tiempo para demostrar resultados positivos, asíque depende de una buena articulación entre el sector inves-tigativo, la legislación, las farmacéuticas y las instituciones desalud para que en un futuro las medicinas se desarrollen en
Número de referencias identificadas mediante la búsqueda enPubMed/Medline. n=164
Número de referencias identificadas conINFLIXIMAB mediante la búsqueda en
PubMed/Medline n=25
Número de referencias identificadas conETANERCEPT mediante la búsqueda en
PubMed/Medline n=35
Número de referencias identificadas conADALIMUMAB mediante la búsqueda en
PubMed/Medline n=24
Número de referencias identificadas conMETOTREXATO mediante la búsqueda
en PubMed/Medline n=80
Número de referencias identificadas después de remover los duplicados.n=117
Número de referencias excluidas porduplicado n=47
Número de referencias tamizadas n=117
Número de artículos que cumplieron criterios de inclusión n=19Número de artículos excluídos: 98
32 No reporta polimorfismos asociados aefectividad y seguridad de medicamentos
Número de artículos que reportan polimorfismos que afectan laFarmacocinética del Etanercept, Infliximab, Adalimumab,
Metotrexato n=2
Número de artículos que reportan polimorfismos que afectan laFarmacocinética del Etanercept, Infliximab, Adalimumab,
Metotrexato n=17
4 No asociados a la Artritis Reumatoide
18 No reporta polimorfismos
44 Reporta polimorfismos asociados a laenfermedad
Número de polimorfismos identificados en los 19 artículos queafectan la eficacia y seguridad de Etanercept, Infliximab,
Adalimumab, Metotrexato n=23
Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del INFLIXIMAB n=6
Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del ETANERCEPT
n=5
Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguriad del ADALIMUMAB
n=3
Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del METOTREXATO
n=9
Figura 1 – Diagrama de flujo para tamización y selección de evidencia.
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beneficio de mejorar las condiciones de salud y los costes detratamientos en pequenos grupos objetivo; de igual manera,no se debe dejar de lado el valor de las variables no-genéticasen el progreso de una enfermedad, como la edad, el género, ladieta y el estilo de vida, que también son claves en la respuestaa una terapia.
La relevancia de este estudio consiste en brindar laposibilidad de aplicar la investigación de genes candidatosseleccionados por su importancia biológica, ya sea en lacinética o por su relación en la acción farmacológica, enla identificación de individuos con riesgo de experimentarefectos adversos o con probabilidad de ser resistentes al tra-tamiento. Por ello, se espera que la información generada seasusceptible de ser utilizada en el diseno de test de secuen-ciación específica, contribuyendo a identificar la mejor opciónterapéutica (mayor efectividad y seguridad) en pacientes conAR18.
En el tratamiento de la AR, la posibilidad de asociar ciertospolimorfismos con la eficiencia del tratamiento, reduciendolos efectos adversos del uso de un medicamento, puede ser degran valor tanto para el paciente como para la práctica médicay para el aspecto económico de esta1. Los resultados obteni-dos con la presente revisión sistemática son una base para eldiseno del test de secuenciación específica en pacientes conAR antes de la prescripción de infliximab, adalimumab, eta-nercept y metotrexato; de aquí la importancia de disenar yvalidar con estudios multicéntricos test genómicos específi-cos que contribuyan a una prescripción personalizada paramejorar la efectividad y la seguridad de los tratamientos conestos medicamentos y lograr disminuir costos en la atenciónen salud. La identificación de los 23 polimorfismos de relevan-cia clínica obtenidos con la revisión son muy importantes parael diseno de test genómicos; sin embargo, es necesario incluiren los estudios multicéntricos, durante la secuenciación exó-mica, otros genes antes de validar y estandarizar un test deuso en la práctica clínica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Universidad de Antioquia, Colciencias, Hospital UniversitarioPablo Tobón Uribe.
b i b l i o g r a f í a
1. Caskey CT. Using genetic diagnosis to determine individualtherapeutic utility. Annu Rev Med. 2010;61:1–15.
2. Broder S, Venter JC. Sequencing the entire genomes offree-living organisms: The foundation of pharmacology in thenew millennium. Annu Rev Pharmacol Toxicol.2000;40:97–132.
3. Genetic Alliance; The New York-Mid-Atlantic Consortium forGenetic and Newborn Screening Services. UnderstandingGenetics: A New York, Mid-Atlantic Guide for Patients andHealth Professionals. Washington (DC): Genetic Alliance; 2009
Jul 8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK115563/
4. Howard L McLeod, William E Evans. Pharmacogenomics:Unlocking the Human Genome for Better Drug Therapy.Department of Medicine, Division of Oncology, WashingtonUniversity Medical School, St. Louis, Missouri. Annual Reviewof Pharmacology and Toxicology. Vol. 41: 101-121 (Volumepublication date April 2001) DOI:10.1146/annurev.pharmtox.41.1.101.
5. Hertz DL, Rae J. Pharmacogenetics of cancer drugs. Annu RevMed. 2015;66:65–81,https://doi.org/10.1146/annurev-med-053013-053944.
6. Andrade, Luis E.C. Future perspective for diagnosis inautoimmune diseases. Anais da Academia Brasileira deCiências. vol.81 no.3 Rio de Janeiro Sept. 2009. On-lineversion. Divisão de Reumatologia, Universidade Federal deSão Paulo, Escola de Medicina, Rua Botucatu, São Paulo, SP,Brasil. Disponible en:https://doi.org/10.1590/S0001-37652009000300004.
7. Rielly DD, Rahman P. Pharmacogenetics of rheumatoidarthritis: Potential targets from susceptibility genes andpresent therapies. Pharmacogenomics Pers Med. 2010;3:15–31.
8. Tougaard P, Zervides KA, Skov S, Hansen AK, Pedersen AE.Biologics beyond TNF-� inhibitors and the effect of targetingthe homologues TL1A-DR3 pathway in chronic inflammatorydisorders. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2016;38:29–38,https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1130721.
9. Arora A, Mahajan A, Spurden D, Boyd H, Porter D. Long-termdrug survival of TNF inhibitor therapy in RA patients: Asystematic review of european national drug registers. Int JRheumatol. 2013;2013:764518,https://doi.org/10.1155/2013/764518.
10. Agarwal SK, Glass RJ, Shadick NA, Coblyn JS, Anderson RJ,Maher NE, et al. Predictors of discontinuation of tumornecrosis factor inhibitors in patients with rheumatoidarthritis. J Rheumatol. 2008;35:1737–44.
11. Arribas, Ignacio Andrés. Farmacogenética y VariabilidadInterindividual. En: La Respuesta a los Medicamentos, 23 deMarzo de 2010. Academia de farmacia «Reino de Aragón»Zaragoza, [consultado 5 Abr 2016]. Disponible en:http://www.academiadefarmaciadearagon.es/docs/documentos/documento21.pdf
12. Instituto Canario de Investigación del Cáncer. ResearchJournal ISS 1697-6452 [consultado 25 Abr 2016]. Disponible en:http://www.biocancer.com/journal/272/3-la-variacion-genica
13. Tanaka E, Taniguchi A, Urano W, Yamanaka H, Kamatani N.Pharmacogenetics of disease-modifying anti-rheumaticdrugs. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:33–47.
14. Prajapati R, Plant D, Barton A. Genetic and genomic predictorsof anti-TNF response. Pharmacogenomics. 2011;12:1571–85,https://doi.org/10.2217/pgs.11.114.
15. Benito Ruiz P, Pros Simón A. ¿Por qué un tratamiento precozen la artritis reumatoide? Medifam. 2001;11.
16. Munetón Gerardo A, Quintana G. La epidemiología de laartritis reumatoide. Rev Colomb Reumatol. 2015;22:145–7.
17. Prajapati R, Plant D, Barton A. Genetic and genomic predictorsof anti-TNF response. Pharmacogenomics. 2011;12:1571–85,https://doi.org/10.2217/pgs.11.114.
18. Zhou S, Di Y, Chan E, Du Y, Chow V, Xue C, et al. Clinicalpharmacogenetics and potential application in personalizedmedicine. Curr Drug Metab. 2008;9:738–84.
19. Widdifield J, Paterson J, Bernatsky S, Tu K, Tomlinson G,Kuriya B, et al. The epidemiology of rheumatoid arthritis inOntario, Canada. Arthritis Rheumatol. 2014;66:786–93.
20. Malemba J, Mbuyi-Muamba J, Mukaya J, Bossuyt X,Verschueren P, Westhovens R. The epidemiology ofrheumatoid arthritis in Kinshasa, Democratic Republic of
36 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;25(1):22–37
Congo—A population-based study. Rheumatology.2012;51:1644–7.
21. Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence ofrheumatoid arthritis and penetration of disease-modifyingdrugs in Sweden. Ann Rheum Dis. 2011;70:624–9.
22. Scublinsky D, Venarotti H, Citera G, Messina O, Scheines E,Rillo O, et al. The prevalence of rheumatoid arthritis inArgentina: A capture-recapture study in a city of Buenos Airesprovince. J Clin Rheumatol. 2010;16:317–21.
23. Senna ER, de Barros AL, Silva EO, Costa IF, Pereira LV, CiconelliRM, et al. Prevalence of rheumatic diseases in Brazil: A studyusing the COPCORD approach. J Rheumatol. 2004;31:594–7.
24. Silman A. The changing face of rheumatoid arthritis: Why thedecline in incidence? Arthritis Rheum. 2002;46:579–81.
25. Gorman JD, Lum RF, Chen JJ. Impact of shared epitopegenotype and ethnicity on erosive disease: A meta-analysis of3240 rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum.2004;50:400–12.
26. Mateen S, Zafar A, Moin S, Khan AQ, Zubair S. Understandingthe role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoidarthritis. Clinica Chimica Acta. 2016;455:161–71.
27. Uribe L, Gómez L, Amariles P. Guía de actuación farmacéuticaen pacientes con artritis reumatoide. Medellín, Colombia:Medicarte; 2010.
28. Wilkinson G. Drug metabolism and variability amongpatients in drug response. N Engl J Med. 2005;352:2211–21.
29. Wijnen P, op den Buijsch R, Drent M, Kuijpers P, Kuipers P,Neef C, et al. The prevalence and clinical relevance ofcytochrome P450 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther.2007;26:211–9.
30. Johnson J, Cavallari L. Pharmacogenetics and cardiovasculardisease-implications for personalized medicine. PharmacolRev. 2013;65:987–1009.
31. Duke Medicine. 2011. Personalized medicine. En: USA News,publicado el 20 de enero de 2011. Disponible en: http://health.usnews.com/health-conditions/cancer/personalized-medicine
32. Lee YH, Bae SC. Associations between PTPRC rs10919563 A/Gand FCGR2A R131H polymorphisms and responsiveness toTNF blockers in rheumatoid arthritis: A meta-analysis.Rheumatol Int. 2016;36:837–44,https://doi.org/10.1007/s00296-016-3476-5. Epub 2016 Apr13.PMID: 27074847.
33. Sode J, Vogel U, Bank S, Andersen PS, Hetland ML, Locht H,et al. Genetic variations in pattern recognition receptor lociare associated with anti-TNF response in patients withrheumatoid arthritis. PLoS One. 2015;10:e0139781,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139781.
34. Montes A, Pérez-Pampin E, Narváez J, Canete JD,Navarro-Sarabia F, Moreira V, et al. Association of FCGR2Awith the response to infliximab treatment of patients withrheumatoid arthritis. Pharmacogenet Genomics.2014;24:238–45,https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000042.
35. Dávila-Fajardo CL, Márquez A, Pascual-Salcedo D, MorenoRamos MJ, García-Portales R, Magro C, et al. Confirmation of-174G/C interleukin-6 gene promoter polymorphism as agenetic marker predicting antitumor necrosis factortreatment outcome. Pharmacogenet Genomics. 2014;24:1–5,https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000013.
36. Morales-Lara MJ, Canete JD, Torres-Moreno D, Hernández MV,Pedrero F, Celis R, et al. Effects of polymorphisms in TRAILR1and TNFR1A on the response to anti-TNF therapies in patientswith rheumatoid and psoriatic arthritis. Joint Bone Spine.2012;79:591–6, https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.02.003.
37. Honne K, Hallgrímsdóttir I, Wu C, Sebro R, Jewell NP, SakuraiT, et al. A longitudinal genome-wide association study ofanti-tumor necrosis factor response among Japanese patients
with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2016;18:12,https://doi.org/10.1186/s13075-016-0920-6.
38. Canhão H, Rodrigues AM, Santos MJ, Carmona-Fernandes D,Bettencourt BF, Cui J, et al. TRAF1/C5 but not PTPRC variantsare potential predictors of rheumatoid arthritis response toanti-tumor necrosis factor therapy. Biomed Res Int.2015;2015:490295, https://doi.org/10.1155/2015/490295.
39. Montes A, Perez-Pampin E, Joven B, Carreira P,Fernández-Nebro A, Ordónez MC, et al. FCGR polymorphismsin the treatment of rheumatoid arthritis with Fc-containingTNF inhibitors. Pharmacogenomics. 2015;16:333–45,https://doi.org/10.2217/pgs.14.175.
40. Morales-Lara MJ, Canete JD, Torres-Moreno D, Hernández MV,Pedrero F, Celis R, et al. Effects of polymorphisms in TRAILR1and TNFR1A on the response to anti-TNF therapies in patientswith rheumatoid and psoriatic arthritis. Joint Bone Spine.2012;79:591–6, https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.02.003.
41. Muralidharan N, Mariaselvam CM, Jain VK, Gulati R, Negi VS.ATIC 347C>G gene polymorphism may be associated withmethotrexate-induced adverse events in south Indian Tamilrheumatoid arthritis. Pharmacogenomics. 2016;17:241–8,https://doi.org/10.2217/pgs.15.170.
42. Salazar J, Moya P, Altés A, Díaz-Torné C, Casademont J,Cerdà-Gabaroi D, et al. Polymorphisms in genes involved inthe mechanism of action of methotrexate: are theyassociated with outcome in rheumatoid arthritis patients?Pharmacogenomics. 2014;15:1079–90,https://doi.org/10.2217/pgs.14.67.
43. Moya P, Salazar J, Arranz MJ, Díaz-Torné C, del Río E,Casademont J, et al. Methotrexate pharmacokinetic geneticvariants are associated with outcome in rheumatoid arthritispatients. Pharmacogenomics. 2016;17:25–9,https://doi.org/10.2217/pgs.15.150.
44. Lee YH, Bae SC, Song GG. Association of the ABCB1 C3435Tpolymorphism with responsiveness to and toxicity ofDMARDs in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. ZRheumatol. 2016;75:707–15,https://doi.org/10.1007/s00393-015-1618-x.
45. Ghodke-Puranik Y, Puranik AS, Shintre P, Joshi K, PatwardhanB, Lamba J, et al. Folate metabolic pathway single nucleotidepolymorphisms: A predictive pharmacogenetic marker ofmethotrexate response in Indian (Asian) patients withrheumatoid arthritis. Pharmacogenomics. 2015;16:2019–34,https://doi.org/10.2217/pgs.15.145.
46. Uribarri M, Ruiz-Larranaga O, Arteta D, Hernández L, AlcaroMC, Martínez A, et al. Influence of MTHFR C677Tpolymorphism on methotrexate monotherapydiscontinuation in rheumatoid arthritis patients: Resultsfrom the GAPAID European project. Clin Exp Rheumatol.2015;33:699–705.
47. Chaabane S, Marzouk S, Akrout R, ben Hamad M, Achour Y,Rebai A, et al. Genetic determinants of methotrexate toxicityin Tunisian patients with rheumatoid arthritis: A study ofpolymorphisms involved in the MTX metabolic pathway. Eur JDrug Metab Pharmacokinet. 2016;41:385–93,https://doi.org/10.1007/s13318-015-0288-z.
48. Lima A, Bernardes M, Azevedo R, Medeiros R, Seabra V.Pharmacogenomics of methotrexate membrane transportpathway: Can clinical response to methotrexate inrheumatoid arthritis be predicted? Int J Mol Sci.2015;16:13760–80, https://doi.org/10.3390/ijms160613760.
49. Muralidharan N, Antony PT, Jain VK, Mariaselvam CM, NegiVS. Multidrug resistance 1 (MDR1) 3435C>T genepolymorphism influences the clinical phenotype andmethotrexate-induced adverse events in South Indian Tamilrheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71:959–65,https://doi.org/10.1007/s00228-015-1885-0.
r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;25(1):22–37 37
50. Lima A, Bernardes M, Azevedo R, Monteiro J, Sousa H,Medeiros R, et al. SLC19A1, SLC46A1 and SLCO1B1polymorphisms as predictors of methotrexate-relatedtoxicity in Portuguese rheumatoid arthritis patients. ToxicolSci. 2014;142:196–209, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfu162.
51. Samara SA, Irshaid YM, Mustafa KN. Association of MDR1C3435T and RFC1 G80A polymorphisms with methotrexatetoxicity and response in Jordanian rheumatoid arthritispatients. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014;52:746–55,https://doi.org/10.5414/CP202098.