Cas clinique
PJ Souquet
Centre Hospitalier Lyon Sud
Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?
1) la peur des accidents hémoragiques?
?
Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..
Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?
2) la crainte des accidents thrombo-emboliques?
?
Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..
Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?
3) la crainte des poussées hypertensives?
?
Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..
Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?
4) Rapport bénéfice risque défavorable
?
Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..
Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?
5) Difficultés de déterminer les contre indications du bevacizumab?
?
Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..
Cas clinique
Patient de 56 ans, fumeur persistant à plus de 30 PA, pas d’exposition professionnelle notable
Troubles du comportement depuis 5 à 8 jours Découverte de lésions secondaires
cérébrales (Mai 2010) Dans le bilan de celle-ci, découverte d’une
opacité du LSG. Aucun SF thoracique
Cas clinique 2
Examen neurologique: Confusion mentale avec DTS et syndrome cerebelleux
Cas clinique 2
Endoscopie bronchique normalePTP : adénocarcinome TTF 1+Pas de mutation EGFRBiologie normale
Cas clinique 2
Stade IV T2 N2 M1 (cerveau) Amélioration de l’état neurologique sous
corticoides et mannitol en 48 heures Normalisation de l’examen neurologique Sous 40 mg/j de prednisone
Cas clinique
Quelle stratégie thérapeutique préconisez vous?
-1) Radiothérapie cérébrale en premier puis chimiothérapie à base de sels de platine
- 2) Chimiothérapie première par Carboplatine Paclitaxel
-3) Chimiothérapie première avec doublet à base de cisplatine
- 4) Chimiothérapie première avec triplet sels de platine et bevacizumab
-5) Autre
Réponse
Cisplatine Alimta Bevacizumab
La chimiothérapie a démontré une égale efficacité seule par rapport à une association chimio radiothérapie cérébrale
Chimiothérapie ou RTE cérébrale
Randomisation
Bras A Cisplatine Navelbine avec RTE cérébrale lors de la progression ou systématiquement à 6 cures
Bras B Cisplatine Navelbine + RTE cérébrale d’emblée
Robinet G et al, Ann Oncol 2011
Discussion
Pas de différence entre les deux stratégies CT d’emblée ou CT RTE d’embléeIl n’est pas nécessaire de faire une RTE en première ligne thérapeutique..
Robinet G et al, Ann Oncol 2011
Essai BRAIN
• Étude de phase II non comparative• ECOG PS 0-1• Métastases cérébrales asymptomatiques• Métastases cérébrales non prétraitées• Objectifs : SSP à 6 mois, efficacité/tolérance• IRM toutes les 6 semaines
ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé
Traitement
Carboplatine + paclitaxel(1 cycle = 3 semaines)
Bras A
Bras B
C1 C2 C3 C4 C5 C6
(n = 67) Bévacizumab jusqu’à progression
Erlotinib jusqu’à progression
Bévacizumab jusqu’à progression(n = 24)
Bévacizumab + CT(n = 67)
Bévacizumab + erlotinib(n = 24)
RO (%) 62,7 12,5
RO intracrânienne (%) 61,2 20,8
SSP (mois) 6,7 6,3
SSP à 6 mois (%) 56,5 58
SG (mois) 15,1 13,6
Taux de SG 12 mois (%) 62,8 50,7
Taux de SG 18 mois (%) 41,1 40,5
Patients, n (%) Bévacizumab + CT(n = 67)
Bévacizumab + erlotinib(n = 24)
Effets indésirables sévères liés au bévacizumab (grade > 3)
Hémorragie intracrânienne, n (%) 1 (1,5) 0 (0,0)
Saignements (autres), n (%) 0 (0,0) 1 (4,2)
Hypertension, n (%) 2 (3,0) 2 (8,3)
Protéinurie, n (%) 3 (4,5) 2 (8,3)
Événements thromboemboliques (artériels), n (%) 1 (1,5) 1 (4,2)
Événements thromboemboliques (veineux), n (%) 7 (10,4) 1 (4,2)
Fistule/abcès, n (%) 1 (1,5) 0 (0,0)
Complications de cicatrisation 1 (1,5) 0 (0,0)
ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé
E4599AVAIL
CPBVZ
(15 mg/kg) + CP
Placebo + CG
BVZ (7,5 mg/kg)
+ CG
BVZ (15 mg/kg)
+ CG
Patients avec une progression documentée au niveau du SNC n (%)
14 (3,2 %)
13 (3 %)
12 (3,7 %)
7 (2,1 %)
4 (1,2 %)
HEMORRAGIES CEREBRALES chez tous les patients traités (n) 1 3 2* 2 1
Ayant présentés un événement de progression documentée au niveau du SNC (n)
0 1 0 0 0
N’ayant pas présentés d’événement de progression documenté au niveau du (n)
1 2 2 2 1
DISCUSSIONHémorragies cérébrales
• bevacizumab (E4599-AVAIL phases III)
Archer, ASCO 2008
CP : carboplatine et paclitaxel; CG : cisplatine et gemcitabine; BVZ : bevacizumab;* Incluant 1 hématome subdural
Sur 6 patients : pas de grade 5
Cas clinique
Normalisation TDM et IRM cérébrale à 4 cures, RP > 50 % au niveau thoracique (09/10)Arrêt corticoides après 2 cycles
Cas clinique 2
À 4 cures, découverte d’une EP asymptomatique
Phlébite surale droite
asymptomatique
Cas clinique 2
Quelle est votre attitude thérapeutique ?
1) Arreter définitivement bevacizumab et décoaguler
2) Poursuivre bevacizumab avec HBPM
3) Poursuivre bevacizumab avec AVK
4) Interrompre bevacizumab et HBPM
5) Interrompre bevacizumab et AVK
Réponse
Interrompre le bevacizumab et décoaguler plutôt par HBPM dont l’efficacité supérieure aux AVK a été prouvée.
Dans notre observation, la patient a eu une 5° cure de Chimiothérapie sans bevacizumab puis une 6° cure avec bevacizumab et devant la RC cérébrale et RP >> 50 % pulmonaire décision de poursuite du bevacizumab à 7,5 mg/kg tous les 21 jours.
Cas Clinique 2
Après 4 mois HBPM, arrêt de la décoagulation.
Février 2011, apparition d’une HTA asymptomatique à 165/100, constatée à plusieurs reprises (Hôpital et médecin traitant). Pas d’HTA auparavant
BU: Proteinurie +
Cas clinique 2
Quelle est votre CAT?
1) Arrêt définitif du bevacizumab
2) Réduction des doses (5 mg/kg)
3) Poursuite du traitement sans ajout d’anti hypertenseur (grade 2)
4) Ajout d’un anti hypertenseur et poursuite du bevacizumab si normalisation
Réponse
Mise en place d’un antihypertenseur avec poursuite du Bevacizumab
Si une monothérapie ne suffit pas (grade 3) le bevacizumab sera interrompu jusqu’à normalisation de la TA
La protéinurie à + n’est qu’à surveiller.
DISCUSSIONHTA, classification NCI-CTC version 3.0
Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24 h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale
Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale
Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement
Grade 4 : menace la vie ; conséquences (ex : crise hypertensive, AVC…)
DISCUSSIONHTA grade 3-4 et bevacizumab
Étude(bevacizumab mg/kg)
Méta-analyseZhu *
ECOG Sandler
AVAILReck
Bras contrôle ou chimiothérapie
1,7 % 0,7 % 2 %
Bras bevacizumab (faible dose)
8,7 %(<7,5 mg/kg)
na6 % (7,5)
Bras bevacizumab (forte dose)
16 %(10-15 mg/kg)
7 % (15)
9 % (15)
* Méta-analyse de Zhu; n = 1850 patients
Zhu Am J kidney Dis 2007Sandler NEJM 2006
Reck JCO 2009
DISCUSSIONHTA et bevacizumab
• Essai SAIL, n = 2166
Dansin ECCO-ESMO sept 2009
Population globale (n = 2 172)
Effets secondaires spécifiques Tous grades Grade ≥3
Hémorragies
Epistaxis
Hémoptysie
Hémorragie SNC
42,7 %
27,5 %
8,4 %
0,3 %
3,6 %
1,3 %
0,7 %
0,1 %
HTA 31,6 % 5,7 %
Protéinurie 30,9 % 3,1 %
Thrombo-embolie 12,6 % 7,9 %
Ins cardiaque congestive 0,8 % 0,5 %
Perforation GI 1,4 % 1,2 %
En fonction de l’âge
DISCUSSIONHTA et bevacizumab
Garrido ECCO-ESMO sept. 2009
Patients 65 ansn = 1 562
Patients > 65 ansn = 610
Population globale n = 2 172
Effets secondaires Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3
Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC
0,8 %0,6 %0,1 %
0 %0,4 %0 %
2,6 %0,7 %0,2 %
0 %0,2 %0,2 %
1,3 %0,7 %0,1 %
Protéinurie 3 % 0 % 3,3 % 0 % 3,1 %
Thrombo-embolie 8 % 1,2 % 7,5 % 1,3 % 7,9 %
Ins cardiaque congestive 0,4 % 0,3 % 0,8 % 0,3 % 0,5 %
Perforation GI 1,2 % 0,3 % 1,5 % 0,7 % 1,2 %
HTA 5,7 % 0 % 5,7 % 0 % 5,7 %
Thatcher WCLC 2009
DISCUSSIONHTA et bevacizumab
Patients sans HTAn = 1 586
Patients avec HTA (tous grades : 26,8 %)
n = 580
Age moyen (ans) 58,4 60,1
Homme % 61 % 58 %
PS 0 / 1 / 2 % 36,5 / 57,0 / 6,6 39,8 / 55,0 / 5,2
Tabagisme jamais / ancien / en cours 29,3 / 45,8 / 24,9 31,7 / 46,7 / 21,6
Stade IV % 80 % 83 %
ADK % 86 % 85 %
Traitements en cours à l’inclusion %
cardiovasculaires anticoagulants
30,5 4,7
36,6 3,1
Tumeur centrale % 27,4 23,6
Cavité tumorale % 2,2 2,9
• Profil patients (SAIL, n = 2 166)
• Réversible ou contrôlée dans 85 % des cas
• Pas de majoration de la toxicité spécifique du bevacizumab en cas d’HTA (sauf pour la protéinurie)
• HTA marqueur prédictif de survie ?=> oui dans ECOG 4599(1)
=> oui dans SAIL(2)
SURVIE
Patients sans HTA
n = 1 586
Patients avec HTA
n = 580
Globale (mois) 12,9 18,8 Sans progression (mois) 7,2 8,7
(1)Dahlberg ASCO 2009(2)Thatcher WCLC 2009
Slander JCO 2010
DISCUSSIONHTA et bevacizumab
• Profil patients (SAIL, n = 2 166)
Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale.
CAT : pas de traitement indiqué
Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (dia.) ou > 150/100 si antérieurement normale
CAT : monothérapie peut-être indiquée
Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement
CAT : suspension du bevacizumab et traitement(s), reprise du bevacizumab dès normalisation/contrôle
Grade 4 : menace la vie; conséquences (ex: crise hypertensive, AVC…) CAT : arrêt définitif du bevacizumab
DISCUSSION HTA et bevacizumab
Inhibiteurs Enzime de Conversion de L’Angiotensine enalapril, lisinopril, perindropil, ramipril, trandolapril …
ARA-II antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou sartans losartan, valsartan, candesartan
Inhibiteurs calciques dihydropyridiques amlodipine, nifédipine, lecarnidipine
A voir : béta, alpha bloquants
A éviter : Inhibiteurs calciques non dihydropyridiques, diurétiques (cf. contexte de cisplatine…)
Izzedine 2008
DISCUSSION HTA et anti-angiogéniques
Cas clinique
Normalisation de la TA sous ARA-II Protéinurie toujours à + Poursuite du bevacizumab Bilan de mars 2011: poursuite de la RC
cérébrale, pas d’évolutivité thoracique.
Cas clinique
Oct 2011 apparition d’une métastase surrénaleGauche.IRM cerebrale: lésion gauche calcifiés stableTEP aucune fixation autre que la surrénale
CAS CLINIQUEInclusion dans essai AVAALL Bras poursuite BevacizumabDécision Bevacizumab -PemetrexedRC après 3 cycles.Pemetrexed –Bevacizumab poursuivi 8 cures, mais asthénie grandissante. Le patient a demandé l arrêt du Pemetrexed et retour à Bevacizumab seul
CAS CLINIQUE
Arthrose de hanche gauche de plus en plus invalidante. Antalgique nécessaire, marche avec une canne
Indication opératoire posée Avril 2013: Pas d’évolutivite sous
Bevacizumab depuis 3 ans Décision opératoire : PTH
CAS CLINIQUE
Chirurgie au 35 ° jour après la dernière perfusion de Bevacizumab
Suite opératoire simple. A eu 2 PGR, mais pas de saignement particulièrement décrit par le chirurgien
Pas de métastase osseuse sur la pièce opératoire
Reprise bevacizumab 35 jours après la chirurgie
Bevacizumab et chirurgie
DIV: bevacizumab 48 heures après Bevacizumab et endoscopie bronchique: pas
de CI 1°Bevacizumab et chirurgie majeure: délai de
4 semaines Bevacizumab et chirurgie : délai de 6 à 8
semaines avant la chirurgie et 4 à 6 semaines après.
V Gounant et al Rev Mal Respir 2009