1
ERV, EBLSE, EPC … évolution
P.-Y. Donnio
Journée Annuelle CCLIN‐Ouest ‐
Rennes ‐
05 avril 2012
2
Contexte
3
•
La diffusion d’une BMR dans un milieu est conditionnée par :
–
Son épidémicité
intrinsèque
–
La transmission croisée
•
Taille du réservoir : –
humain, animal, environnement
•
Caractéristiques de la population exposée
•
Voie(s) de transmission–
Manuportage, air, aliments, …
–
La pression de sélection exercée par les antibiotiques sur le milieu
Diffusion des BMR
4
Résistance et clonalité•
Bactéries épidémiologiquement « douées »
–
Les gènes des résistances aux antibiotiques préoccupantes sont acquis et véhiculés par des clones bactériens épidémiques
•
Escherichia coli clone ST131
BLSE CTX-M 15 (communauté
+++),
•
Klebsiella pneumoniae clone ST258
KPC (hôpitaux +++)
•
Enterococcus faecium clone ST17
R à
la vancomycine
•
Staphylococcus aureus clones ST8
et ST239
R à
la méticilline
•
…
5
Consommation d’antibiotiques en France (ESAC-Net 2009)
•
En ville :–
2ème
consommateur européen–
66% de β-lactamines
•
A l’hôpital :–
4ème
consommateur européen–
68% de β-lactamines–
16% de quinolones
6
Mécanismes de résistance d’intérêt en 2012
•
Mécanismes touchant les classes d’antibiotiques les plus consommées :–
β-lactamines
–
(Fluoroquinolones)
•
Mécanismes touchant les antibiotiques de recours :–
Carbapénèmes
pour les Gram-
–
Glycopeptides
pour les Gram +
7
ERV
8
Entérocoques résistant à
la vancomycine•
Résistance à la vancomycine décrite en 1988 :
–
Surtout E. faecium
•
Prévalence du portage dans la population générale 1% (Rennes, 2011
0,1 %)
•
Patients à
risques :–
Hémodialysés–
Patients d’onco-hématologie–
Patients de réanimation–
Transplantés –
…•
Rôle favorisant de l’antibiothérapie
–
Bactérie Hautement Résistante
•
accumulation de résistances naturelles et acquises–
β-lactamines, fluoroquinolones, macrolides, rifampicine, aminosides, glycopeptides
•
Difficultés +++ de traitement des infections
•
Risque (
théorique ?) de transfert de résistance vers SARM
•
Survie ++ dans l’environnement
9
Les ERV en Europe (2010)
•
Europe :–
Irlande, Grèce et Portugal entre 20 et 40% de souches résistantes
–
UK = 10%
•
France 1%
mais situation hétérogène :–
épidémies, parfois de grande ampleur
Est et Nord de la France entre 2004 et 2008
39%
22%
10%
24%
1%
10
Épidémies d’ERV en France 2001-2008
11
Signalements ERV Interrégion
Ouest 2010-2012
•
2010–
7 signalements
•
2 épidémies•
5 cas isolés
•
2011–
10 signalements
•
3 épidémies•
7 cas isolés
12
EBLSE
13
β-lactamases
: EBLSE ET EPC
pénicillinase
céphalosporinase carbapénèmase
β-lactamines
14
Résistances conférées par les β-lactamases chez les Entérobactéries
Résistances conférées par les β-lactamases chez les Entérobactéries
Pénicillines
Céphalosporines
de 1ère
et 2nde
génération*
ß-lactamines/
Inhibiteurs des
ß-lactamases Carbapénèmes
Classe
Céphalosporinesde 3ème génération
et céfépime,
cefpirome
A Β-Lactamases
à
Spectres Étendus (BLSEs)*
C
Céphalosporinases
hyper-produites**B
Carbapénèmases
***
* Céphamycines
(céfoxitine, céfotétan) exclues pour BLSEs** Céfépime, cefpirome
exclues pour les céphalosporinases
hyper-produites*** OXA-48 n’hydrolyse pas les céphalosporines
Enzy
mes
Enzy
mes
Pénicillinases 1965
1985
1985
2000
15
• BLSE (β-Lactamases
à
spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée
• Carbapénèmases
: KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité
carbapénèmase)
• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases
: ion Zn++ )
Classification des β-lactamases : BLSEs
16
Les modernes et les anciens chez les BLSEs
Emergence of CTX‐M extended
spectrum
ß‐lactamase‐producing
Escherichia coli
in BelgiumStruelens
et coll. Eurosurveillance
2005
ESBL enzyme families
detected
by PCR analysis
in ESBL‐producing
E. coli, Erasme Hospital, Brussels, 2000‐2004.
17
• Incidence des SARM à
l’AP-HP en 2009 = 0,45
/ 1000 JH
• Incidence des EBLSE à
l’AP-HP en 2009 = 0,62
/ 1000 JH
18
Pandémie à
entérobactéries CTX-M
19
Prévalence dans la communauté
?
•
Arpin et al, JAC, 2009 :–
2006, 25 laboratoires de ville
–
ECBU chez patients à
domicile, pas d’HAD•
72 (1,1%) EBLSE sur 671 souches
•
Essentiellement E. coli (48/72), produisant CTX-M (40/48)•
Autres EBLSE : surtout enzymes TEM et SHV (Enterobacter
aerogenes) •
11% de patients sans ATCD d’hospitalisation
uniquement E.
coli CTX-M
•
Chanoine et al., JCM 2008–
2006, 332 volontaires sains, Centre de santé
Paris
–
Portage digestif•
0,6% de BLSE, pas de CTX-M
20
•
Réservoir animal : animaux d’élevage et de compagnie•
Usage du ceftiofur
(céphalo. 3ème
G.) en pratique vétérinaire•
Présence de EBLSE avec CTX-M
•
Transmission alimentaire
CTX-M et réservoir animal (1)
Mesa et al. JAC 2006
Madec
et al. JCM 2008
21
•
Trois colonies de goélands autour du delta du Rhône•
Les souches d’E. coli isolés du tube digestif des oiseaux génétiquement identiques aux souches humaines
•
6% d’entre elles produisant une CTX-M
PlosOne
2009
CTX-M et réservoir animal (2)
22
•
Estimation de l’excès de mortalité associée aux bactériémies
à
BMR
–
à
SARM (
5500) –
à
E. coli βLSE (
2700) [réseau EARS-Net]
•
Estimation des tendances :
–
2009 : 50 000 bactériémies observées•
25 000 E. coli βLSE•
25 000 SARM
–
2015 : 97 000 bactériémies prévues•
87 000 E. coli βLSE•
10 000 SARM
–
2015 : 17 000 décès en excès
Morbidité
et mortalité
des bactériémies à Escherichia coli BLSE
23
EPC
24
• BLSE (β-Lactamases
à
spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée
• Carbapénèmases
: KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité
carbapénèmase)
• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases
: ion Zn++ )
Classification des β‐lactamases
:
carbapénèmases
25
Résistance par carbapénèmases
Nordman
et coll. Arch. Ped. 2010
•
Multiples mécanismes de résistance
•
Variabilité
des phénotypes et des niveaux de résistance vis-à-vis des carbapénèmes
•
Fréquence des résistances associées
•
Transfert de résistance horizontal
diversité
des espèces concernées
26
Répartition géographique de KPC
Répartition des KPC au 15-07-2011(Nordmann
et coll. EID 2011)
•
Apparition aux USA
•
2011 : –
Est des USA (30% des Kp)–
Endémiques avec fortes incidences en Israël, Grèce, Zhejiang
–
Sporadiques dans nombreux autres pays
•
Diffusion globale et points de fixation
•
Prévalence du portage ?
27
Résistance de K. pneumoniae
vis‐à‐vis des carbapénèmesRéseau EARS‐Net ECDC 2009 et 2010
44%1,3%
17%
15%
49%16%
< 1%
5%
KPC et VIM
28
CF
CTXTZP
AMX
FEP
FOX
TICAMC
PIP
CAZ
TCC
ATM
IMPETP MOXMEM
Citrobacter
freundii
NDM‐1, CTX‐M15, OXA
CHU St Etienne –
2010. F 17 ans, rapatriée sanitaire (post‐intervention) d’Inde. Infection urinaire sur sonde à
Citrobacter
freundii
multirésistant
(plasmides multiples ; 3 enzymes
de résistance aux β–lactamines).
29
Distribution géographique
des bactéries
produisant
NDM-1
• Serbie, Monténégro, Bosnie
30
CF CTX TZP
AMX
FEPFOX
TICAMC
PIP
CAZ
TCC
ATM
IMPETP MOXMEM
15mm
18mm 17mm
OXA-48 (sans BLSE associée)
K. pneumoniae
Céphalos. 3ème
G
carbapénèmes
31
Distribution géographique
des bactéries
produisant
OXA-48
32
Bilan 2004-2012 au 16/01/2012
Bactérie N %
Klebsiella pneumoniae 101 59Escherichia coli 37 22
Enterobacter cloacae 20 12
Total 170 100
N %OXA-48 88 57
KPC 33 21
NDM 18 12
VIM 13 8
Mécanisme de
résistance
Nombres d’épisodes
Pays
Maroc 24 (2010) 2 (2011)
Grèce 18 (2007)
Inde 1 (2011) 9 (2010)
Algérie 7 (2010) 1 (2010)
Italie 5 (2010)
CarbapénèmaseNDMOXA-48 KPC
33
Signalements d’EPC dans l’Interrégion
Ouest (2010-2011)
•
2010–
1 signalement
•
1 E. coli NDM-1
•
2011–
9 signalements
•
3 K. pneumoniae : 2 KPC, 1 NDM-1•
4 E. coli : 1 KPC, 3 OXA-48
•
2 E. cloacae OXA-48
34
Détection des carbapénèmases Test de Hodge
et utilisation des inhibiteurs
Mécanisme Test de Hodge
Chélateur (EDTA)
Acide boronique Cloxacilline
Carbapénémase
de classe A = KPC + - + -Carbapénèmase
de classe B = NDM-1 + (-)* + - -Carbapénémase
de
classe D = OXA-48 + - - -Céphalosporinase
=
AmpC - (+) - + +Ni AmpC, ni KPC, ni
MBL - - - -
Pour les inhibiteurs : + = activité
inhibitrice ; -
= pas d’activité
inhibitrice
*
: 50% 86% si addition de Zn++ (Girlich
et coll. J Clin Microbiol
2012 50: 477-479)
35
Problèmes de détection posés par OXA-48
•
La plus fréquemment retrouvée en France (57%)
•
≠
de KPC et NDM-1 qui confèrent une R aux C
3G
–
mise en évidence difficile si non associée à
BLSE
•
Pas d’inhibiteur utilisable pour sa caractérisation
•
Pas de milieu de dépistage performant existant
(milieu SUPERCARBA à
évaluer)
•
Marqueur de résistance : témocilline
? (à
confirmer)
•
Référence = caractérisation moléculaire
T+ O
xa48
T+ K
PC
T+ N
DM
Pat
ient
1
Pat
ient
2
Pat
ient
3
Pat
ient
4
Tém
oin
-
T+ V
IM
Pat
ient
1
Pat
ient
2
Pat
ient
3
Pat
ient
4
Tém
oin
-
PCR multiplex Oxa48, NDM, KPC PCR VIM
621 pb
390 pb438 pb
246 pb
36
Pour résumer•
Passage de l’ère des BMR à
celle des BHR ?
–
Clonalité
toujours à
la base du caractère épidémique
–
Arsenal de gènes de résistance panrésistance
•
La multirésistance
sort des hôpitaux :
–
Diffusion communautaire globale de E. coli CTX-M
–
Caractère ubiquitaire : homme et animaux
•
Carbapénèmases
:
–
Diversité
des mécanismes ; diversités des phénotypes
–
Difficultés de détection d’OXA-48
•
Et les autres BHR ?
–
Mycobacterium tuberculosis MDR ou XDR
–
Acinetobacter baumannii
–
Pseudomonas aeruginosa