Erythropoïèse
Métabolisme du fer, des
folates et de la vitamine
B12
Raphael Itzykson
Département d’Hématologie, Hôpital Saint-Louis
INSERM U944, Institut Universitaire d’Hématologie
Plan
• Le globule rouge : présentation générale
• Membrane
• Hémoglobine
• Fer
• Erythropoièse
• Folates et B12
Le but du jeu : oxygéner les tissus
• Transporter l’oxygène et le CO2
• La contrainte : générer 1011 cellules par jour…
• Accès microcirculation
• Moindre coût énergique
Le globule rouge (érythrocyte)
• Diamètre 7 µm
• Anucléé
• Rose vif en MGG (contenu en Hb)
• Lentille biconcave déformable
• Demie-vie : 120 jours
Progéniteurs Cel. matures Précurseurs
5 – 7 jours
MEP CFU-E Pro-EB EB Réticulocyte GR
Transcription Hb Enucléation
Traduction Hb
MEP: Mégacaryocyte/Erythrocyte Progenitor CFU: Colony-forming Unit EB: Erythroblaste
Moelle Sang
L’érythropoïétine et son récepteur
GATA1
EPO : 165 acides aminés
Protéine glycosylée
90% de synthèse rénale
polyglobulie
Homéostasie de l’érythropoïèse
Paul Bert
1890 : « Sur l’augmentation considérable du nombre des globules rouges
dans le sang chez les inhabitants des hauts plateaux de l’Amérique du Sud »
Fibroblastes péritubulaires
Rénaux (90%)
Hépatocytes (10%)
Hypoxie O2
Homéostasie de l’érythropoïèse
Fibroblastes péritubulaires
Rénaux (90%)
Hépatocytes (10%)
Homéostasie de l’érythropoïèse
Insuffisance Rénale
Chronique
La membrane érythrocytaire (I)
• Les contraintes physiques : • Echange O2/tissus : Maximiser le rapport surface/volume
• Sphère
• Pores des sinus capillaires spléniques (< 2,5 µm) • Déformabilité
• Composants : Groupe sanguin
Déformabilité
GPI
CD59
GPI : glycosylphosphatidylinositol
La membrane érythrocytaire (II)
Sphérocytose héréditaire : mutations alpha-spectrine, beta-spectrine, ankyrine et bande 3.
Métabolisme érythrocytaire
• Besoins • Déformabilité (cytosquelette)
• Echange d’ions (ATPase)
• Lutte contre l’oxydation
• Synthèse 2,3DPG (affinité Hb)
• Deux solutions : • glycolyse anaérobie (90%)
• Glucose → 2 ATP + NADH
• Shunt des pentoses (10%)
90% 10%
2,3DPG : 2,3 diphosphoglycérate
L’hème
O2
e-
Famille des protoporphyrines : • Fixation de l’oxygène
• Hémoglobine • Myoglobine
• Transfert d’électrons
• Cytochromes • Peroxydases • Catalases…
Porphyries
8 étapes enzymatiques
8 maladies génétiques
Manifestations
- Hépatiques
- Cutanées
- Hématologiques (rares)
L’hémoglobine : affinité pour l’oxygène
↑2,3 DPG (altitude), H+, CO2, T°
P50 : valeur fonctionnelle de l'Hb
↑ hémoglobine hyperaffine…
hémoglobines non fonctionnelles
Carboxyhémoglobine Intoxication au CO
Methémoglobine Intoxication aux nitrates
Ontogénèse des chaines de globine (II)
HbF « hyperaffine » par rapport à Hb A : oxygénation tissulaire foetale
Drépanocytose
• Mutation HbS: β6Glu>Val
• Polymères d’HbS
• Désoxygénation des GR • Dérivés réactifs de l’oxygène
• Libération d’hème et de fer
• Déformabilité ↓
• Adhérence↑
• Obstruction des micro-vaisseaux
• Hémolyse
Hémolyse physiologique • Durée de vie moyenne du GR : 120 jours
• Sénescence du GR • Progressive : Stress oxydant
• Perte du contenu enzymatique (non renouvelable : cellule anucléée)
• Déficit énergétique
• Altérations de la membrane érythrocytaire : perte de plasticité
• Localisation (physiologique) : Extravasculaire • Moelle osseuse +++, Rate
• Phagocytose par les macrophages
• Catabolisme de l’hémoglobine • Dégradation de l’hème en bilirubine
• Recyclage du Fer
Ictère
• Hyperbilirubinémie => Ictère(« jaunisse »)
• Ictères à bilirubine non conjuguée (ou libre) • Hyper-hémolyses : Anémies hémolytiques (1)
• Mécanisme corpusculaire
• Mécanisme extracorpusculaire
• Défaut de glucurono-conjugaison (2) • Ictère physiologique du Nné (immaturité hépatique) : bénin
• Déficit génétique en glucuronyltransférase : grave
• Ictères à bilirubine conjuguée : Cholestase (3)
1
1
2
3
Fe(III)
Fe(II)
Fer héminique
Ferritine
DMT-1 HCP-1
Ferroportine
Apotransferrine
DCytB
Héphaestine
Absorption du fer
Hème oxygénase-1
Régulation du métabolisme du fer (I) : IRP Régulation 5’ : positive
Transferrine
Ferroportine
….
Régulation 3’ : négative
TfR1
DMT1
Activation de la traduction Dégradation du messager
Métabolisme des folates
• Folates : vitamine B9
• Sources : fruits, légumes, foie (thermolabile)
• Trois fonctions intriquées :
• 1 – Synthèse des acides nucléiques • Purines (A, G) et thymine (T)
• 2 - Synthèse de la méthionine
• 3 - Méthylation (ADN, ARN protéines…) • S-adénosyl-méthionine
Transport des folates
Non liposolubles Polyglutamates alimentaires
GCP II : glutamate carboxypeptidase II, RFC : reduced folate carrier, FR: folate receptor, FPGS : folylpolyglutamate synthase
hydrolyse Entérocyte iléo-jéjunal
Stock cellulaire Polyglutamates
Métabolisme des folates
• 30 enzymes
serine
cysteine
MTHFR : méthylenetrétrahydrofolate réductase TS : thymidylate synthase MTR : Methionine synthase
Rate-limiting step
MTX
GCV
Métabolisme de la vitamine B12
• Cobalamine : vitamine B12
• Sources : animale
• Cofacteur de deux enzymes • methionine synthase : cycle de la reméthylation
• L-methylmalonyl–coenzyme A mutase : cycle de Krebs
• Conséquences sur : • Tissus à renouvellement rapide (hématopoïèse, épithélium buccal…)
• Gaine de myéline
Carence en vitamine B12 : clinique
Anémie mégaloblatique Atteinte muqueuse Sclérose combinée de la moelle épinière