Dr. Richard MoreauINSERM U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3
et Service d’Hépatologie,Hôpital Beaujon, Clichy
Vasopressine, Hormone Anti-Diurétique
et CirrhoseEPU Paris VII
Journée d’Hépatologie de l’Hôpital BeaujonParis, 10 janvier 2009
• Peptide de 9 AA• Synthétisé dans l’hypothalamus• Sécrété par la post-hypophyse• Véhiculé par le sang• Engage les récepteurs V2 rénaux• Stimule la réabsorption d’eau libre (action anti-diurétique)
L’Hormone Vasopressine
Intégration hypothalamique
Hypertonicitéextracellulaire
Diminution volumeartériel efficace
Sécrétion post-hypophysairede vasopressine
Cirrhose avancée
Vasodilatation artérielle systémique
Hypovolémie arterielle
Hypersécrétion non-osmotique de vasopressine
Maintien pression artérielle
Rétention tubulaired’eau libre
Vasoconstriction artérielle extra-splanchnique
Hyponatrémiehypervolémique
Récepteur V2Récepteur V1a
1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
50 % des Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite ont une
Natrémie < 136 mmol/L
0
20
40
≤120 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 >145 mmol/L
%
Angeli et al. Hepatology 2006;44:1535-42.
N total = 983
Effets de 14 Jours de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une
Hyponatrémie
0
30
60
Placebo5 mg 12.5 mg 25 mg
% R
épo
nd
eurs
110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48:204-13.
Satavaptan
1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
Placebo Satavaptan
0
100
200
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec
une Ascite et une Hyponatrémie
Nombre de jours d’hyponatrémie/an
P < 0,05
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
0
30
60
Placebo Satavaptan
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite
et une Hyponatrémie
P < 0,05
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
Probabilité d’une encéphalopathie
%
1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
Le score MELD et la Natrémie sont des Facteurs Prédictifs du Décès à 90 Jours
sur Liste d’Attente
Le risque de décès augmente de : - 21 % pour l’augmentation d’un point du MELD - 5 % pour la diminution d’une mmol/L de la natrémie quand celle-ci est comprise entre 125 et 140 mmol/L
MELDNa = MELD – Na – [0.025 x MELD x (140 – Na)] + 140
Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.
Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.
Interaction Entre le Score MELD et la Natrémie
0
30
60
Placebo Satavaptan
NS
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose
Avec une Ascite et une Hyponatrémie
Probabilité de décès
%
L’Hyponatrémie Avant Tranplantation et Pronostic Après Transplantation
Variables après
Na≥130
(N=222)
Na<130
(N=19)
Au moins 1 complication (%)
Atteinte neurologique (%)
Insuffisance rénale (%)
Infections (%)
Survie à 3 mois (%)
51
11
14
17
95
74*
37*
37*
37*
84*
*P≤0,05. Londono et al. Gastroenterology 2006;130:1135.
L’effet de la correction par le satavaptan de l’hyponatrémie « pré-transplantation » sur les complications aprèstransplantation n’est pas connu.
Où en est-on du Traitement de l’Hyponatrémie Hypervolémique
par les Vaptans ?
Vaptans : Antagognistes Non Peptidiques des Récepteurs V2
Antagoniste Développement
Oral
Lixivaptan/VPA-985
Tolvaptan
Satavaptan
Mozavaptan
RMJ-351647
Intravenous
Conivaptan
: Phase 2
: Phase 2
: Phase 3
: SIHAD (Japan)
: Phase 2
: SIHAD (USA)
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Cirrhotiques Avec une Ascite et une
Hyponatrémie
Variable
Placebo
(N=47)
Satavaptan
(N=92)
Jours d’hyponatrémie (n/an)
Paracentéses (n/malade/an)
Délai 1ère hospitalisationDurée hospitalisation (malade/an)
208
6,1
10 sem.
29 j
93*
4,3
32 sem.*
15 j
*P≤0,05. Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
0
25
50
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite
et une HyponatrémieProbabilité kaliémie ≥5 mmo/L
%
Probabilité créatinine> 133 µmol/L
P<0,05P<0,05
Satavaptan SatavaptanPlacebo PlaceboGinès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
Conclusions
1. Une hypersécrétion non-osmotique de vasopressine est associée à la cirrhose 2. La vasopressine circulante, via les récepteurs V2 rénaux, est responsable d’un effet anti-diurétique qui induit fréquemment une hyponatrémie hypervolémique.
Conclusions 3. L’hyponatrémie pourrait contribuer au développement d’une encéphalopathie hépatique.
4. L’hyponatrémie est un facteur indépendant prédictif du décès mais n’est peut-être pas un facteur contributif au décès.
5. L’efficacité et la tolérance des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine sont en cours d’évaluation.
Chez un malade avec un score MELD modéré et une hyponatrémie :
1. Ne pas prendre en compte l’hyponatrémie,
peut conduire à sous-estimer le risque de décès
à court terme et ainsi ne pas transplanter
à temps.
2. Prendre en compte l’hyponatrémie et donner
une priorité à la transplantation, c’est s’exposer
aux complications post-transplantation.
Double Contrainte
Baccaro et al. Clinical Research STC, AASLD, Atlanta, 2008.
