désirables et indésirables :les effets de l'infliximab
gastroentérologie HUG 1999 - 2008
Dr Philippe de Saussuregastroentérologie et hépatologie FMH
Dr Floriane SeydtaghiaSMIG HUG
10 juin 2008
IFXCrohn
induction
IFXCrohn
entretien
accréditations : anti-TNF pour MICI
IFXRCH
induction +
entretien
ADACrohn
induction +
entretienADA
RCH ?MICI mal. infl. chroniques intest.RCH recto-colite hémorragique
IFX infliximab (Rémicade)ADA adalimumab (Humira)CER certolizumab pegol (Cimzia)
CERCrohn
2001 2003 2005 2007 2008
Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641
biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)
infliximabRémicade
adalimumab(Humira)
certolizumab(Cimzia)
? natalizumab(Tysabri)
type anti-TNF anti-TNF anti-TNF anti24 inté-grine
Ac murin en partie humanisé 100% Fab' péguylé Ac murin
voie i.v. s/c s/c i.v.
indicationCrohn, yc fistules
RCHCrohn
pas fistulesCrohn
pas fistulesCrohn
pas fistules
rhumato + + - -
IFX, nouvelles récentes
"Top-Down" enfin publiée
Etude "Top-Down"
Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans (n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt)
"à l'ancienne"stéroïdes (prednisone ou budésonide)
AZA dès la 2e cure de stéroïdes
IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs
"top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande)
stéroïdes si IFX-résistance
Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
Etude "Top-Down"
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
60
35.9
61.5
42.2
0
10
20
30
40
50
60
70%
ré
mis
s sa
ns
sté
roïd
es
ni o
p
26 sem 52 sem
Top-Down Classique
Etude "Top-Down"
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
Etude "Top-Down"
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
sous immunosuppresseurs
sous stéroïdes
sous IFX
infliximab (Rémicade = IFX)
gastroentérologie HUG
1999-2008
usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn
• Indications - maladie luminale et / ou anopérinéale- échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur
• Administration- perfusions iv lente (2h)
• Posologie : 5 mg/kg- induction : semaines 0, 2, 6- entretien : toutes les 8 semaines
• Précautions avant :- Rx thorax / TB-spot, Ag HBs.
• Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Nb
in
fusi
on
s g
iven
Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes.
Crohn n = 46
RCH n = 10
Colite indéterminée n = 4
Lésions ano-périnéales n = 21
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
MODALITES
"on demand" n=15 (2003-)"scheduled" n=45 (2004+)
Durée : médiane 6 moismoyenne 15 moismax 5 ans 8 mois
Nombre d'injections moyenne 7,6max 41
Mme Z., 52 ans
04.2006
05.2007
Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
EFFICACITE, I
- Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.]
- Traitement CHRONIQUE* : commencé n=32 puis arrêté n=15
pourquoi arrêt ? effets II° n=6
retraits libres n=3
échappement n=2
perdus de vue n=2
opération n=1
inconnu n=1
délai arrêt ? médiane 6 mois (0-44)
*presuppose une réponse clinique
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
EFFICACITE, II
Problème des échappements au traitement :
Sur n=32 patients avec traitement chronique :
n=11 échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31)
n=3 échappements complets
Clark, GE 2007; 133: 312
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)
effets indésirables associés
cutané n = 10 prurit, xérose, vasculite, psoriasis, infections…
réactions aiguës n = 4 oppression, rash, hypoTAH
maladie sérique n = 3 après interruption - reprise
neurologique n = 3 mononeuropathie ; paresthésies, méralgie
cancers n = 2 CA papillaire thyroïdien ; lymphome
sténoses n = 2 opérées
lupus médic. n = 1 péricardite puis rash
infectieux n = 1 abcès dentaire
autres n = 2 anxiété ; dyspareunie
n = 28 effets indésirables chez 22 patients
D'Haens, Gut 2007; 56: 725
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)
effets indésirables
n = 28 effets indésirables chez 22 patients
ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients
n=3 maladie sérique
n=2 cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite)
n=2 sténoses (opérées)
n=2 réactions aiguës (hypoTAH; anxiété)
n=1 auto-immunité
IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I
disease-specific class-specific molecule-specific
(Crohn) sténoseimmuno-suppressionauto-immunitétumeurs ?
réac. aiguësHTA, insuff card.mal. sérique
IFX: effets secondaires II
20*-32% d’effets secondaires
8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès• Réactions aiguës 3,8*-8,8%
• Maladie sérique 2-3,8*%
• Infections 9,6*-18%
– Infections opportunistes
– Réactivation TBC
• Cancers– Tumeurs solides 1,4*-6%
– Lymphomes 0,4*-1,4%
• Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T***
*Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549
***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
F. Seydtaghia
IFX: effets secondaires III
• Maladies autoimmunes 0,6*%• Vasculite• Maladie démyélinisante 0,2*%• Insuffisance cardiaque 0,2*%• Pancytopénie, neutropénie
*Colombel et al. GE 2004;126:19-31
F. Seydtaghia
cas cliniques
IFX et MICI : indications particulières
• Mme BAR*** Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique"évolution : amélioration +++ ulcères iléaux
• Mme DI P*** RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZAIFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémissiondécision d'arrêt
(IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa
M. ALV***, 1963
• 02.2005 ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique
• 12.2005 RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique)oesophagite peptique biops. non-spécifiqueulcères palais-amygdales : sur RGO ?
• 08.2006 ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité,virus, syphillis, TBC... tout nég)
• 09.2006 diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux.Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique.Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc.
• 11.2006 HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace.
• 03.2007 ulcères pharyngés ... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois.
M. ALV***, 1963
• 08.2007 Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée.Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade
• 09.2007 - 03.2008 : résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP
• 05.2008 décès
• Interprétation ? 1) Lymphome dès le début ?
2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?
anti-TNF :
préoccupations actuelles
Anti-TNF et infections - tumeurs
Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275
• Tumeurs OR = 3.3 NNH = 154 (6-12
mois)
- lymphomes
- lymphomes T hépatospléniques
- CA baso- et spinocellulaires
- …
• Infections sévères OR = 2 NNH = 59 (3-12 mois)
notamment
- TBC
- réactivation HBV
- papillomatose vulvaire
Anti-TNF et auto-immunité
taux des ANA préexistants ++
• ANA de novo +
• Anti-dsDNA (+)
• Suspicions lupus cutanés ++
• Vasculites leucoclasiques +
• SLE franc (+)
(série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545
Anti-TNF : prudence chez les patients avec 2 critères ACR de SLE
Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade
• M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal• Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem.• 100 kg
• En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60= Fr. 172'763.-Coût annuel actuel : Fr. 48'300.-
Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem.
Fr. 7'250.- par 20 kg
Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ?
• Les IS :
- "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit"
(Rutgeerts 1999)*
- sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX**
- ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX …
MAIS…
*Rutgeerts, GE '99; 117: 761** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542
***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497
Continuer les immuno-suppresseurs ?
… l'ennemi serait surtout le traitement épisodique :
Hanauer; CGH '04; 2: 542
Analyse prolongation ACCENT-1
continuer les immuno-suppresseurs ?2 études récentes suggèrent que non [abstracts]
• *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II)n ~1400 pat.
-> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance
• **ERC (n = 2x40, IMID trial)
Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois,suivis 2 ans. Pas de différence pour :
- échappements partiels (~55%)
- arrêt (intol.(ineff.) (~25%)
- ulcères persistants (~ 35%)
*Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734
MICI : pas nécessaire de continuer les ISlors d'un traitement d'entretien régulier IFX