EPF-PRIMEVA - ANRS 135 mars 2007
« « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation l’enfant sans utilisation
d’analogue nucléosidique en pré-partumd’analogue nucléosidique en pré-partum » »
EPF - Enquête Périnatale Française
INSERM U822 (ex U569)
PRIMEVA – ANRS PRIMEVA – ANRS 135135
Aspects pratiquesAspects pratiques
sandrine DELMASsandrine DELMAS
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Déroulement de Déroulement de l’essail’essai
Contexte particulier de l’essaiContexte particulier de l’essaiFemme enceinte VIH-1+ et suivi de l’enfantFemme enceinte VIH-1+ et suivi de l’enfant
3 services cliniques impliqués: Service de médecine spécialisé dans le VIHService de médecine spécialisé dans le VIH MaternitéMaternité Service de pédiatrieService de pédiatrie
+ labos, pharmacie
Une bonne coordination entre ces services est donc Une bonne coordination entre ces services est donc indispensable au bon déroulement de l’essaiindispensable au bon déroulement de l’essai
Choix du réseau EPFChoix du réseau EPF
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Liste des centres Liste des centres participantsparticipants
10 Sites parisiens10 Sites parisiens Cochin - Port-Royal, Lariboisière, Necker, Pitié, R. Debré, Cochin - Port-Royal, Lariboisière, Necker, Pitié, R. Debré, Rothschild, Saint-Antoine, Saint-Louis, Tenon, TrousseauRothschild, Saint-Antoine, Saint-Louis, Tenon, Trousseau
9 Sites en région parisienne
Bondy, Clamart, Colombes, Centre Sud-Francilien (Evry-Corbeil), Créteil, Ivry, Le Kremlin-Bicêtre, Montreuil, Saint-Denis
9 Sites en province Bordeaux, Lille-tourcoing, Lyon, Marseille, Montpellier, Nantes,
Nice, Strasbourg, Toulouse.
Soit 24 services de médecine spécialisé dans le VIH25 maternités21 services de pédiatrie
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Pré-inclusionPré-inclusionUn service référentUn service référent
ouou
déterminé à l’avance selon les habitudes de chaque centre déterminé à l’avance selon les habitudes de chaque centre (prescription des ARV)(prescription des ARV)
ResponsableResponsable Inclusion des patientes dans le centreInclusion des patientes dans le centre
Bon déroulement de l’essaiBon déroulement de l’essai
Coordination entre les différents cliniciensCoordination entre les différents cliniciens
Recueil des données de l’essaiRecueil des données de l’essai
Service de médecine Service de médecine spécialisé dans le VIHspécialisé dans le VIH
maternitématernité
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Recueil des donnéesRecueil des donnéesCahier d’observationCahier d’observation
Mère:Mère: Au niveau du service référentAu niveau du service référent
partie spécifique à l’accouchement, transmise à la maternité partie spécifique à l’accouchement, transmise à la maternité dès l’inclusiondès l’inclusion
Enfant:Enfant: au niveau du service de pédiatrieau niveau du service de pédiatrie
Complétés au fur et à mesure des consultationsComplétés au fur et à mesure des consultationsArchivés ensemble au niveau de la maternité en fin d’essaiArchivés ensemble au niveau de la maternité en fin d’essai
Inclusion dans PRIMEVA Inclusion dans PRIMEVA participation à EPF-ANRS EP13 participation à EPF-ANRS EP13
Le cahier PRIMEVA remplace le QM et celui de l’enfantLe cahier PRIMEVA remplace le QM et celui de l’enfant
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Critères d’inclusionCritères d’inclusionFemme enceinte présentant les critères suivants entre 20 et Femme enceinte présentant les critères suivants entre 20 et
24SA24SA
infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ansinfectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans
Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SAGrossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA
Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)
Pas d’indication clinique à un traitement ARVPas d’indication clinique à un traitement ARV
Pas de symptôme clinique lié au VIHPas de symptôme clinique lié au VIH
CD4 nadir ≥ 350 /mmCD4 nadir ≥ 350 /mm33
CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusionCV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusion
Consentement éclairé signéConsentement éclairé signé
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Infection VIH-2 ou Infection VIH-2 ou sous types non quantifiables par PCR standard (O, …)
Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SABilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA
Contre indication norvir, lopinavir et/ou zidovudine, Contre indication norvir, lopinavir et/ou zidovudine, lamivudinelamivudine
Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur a protéase du VIH-1a protéase du VIH-1 ((1 mutation parmi V32I et I47A, I50V
V82A/F/S/T, I84V, L90 M ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, M46I/L, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T,)
Diabète non équilibréDiabète non équilibré
Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)
Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutivePathologie maternelle ou fœtale grave évolutive
Critères de non Critères de non inclusioninclusion
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Etude généraleEtude générale
Recueil du consentement avant la randomisationRecueil du consentement avant la randomisation
Sous-étude pharmacologique (20 patientes)Sous-étude pharmacologique (20 patientes)
Consentement spécifiqueConsentement spécifique
l’original conservé par le site d’inclusionl’original conservé par le site d’inclusion
1 1 exemplaire pour la patienteexemplaire pour la patiente
1 exemplaire pour l’U822 1 exemplaire pour l’U822
ConsentementConsentement
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RandomisationRandomisationAu plus tard à 25 SAAu plus tard à 25 SA
Dés réception des résultats biologiques de pré-inclusion Dés réception des résultats biologiques de pré-inclusion faxer à l’U822:faxer à l’U822:
Les feuillets de pré-inclusionLes feuillets de pré-inclusion La photocopie anonymisée des résultats biologiquesLa photocopie anonymisée des résultats biologiques La demande de randomisationLa demande de randomisation
RandomisationRandomisation effectuée par l’U822 effectuée par l’U822
Le résultat sera transmis par fax aux services cliniques Le résultat sera transmis par fax aux services cliniques (clinicien VIH, obstétricien, pédiatre), laboratoires et (clinicien VIH, obstétricien, pédiatre), laboratoires et
pharmaciepharmacie
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AVIS DE RANDOMISATION
TELECOPIE Destinataire: Nom: ........................................................................... Fax : Expéditeur: Equipe PRIMEVA (S. DELMAS) Fax: 01 49 59 53 00 INSERM – INED U822 Tel : 01 49 59 53 10
Date:
Nombre de page (s) : PATIENTE |_1_|_3_|_5_| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__|__| N° essai ANRS N° site initial N° d’ordre Code anonyme
RANDOMISEE dans le groupe :
Groupe « traitement » : Kaletra® seul
lopinavir/ritonavir (Kaletra®) : 200 /50 mg
2 comprimés 2 fois / jour
Groupe « contrôle » : Kaletra® + Combivir®
lopinavir/ritonavir (Kaletra®) : 200 /50 mg
2 comprimés 2 fois / jour
+
zidovudine/lamivudine (Combivir®) : 300 /150 mg
1 comprimé 2 fois / jour
Date prévue d’inclusion J0 (26 SA) : |__|__| |__|__| 20 |__|__|
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Schéma général suivi des Schéma général suivi des mèresmères
Vérification des critères d’inclusion Vérification des critères d’inclusion + + consentementconsentement
Randomisation à 25 SARandomisation à 25 SA au plus tard au plus tard
(2/3) (2/3) (1/3) (1/3)
Début du traitement à J0 (26 SA)Début du traitement à J0 (26 SA)
Evaluation du critère principal à S8 (34SA)Evaluation du critère principal à S8 (34SA)
Accouchement : arrêt du traitementAccouchement : arrêt du traitement
Fin de l’essai pour la mère: S12 post-partumFin de l’essai pour la mère: S12 post-partum
Kaletra
CV ≥ 200 CV ≥ 200 copies/ml à 34SAcopies/ml à 34SA
Modification du traitement
Contrôle de la CV à 36SACV ≥400 ≥400 copies/mlcopies/ml: césarienne reco: césarienne reco
CV < 200 CV < 200 copies/ml à 34SAcopies/ml à 34SA
Maintien du traitement
Kaletra + combivir
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Semaines traitement Pré-inclusion J0 S2 S4 S8
HDJ S9-S10 S12 Accouchement
S4 arrêt ARV
S12 arrêt ARV
Terme 1 semaine 20-24 SA 26 SA 28 SA 30 SA 34 SA 36 SA36 SA 38SA J0-J3 post partum
S4 post partum
S12 post partum
Consentement éclairé X
Examen Clinique X X X X X X X X X
Observance X
Traitement ARV Sans Début + + + + / - Modif + Arrêt
NFS, plaquettes X X X X X X X
Ionogramme, Créatinine, Transaminases, bilirubine, lipase X X X X X X X
Lactates X X X X
Glycémie à jeun, Post Prandiale* X X* X
Triglycérides, cholestérol X X X
CD4/CD8 X X X X X X
ARN-VIH plasma X X X X X X (2) X X X X
ARN VIH dans les sécrétions vaginales X X
Concentration résiduelle plasmatique du lopinavir
X X X
Concentration du lopinavir dans le sang du cordon
X
Concentration du lopinavir dans les sécrétions vaginales
X
Génotype X X
Plasmathèque X X X X
Cellulothèque (sang total) X X X X
Calendrier des visites pour la mère
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Accouchement: prélèvements en Accouchement: prélèvements en salle de travailsalle de travail
laboratoire laboratoire de pharmacologiede pharmacologie
labo responsable labo responsable des congélationsdes congélations
Sang maternelSang maternel
Sang Sang cordon ombilicalcordon ombilical
Fragment Fragment cordon ombilicalcordon ombilical
Liquide d’aspiration Liquide d’aspiration gastrique du nné*gastrique du nné*
Liquide amniotique*Liquide amniotique*
* Dans les centres qui ont l’habitude de ce * Dans les centres qui ont l’habitude de ce prélèvementprélèvement
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Centralisation des Centralisation des congélationscongélations
(prélèvements maternels)(prélèvements maternels) Biothèque Biothèque :Plasma + culot cellulaire:Plasma + culot cellulaire
J0 / S8 / Accouchement / S4 post-partumJ0 / S8 / Accouchement / S4 post-partum
Plasma pour analyses pharmaco centraliséesPlasma pour analyses pharmaco centralisées S2 : génotypage des transporteursS2 : génotypage des transporteurs
S8 : forme libre du lopinavirS8 : forme libre du lopinavir
Sous-étude pharmacologique (20p)Sous-étude pharmacologique (20p)
Sang de cordon ombilicalSang de cordon ombilical
Sécrétions cervico-vaginale (Sécrétions cervico-vaginale (J0 / S8)J0 / S8) Fragment de cordon ombilicalFragment de cordon ombilical
EFS de Lyon
Labo de Viro de Necker
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Déroulement de l’essai pour Déroulement de l’essai pour l’enfantl’enfant
Suivi clinique et biologique selon les recommandationsSuivi clinique et biologique selon les recommandations
Traitement prophylactique par zidovudine pendant 6 sTraitement prophylactique par zidovudine pendant 6 s
Suivi 24 moisSuivi 24 mois
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Consentement sous Consentement sous étudeétude
Père reconnait son enfant avant ou à la naissancePère reconnait son enfant avant ou à la naissance Signature du consentement Signature du consentement père +mèrepère +mère
Père ne reconnait pas son enfantPère ne reconnait pas son enfant Signature de la Signature de la mèremère uniquement uniquement
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Calendrier des visites pour l’enfant
Semaine de suivi Naissance J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18 - M24
Clinique** X X X X X X X
NFS, plaquettes** X X X X X X
Ionogramme,créatinine** X X X X
Transaminases, Lipase, bilirubine, CPK-LDH**
X X X X X X
Lactates X X X X
ARN-VIH ou ADN-VIH** X X X X
Sérologie VIH** X
** Suivi standard EPF et recommandation
SOUS ETUDES ET BIOTHEQUE CONCERNANT DES SOUS GROUPES D’ENFANTS(sous réserve d’un consentement signé des responsables de l’autorité parentale)
Biothèque X (sang du cordon) X (3ml) X (10ml) X
Frottis jugal X X
Echographie cardiaque X X
PCR VIH aspiration gastrique
X
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Fraction de liquide gastriqueFraction de liquide gastrique
Accouchement Accouchement
Biothèque de l’enfant Biothèque de l’enfant : sang total: sang total
J1-J7 (3ml) / M12 (10 ml)J1-J7 (3ml) / M12 (10 ml)
Cellules épithéliales (Cellules épithéliales (frottis jugal) frottis jugal)
J1-J7 / M12J1-J7 / M12
EFS de Lyon
Labo de Viro de Necker
Centralisation des Centralisation des congélations congélations
(prélèvements des enfants)(prélèvements des enfants)
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Début de l’essaiDébut de l’essai
Début des inclusions fin avril 2007Début des inclusions fin avril 2007
visites de MEP visites de MEP prochainementprochainement