Z00M sur le Bisphénol A
Colloque :
« Perturbateurs endocriniens:
quels impacts pour les publics fragiles,
quel rôle pour les professionnels?»
Dr Brigitte Simonot – Gynécologue – CRAPSE 59-62– RES
Saint Amand 04 juin 2013
Qu’est-ce que le bisphénol A ?
C’est une substance chimique utilisée dans la composition de certaines matières plastiques, principalement polycarbonate (65% des usages) et polyépoxy (30% des usages).
Où le trouve-t-on ?
• 1. Usages alimentaires : biberons, récipients plastiques pour micro-ondes, certaines bouteilles d’eau réutilisables, revêtement des boîtes de conserve et des cannettes de boisson. On le trouve dans les plastiques identifiés n°7 et, dans une moindre mesure, n° 3 et n° 6.
• 2. Usages non alimentaires : pare-choc, lunettes, CD, papier thermique, ciments dentaires, jouets bébé…
3 millions de tonnes
produites annuellement
Le Bisphénol A (BPA)
Comment est-on exposé au BPA ?
A plus de 95% par la voie alimentaire, par migration depuis plastiques, augmentée par la chaleur
Qui est exposé ?
93 % de la population américaine est imprégnée; les enfants sont plus imprégnés que les adultes.
On le trouve dans le lait, le sérum, la salive, le liquide amniotique, les urines.
Le Bisphénol A est-il stocké dans l’organisme ?
Très peu, mais retrouvé dans le tissu adipeux. Il est rapidement éliminé par les urines, l’exposition est donc chronique.
Impact sanitaire du BPA
«le BPA est suspecté d’être impliqué dans les grands problèmes de santé actuels : cancer du sein, cancer de la prostate, diabète de type 2 et obésité, atteinte de la reproduction, problèmes neuro-comportementaux, maladies cardio-vasculaires…. » Source : Reproductive Toxicology 24 (2007) 131–138
38 scientifiques (USA, Japon, Allemagne, Espagne, GB, Italie), Déclaration de la Conférence de Chapel Hill.
Revue « Nature » 2008
Le BPA est un perturbateur endocrinien
- Perturbe le métabolisme des hormones
- Entre en compétition avec les œstrogènes naturels
- Interfère avec des voies cellulaires du métabolisme
lipidique et de l’inflammation et modifie l’expression
de certains gènes
- Perturbe le métabolisme oxydatif (radicaux libres)
et les équilibres calciques cellulaires
BPA
hormone
vaisseau
cellule
œstradiol BPA
Analogie structurale
• 82 % études positives (96% sans études
sur rat CD-SD, souche peu sensible aux oestrogènes)
• 31 études Dose < DJA(EFSA/FDA) 50 µg/kg/j
115 études sur mammifères au 31/12/04
Vom Saal EHP 2005
Exposition souris génération F0 (1,2 et 2,4 μg/kg/j de 12éme j gestation à 21j post-natal F1) => Effets sur la spermatogénèse de la génération F3 (profils d'expression des récepteurs stéroïdiens) (Salian Life Sc 2009)
Imprégnation périnatale BPA chez le rat (<50µg/kg/j) responsable altérations fonction intestinale (perméabilité, immunité) chez la descendance femelle (Braniste et al. PNAS 2010)
BPA (25 et 250 μg/kg/j) + DMBA souris => cancer glandes mammaires (Jenkins EHP 2009)
BPA (50 µg/kg/j) Atteintes cérébrales (défaut de jonctions synaptiques) sur le singe de même nature que chez le rat (Leranth PNAS 2008)
Données expérimentales chez l’animal
Quelques extraits d’études récentes
Données épidémiologiques chez l’homme:
enfants 2 ans (USA): lien taux BPA urinaire maternel 16ème sem et troubles du comportement (Braun et al., EHP, 2009)
ouvriers exposés professionnellement (Chine) : exposition BPA et troubles de la sexualité (Li et al., Hum Repro, 2009)
femmes ménopausées : inflammation et stress oxydant (Yang et al. Environ Res, 2009)
adultes: étude nord-américaine NHANES, taux urinaire BPA associé au risque cardiovasculaire (+35%) (Lang IA et al. JAMA 2008; Melzer D et al. PlosOne 2010) et au diabète (Lang IA et al. JAMA 2008)
Quelques extraits d’études récentes
Braun et al. Prenatal Bisphenol A Exposure and Early Childhood Behavior.
EHP, 2009.
249 mères et leurs enfants de 2 ans, Cincinnati, USA.
Lien entre imprégnation maternelle en BPA mesurée à divers stades de la
grossesse (16ème , 26ème semaines et naissance) et troubles psychiques
évalués par le test BASC-2.
Résultats plus marqués pour la 16ème semaine chez les 2 sexes et
seulement pour les filles à la 26ème semaine.
Confirmation du lien entre exposition au BPA et troubles du comportement
largement documenté à partir de l’expérimentation animale (une
trentaine d’études chez le rongeur et le singe à des doses < DJA
européenne le + souvent 10µg/kg/j Cf synthèse dans Palanza et al Effects
of developmental exposure to bisphenol A on brain and behavior in mice
Environmental Research 108, 2,2008, pp 150-157 ).
Troubles du comportement chez l’Homme
Effets sur la sexualité chez l’homme
Ouvriers chinois exposés professionnellement au BPA
Exposition :
Air selon poste de travail : 2,16 15, 67 µg/m3 ;
Urine : Non Exposés: 1,2 ; Exposés 57,9 µg/g Créatinine
Effets :
« A dose-response relationship was observed with an
increasing level of cumulative BPA exposure associated
with a higher risk of sexual dysfunction ».
Li et al .Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported Male Sexual Dysfunction.Hum Reprod. 2009 Nov 10
Urinary Bisphenol A Concentrations and Implantation Failure among Women
Undergoing in Vitro Fertilization
Shelley Ehrlich, Paige L. Williams, Stacey A. Missmer, Jodi A. Flaws, Katharine F. Berry,
Antonia M. Calafat, Xiaoyun Ye, John C. Petrozza, Diane Wright, Russ Hauser
Environ Health Perspect. 2012 July; 120(7): 978–983
BPA et Fécondation in vitro
137 femmes de 18 à 45 ans traitées par le Massachusets General
Hospital Fertility Center
Lien entre exposition au BPA et succès de leur grossesse après FIV:
les implantations qui échouent sont liées aux taux les plus élevés de BPA dans les
urines
Ces effets sont observés pour une concentration moyenne de 1,53 µg/l,
taux nettement inférieur au taux d’imprégnation chez les femmes américaines
en âge de procréer: 1,97µg/l
Les chances de tomber enceinte sont divisées par 2 pour les femmes les
plus exposées , l’association étant encore plus forte chez les femmes plus âgées
et celles ayant subi de précédents échecs de FIV
Lang IA et al. JAMA. 2008; 300:1303-10.
Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes (18-74 ans), dosage BPA urinaire
Données chez l’Homme: BPA, obésité
BPA ng/mL
P value P value
Pas d’association avec lipides sanguins mais association avec enzymes hépatiques
polluants chimiques perturbateurs endocriniens: dont le Bisphénol A
Obésité: une «pandémie» à composante
environnementale, aux conséquences sanitaires et
socioéconomiques graves!
• Nutrition (apport calorique, flore microbienne intestinale) • Sédentarité • Facteurs socio-économiques (stress, revenu, éducation...) • Facteurs génétiques
Les causes
Etude ObEpi (2009): en France, 32 % des plus de 18 ans - soit 14 millions de personnes - sont en surpoids ; et 14,5 % - soit 6,5 millions - répondent aux critères de l'obésité.
Les conséquences
Données obtenues à partir de cellules humaines in vitro:
Cellules glandes mammaires :
1) transformation néoplasique de cellules MCF-10F (Fernandez et al., CTP, 2009)
2) efficacité du traitement par le cisplatine (La Pensée et al. Cancer Lett., 2009)
Cellules placentaires : (Benachour, Tox. Appl. Pharmacol., 2009) apoptose + nécrose au niveau d’imprégnation mesuré dans le sérum de femmes enceintes hypertension de la femme enceinte (prééclampsie, restriction de la croissance intra-utérine et risque d’avortement) ?
Ovocyte (Granulosa) : Perturbation hormonale (Kwintkiewicz, EHP,2009)
BPA (0,23 µg/kg) cellule cancéreuse testiculaire humaine (séminone) (Bouskine EHP 2009)
Quelques extraits d’études récentes
Quelques extraits d’études récentes
L’exposition des testicules fœtaux humains au BPA réduit la production de
testosterone
Cela se produit avec des concentrations que l’on rencontre habituellement dans
l’organime et l’espèce humaine est beaucoup plus sensible au BPA que le rat et
la souris
Responsabilité dans l’augmentation des malformations congénitales chez le
garçon.
Présomption sur la chute de la production spermatique constatée depuis 50 ans
et sur le développement du cancer du testicule, premier type de cancer chez
l’adulte jeune.
Pr René Habert et al: INSERM Unité cellules souches et radiations , Plos One
17/12/12
Bisphénol A : Bulletin de veille scientifique
du Réseau Environnement Santé http://www.reseau-environnement-sante.fr/
BILAN GLOBAL DE LA VEILLE EFFECTUEE DEPUIS MAI 2009
Nombre d’études chez l’homme et l’animal
Montrant des effets : 319 (94 %)
• Chez l’animal : 200 dont 49 in vivo à une dose < DJA (EFSA)
• Chez l’homme : 119 (Effets sanitaires : 56 ; effets sur cellules in vitro : 63)
Ne montrant pas d’effets : 21 • Chez l’animal : 11
• Chez l’homme : 10
Quels risques ? DJA fixée par l’AESA 50 microgr/kg/j
Quelle DJA ?
Effets sur le comportement (Palanza ER 2008):
DMENO 10 µg/kg/j => DJA = 0,01 µg/kg/j (10 ng/kg/j)
Baisse production sperme et fertilité 0,2 µg/kg/j (Vom
Saal, TIH 1998) => DJA 0,2ng/kg/j
Altération glande mammaire foetale 0,025 µgr/kg/j
(Munoz-deToro, End 2005) => DJA 0,025 ng/kg/j
Effets in vitro à partir de 1pg/kg (Wozniak, EHP 2005)
= 0,001ng/kg
Effets toxico-biologiques du
BPA
Origines toxiques développementales des pathologies chez l’adulte
Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society Statement
Diamanti-Kandarakis E. et al. Endocrine Reviews. 2009
Vandenberg L.N. et al. Endocrine Reviews 2009
Importance de la fenêtre d’exposition dans le temps (périodes les plus sensibles:vie in utero,période post-natale, enfance). Programmation épigénétique
- Dissociation effets toxiques (effets aigus) de ceux de la perturbation endocrinienne (effets cellulaires subtils aux conséquences biologiques mesurables à moyen/long terme) - Les effets des fortes doses ne prédisent pas systématiquement la nature des effets des faibles doses = incertitude DJA
La dose fait le
poison
Pas si simple !
Conclusion: le BPA contribue aux bases
développementales des maladies chez l’enfant et
l’adulte
Exposition aux
Polluants (BPA)
Atteintes in utero,
malformations, SNC
Modifications irréversibles
Pathologies chez l’adulte Perturbations métabolisme,
reprotoxicité, cancérigène Obésité, diabète, MCV, cancers
baisse fertilité, cancers hormonaux
Sources:
Carpenter DO. Reviews on Environ Health,
2006,
Landrigan et al. Environ. Heath Perspect,
2003,
Diamanti-Kandarakis E et al. Endo. Rev 2009
Soto AM et al. Mol Cell Endocrinol. 2009
Aggravent, accélèrent des
pathologies sous-jacentes.
Interaction avec les gènes
Pathologies chez l’enfant Neurotoxicité
Allergies respiratoires
Pb apprentissage et troubles du
comportement
ETUDE BIOMONITORING BPA
menée par la Coordination régionale
des Professions de Santé Environnement
( CRAPSE 59-62 ) et par le Réseau
Environnement Santé ( RES )
ETUDE BIOMONITORING BPA
financée par le Conseil Régional
et l’Agence Régionale de Santé
du Nord Pas de Calais
Pollution Atmosphérique n°215 Juillet Septembre 2012
Etudier l’imprégnation du BPA chez
des adultes sains et évaluer la
diminution de cette imprégnation
par un changement de
comportement alimentaire.
OBJECTIF de l’ETUDE
PROTOCOLE (1/3)
48 patients recrutés par moitié dans 2centres investigateurs, à Saint Omer et à Somain
2 prélèvements urinaires à 7 jours d’intervalle , le 2ième prélèvement après eviction maximale du BPA
Eliminer les boissons contenues dans du
plastique contenant du BPA (les plastiques
identifiés n°7, 6, 3 ou sans numéro) ;
Eliminer les canettes de boisson et les boites
de conserves alimentaires ;
Faire réchauffer les plats au micro-onde
uniquement dans des matériaux de type verre
ou terre cuite ;
Ne pas utiliser les bouilloires électriques, les
filtres à café en plastique et du film plastique
alimentaire.-
PROTOCOLE (2/3)
• Les 96 prélèvements (1 prélèvement avant
éviction et 1 autre après éviction pour chacun
des 48 sujets) ont été congelés puis
acheminés vers le Laboratoire SYNLAB
UMWELTINSTITUT GmbH OKENSTRASSE
101 D – 77 652 OFFENBOURG où ils ont été
analysés
• L’analyse du BPA total est faite par la
technique de chromatographie en phase
gazeuse couplée à la spectrométrie de masse,
méthode utilisée aux Etats-Unis par le Center
For Disease Control.
PROTOCOLE (3/3)
Sur les 48 sujets inclus, 42 présentent au moins 1 fois un
taux de BPA supérieur ou égal à 0,5microgramme/litre.
Le taux d’imprégnation de la population étudiée est donc
de 87,5%, ce qui est très proche de l’imprégnation américaine
qui est de 93% (2).
La concentration de BPA s’étend entre 0,5 et 11,2
microgrammes/litre avec une concentration médiane de 2,88.
La distribution des concentrations montre une grande
variabilité au sein de la population étudiée suggérant différentes
sources potentielles et divers facteurs pouvant influencer ces
concentrations.
RESULTATS (1/2)
Sur les 48 sujets, seulement 6 ne s’ont pas
imprégnés (taux de BPA inférieur à
0,5microgramme/litre) et le restent après éviction.
18 sujets ont un taux de BPA qui baisse après
éviction, alors que la majorité des sujets, (i.e.,24 sujets)
a un taux de BPA qui augmente.
Contrairement à ce qui était attendu, l’éviction de
l’ingestion de BPA en évitant les sources habituellement
identifiées dans l’alimentation ne s’est pas traduite par
une chute d’imprégnation (p = 0,16) pour tous les
sujets.
RESULTATS (2/2)
L’une des hypothèses évoquées
est que les sources de BPA qui ont été
éliminées ne constituent qu’une partie
des sources quotidiennes très variées
d’exposition et ne représentent que la
« face découverte de l’iceberg »
DISTILBENE: 1948, mise sur le marché, 1971:
retrait aux USA; 1977: retrait en France
Pb psychiatriques ?
K sein 1ère génération
Atteinte reproduction 2ème génération D’après Cravedi Méd Sc 2007
Du DISTILBENE : perturbateur
endocrinien historique au
BISPHENOL A : une substance
exemplaire
L’effet Perturbateur
Endocrinien
LES PERTURBATEURS
ENDOCRINIENS
DÉFINITION
Substances exogènes qui miment l’action des hormones endogènes, qui interfèrent avec leurs
actions physiologiques, en perturbant leur synthèse, leur transport, leur métabolisme
LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS: CARACTÉRISTIQUES
ANCIEN PARADIGME : PARACELSE
( 1493-1541 )
« C’est la dose qui fait le poison »
NOUVEAU PARADIGME : THEO COLBORN (1996: L’Homme en voie de Disparition ) repris par l’ENDOCRINE SOCIETY
Relation dose-effet non linéaire: problème des faibles doses et
de la durée d’exposition.
Problème des doses-seuils: doses maximales autorisées
Fenêtre d’exposition: sensibilité lors de la période de gestation et
dans l’enfance.
Bombe à retardement: les effets peuvent ne se manifester qu’à
l‘âge adulte.
Ils peuvent se transmettre d’une génération à l’autre : effet
transgénérationnel.
Effets synergiques et cumulatifs: potentialisent leurs actions.
Effet cocktail
LA CRISE TOXIQUE: les chiffres
La production mondiale de substances chimiques est passée d’un million de tonnes en1930 à 400 millions de tonnes en 2004
100000 substances différentes mises sur le marché.
30000 produites en Europe à plus d’une tonne par an
Données connues que pour 3% d’entre elles
1000 nouvelles molécules chaque année
LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
Les Pesticides
Les Dioxines
Les Phtalates
Les Biphényl polychlorés (PCB)
Substances à usage thérapeutique: traitements hormonaux
Alkylphénols
Les Parabens
Retardateurs de flamme
INDICATEURS DE SANTÉ
PUBLIQUE
Augmentation des cancers hormono-
dépendants
augmentation des cancers du sein et de la prostate
de 60% en 20 ans
cancer du testicule x 4
Diminution du nombre de spermatozoides: 45%
sur 50 ans
Augmentation de l’incidence des anomalies
des organes génitaux externes chez le garçon
et des pubertés précoces chez la fille
CONSEILS : Grossesse et Allaitement (1/2) Alcool – Tabac : 0
Manger des produits Bio si c’est possible mais vérifier
leur traçabilité
Ne pas consommer de coquillages et crustacés
( Ne pas consommer de produits contenant de
l’Aspartam ) .
Eviter les contenants alimentaires en plastique , les
canettes de boisson, les boîtes de conserves
Utiliser des ustensiles de cuisine sans revêtement anti-
adhésif ( PFOA )
Limiter le plus possible l’utilisation de cosmétiques.
Attention aux Paraben , filtres anti-UV , Ethers de glycol
. Utiliser des cosmétiques naturels et/ou biologiques
certifiés.
Limiter au strict nécessaire l’utilisation de produits
ménagers . Eviter les aérosols .
Bien aérer les locaux après travaux de peinture
Eviter de manipuler peintures , colles , solvants.
Ne pas utiliser de pesticides : herbicides, insecticides,
fungicides.
CONSEILS : Grossesse et Allaitement (2/2)
En plus des mesures individuelles :
•Nécessité de dispositions légales pour supprimer les
Perturbateurs Hormonaux
•Favoriser la Prévention : prévenir l’exposition à ces
substances
•Instaurer des normes protégeant les enfants avant et après
la naissance
•Recherches épidémiologiques et écotoxicologiques
•Prise de conscience collective et citoyenne
•Rôle des associations
En 2010 la 1ère campagne lancée par le Réseau
Environnement Santé a abouti à l’interdiction du BPA
dans les biberons
La mesure est étendue à toute l’Union Européenne
en janvier 2011 par une directive européenne
Insuffisant : le RES demande l’interdiction du BPA dans
tous les plastiques alimentaires et les jouets en plastiques
et la révision drastique des normes d’exposition
journalière pour l’Homme
Vote par les sénateurs le 13/12/2012 de la loi
adoptée en 2ième lecture par les députés interdisant le
BPA dans les contenants alimentaires destinés aux
enfants de 0 à 3 ans dès le premier trimestre 2013 et
dans tous les contenants alimentaires au 1er janvier
2015
L’interdiction concerne aussi tous les dispositifs
médicaux contenant non seulement du BPA mais aussi
tout autre Perturbateur Endocrinien et substance
cancérogène destinés aux bébés et femmes enceintes
COMMISSION DU PARLEMENT EUROPEEN POUR
L’ENVIRONNEMENT, LA SANTE PUBLIQUE ET LA
SECURITE ALIMENTAIRE (ENVI)
Communiqué de presse le 24/01/2013 à Bruxelles
Vote d’un projet de résolution sur la protection de la santé publique
contre les produits chimiques perturbateurs endocriniens
Le projet de résolution stipule: « La stratégie doit assurer une protection
efficace de la santé humaine en mettant davantage l’accent sur le principe
de précaution pour travailler à la réduction de l’exposition humaine aux
perturbateurs endocriniens, le cas échéant »
RAPPORT CONJOINT DE L’OMS et du programme DES
NATIONS UNIES POUR L’ENVIRONNEMENT( PNUE)
Communiqué de presse publié à Nairobi le 19/02/2013
« State of the science of endocrine discripting chemicals »
Le rapport qui constitue la somme la plus complète sur les Perturbateurs
Endocriniens parue à ce jour désigne la perturbation endocrinienne
comme une « menace mondiale » pour la santé humaine et
l’environnement.
Le travail des experts de l’ONU souligne l’importance des preuves
scientifiques accumulées sur le rôle des Perturbateurs Endocriniens
derrière plusieurs tendances sanitaires alarmantes comme les cancers du
sein ou de la prostate, les troubles neuro-comportementaux, comme
l’hyperactivité et le déficit d’attention, les maladies métaboliques comme le
diabète de type 2, l’obésité
et les problèmes de l’appareil de reproduction, testicules non descendus
et fertilité.
CONSTITUTION FRANCAISE
EXTRAITS DE LA CHARTE DE L’ENVIRONNEMENT
ARTICLE 1 :
Chacun a le droit de vivre dans un environnement équilibré et
respectueux de la santé
ARTICLE 2 :
Toute personne a le devoir de prendre part à la préservation et
à l’amélioration de l’environnement
RES : Réseau Environnement Santé http://www.reseau-environnement-sante.fr/
CRAPSE 59-62 : Coordination Régionale Association Professions Santé Environnement http://www.crapse59-62.fr/
L’EXPOSITION DES
NOUVEAUX-NES
La connaissance des teneurs en Dioxine dans le lait maternel permet de
caractériser l’exposition des enfants nourris au sein, seul élément quantifiable en
l’état actuel des connaissances.
En se fondant sur les résultats obtenus dans cette étude, l'apport
journalier pour un nourrisson de 5 kg consommant quotidiennement 700 ml de lait
contenant 3 % de graisse est de 69,3 pg I-TEQ/kg de poids corporel.
L’exposition quotidienne dans les pays industrialisés se situe entre 1 et 3
pg I-TEQ/ kg de poids corporel.
Cette dernière valeur est comparable a la dose journalière admissible
(DJA) de 1 a 4 pg I-TEQ/ kg de poids corporel recommandée par l'OMS pour
assurer une protection a long terme de la santé des personnes.
Quoi qu'il en soit, l'OMS en 1998 soulignait qu'en dépit de la
contamination du lait maternel, les études montraient que l'allaitement maternel
continuait d'etre associé a des effets bénéfiques.
Etude sur les Dioxines et les Furanes dans le lait maternel en France : Institut de Veille Sanitaire 2000