Dr Diane ProvencherProfesseure titulaire, Université de Montréal
Gynécologue oncologue, CHUM Past-President GOC
Cancer de l’ovaireSes marqueurs
Ses traitements
Hier, aujourd’hui et demain
Journées Montfort 2017
20 et 21 avril 2017
Conflit d’intérêts
Aucun conflit d’intérêt en rapport avec cette présentation• Consultante
– Roche
– AstraZeneca
*discussion des PRPi dont OLAPARIB/Lymparza approuvé par Santé Canada mais en évaluation par Iness
• Projets de recherche avec l’industrie dont : Pharm, Merck, AstraZeneca, Adoro, Amgen, Pfizer et autres
• Projets de recherche avec comité de pairs– CIHR, Terry Fox, SRC, Amorchem
• Levée de fonds– Rallye Sypder Defi
– Bijoux Anne-Marie Chagnon
Mienne!
Musée de Paris
Valentine Godé-Darel1853-1918
• Malicieux
• Sournois
• Tueur silencieux La Jeunesse La maladie La douleur
L’épuisement
L’agonie
La mort
F.Hadler
4
Objectifs
• Réviser l’épidémiologie du cancer de l’ovaire
• Sensibiliser les médecins aux symptômes
• Prescrire les investigations pertinentes (diagnostic et suivi)
• Préciser les approches thérapeutiques
• Identifier les moyens de prévention de ce cancer : génétique
«BRCA 2016»No women left behind
Cancer de l’ovaire
Questions interactives
• Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire dans votre pratique?
• Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire et mutée BRCA?
Cancer de l’ovaire : sa réalité
• 2800 femmes diagnostiquées au Canada en 2015 – 1750 décédées (10-12/100 000).
• Presque toujours stade avancé. Survie à 5 ans : (30%)-45%
• Âge moyenne : 57,6 ans
• Aucun test de dépistage
• Symptomatologie vague
• BallonnementS
• Douleur vague abdominale
• Satiété précoceVaughan S. et alNature Rev Cancer20144 (11) : 719
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:
La plupart des carcinomes ovariens se développent à partir des ovaires.
Pas du tout en accord
1 2 3 4
Tout à fait en accord
5Total
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:
Actuellement, il n’existe pas de test efficacepermettant de dépister le cancer de l’ovaire.
Pas du tout en accord
1 2 3 4
Tout à fait en accord
5Total
9
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:
L’ablation des trompes de Fallope constitueactuellement la meilleure stratégie deprévention.
Pas du tout en accord
1 2 3 4
Tout à fait en accord
5Total
Histoire de cas
Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA et hypercholestérolémie, consulte pour des problèmes de flatulence, satiété précoce apparus depuis 2 mois.
Q1. Quelles sont vos hypothèses diagnostiques?
Q2. Quelle est votre conduite?
Retour chez elle avec suivi?
Investigation? (précisez)
Consultation et transfert?
«Dépistage secondaire»
Score échographique
Clarke-Pearson DL. Screening for Ovarian Cancer. N Engl J Med 2009 361(2):170-7
XCA125 U/ml (demi-vie : 20 jours)
XStatut ménopausique
Triage: index de malignité (RMI > 200 )
13
Étude de cas clinique
Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA ethypercholestérolémie, consulte pour des problèmesde flatulences, satiété précoce qui persistent depuis2 mois.
• L’examen est non concluant.• Quelques mois plus tard, elle revient en
consultation. Elle se plaint d’inconfort au bas-ventre et d’urgence mictionnelle à l’occasion. Lapatiente est obèse. L’examen gynécologique estnon optimal.
14
Stade I à IV : «l’atteinte géographique»
«topographie»
L’évaluation de la propagation locale et à distance
Exemple :
Grade : «le look de la cellule»
(0 à 3)
Le grade tumoral reflète le degré de différentiation
de la tumeur en regardant le nombre de mitoses et
d’autres caractéristiques de la cellules dans
l’ensemble de son architecture histologique.
Dr Kurosh Rahimi, pathologiste
0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00
months to deceased or last followup
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cu
m S
urv
ival
Residual Disease
no visable
residual
<0.5cm
0.5 - <1 cm
1 - 2 cm
> 2cm
Survival Function for Residual Disease
Cytoréduction maximale & initiation précoce de la chimiothérapie
Maladie résiduelle Survie
médiane
0 81 mois
< 0.5 cm 56 mois
0.5 – 1.0 cm 47 mois
1 – 2 cm 31 mois
> 2 cm 34 mois
Chi DS et al. Gynecol Oncol 2006Mahner et al. IGCS, 2010
OS : 57 mois
Traitement:
18
Topographie
Tumeur
Sigmoid Colon
• Primaire• Intercalée• Maladie Résiduelle « 0 »
• Adjuvant• Néo adjuvant• IP• Thérapies ciblées
Chirurgie Chimiothérapie
Traitement (1):
19
Cancer de l’ovaire: sa trajectoire
Symptômes
Diagnostic
Chimiothérapie #1
Staging
Cytoréduction primarie
Cytoreduction
intervallée
Progression
Chimio #2 Chimio #3+
Soins de
support
Mort
Consolidation/
Maintenance
Cure
Cytoreduction
SecondaireSecond-Look
Chimio #4+ Chimio #5+ Chimio #6+ Chimio #7+
Cancer de l’ovaire : Maladie chronique
CA
-12
5 le
vel
1°line Platinum-sensitive relapses
Platinum-resistant relapses
Bowel
Obstruction
Symptoms
PFI: 12 months8 months
4 months
Chemotherapy
PFI, platinum-free interval
Time (years)
Surgery: optimal vs suboptimal debulking
Cancer de l’ovaire : hétérogénéité
References: 1. Coleman RL, Monk BJ, Sood AK, Herzog TJ. Latest research and treatment of advanced-
stage epithelial ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(4):211-224. 2. Banerjee S, Kaye SB. New
strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential. Clin
Cancer Res. 2013;19(5):961-968. 3. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al. Pathology of ovarian
cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res. 2004;10:2473-2481. 4. Goodheart MJ, Rose
SL, Hattermannn-Zogg M, Smith BJ, De Young BR, Buller RE. BRCA2 alteration is important in clear cell
carcinoma of the ovary. Clin Genet. 2009;76(2):161-167.
SEX
CORD-
STROMAL
OTHERS,
INCLUDIN
G
GERM
CELLS
NON-
EPITHELIAL
HIGH-
GRADE
SEROUS
LOW-
GRADE
SEROUS
CLEAR
CELL
ENDOMETRI
OIDMUCINOUS
EPITHELIAL
BRCA1 and 2
TP53
NF1
RB1
CDK12
Homologous
recombinatio
n
repair genes
KRAS
BRAF
NRAS
ERBB2
ARID1A
PIK3CA
PTEN
CTNNB1
PPP2R1α
ARID1A
PIK3CA
PTEN
PPP2R1α
MMR
deficiency
BRCA1 and 2
KRAS
HER2
amplification
Granulosa
cell FOXL2
Sertoli-
Leydig cell
DICER1
BRCA1 and 2
Regardless of histology and genetic heterogeneity,
the majority of patients are treated similarly1,2
70%
TYPE I
Low grade
Stage I – II
25 % of all carcinoma 10 % cancer death
Genetically stable
Mutations : PTEN, KRAS, BRAF
INDOLENT
Nouvelle classification
TYPE II
High Grade
Stage III – IV
75 % of all carcinoma 90 % ovarian cancer death
Genetically instable Mutation : P53
AGGRESSIVE
Cancer de l’ovaire : NOTRE DÉFI
• 80% des patientes répondent à un premier traitement mais elles
récidivent et la maladie devient inévitablement incurable.
• Le but des traitements
– Contrôle des symptômes
– Retarder la progression
– Améliorer la qualité de vie
– Prolonger la survie
• Pour ces femmes, l’ajout de 7 – 8 mois de PFS veut dire un
mariage, une graduation, la naissance d’un petit-fils/fille….
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:
Les femmes présentant des mutations au niveaudes gènes BRCA1 et BRCA2 courent un risque>70% d’être atteintes d’un cancer de l’ovaire de sous type séreux endométrioïde.
Pas du tout en accord
1 2 3 4
Tout à fait en accord
5Total
27
Plan
• La petite histoire de BRCA
• Le test : disponible et fait maintenant partie intégrale des soins
• Les retombées cliniques
• Chirurgie prophylactique
Hérédité
1860 : Johann Gregor Mendel, botaniste autrichien, et ses plantations de pois (couleur, odeur, texture, hauteur)
31
Né le 6 avril 1928Directeur du Cold Spring Harbor LaboratoryDirecteur du projet Génome humain 1988-1992Le 14 octobre 2007 « Prix Nobel de la muflerie »2014 vend sa médaille
LA PETITE HISTOIRE
James Watson
Hérédité
32
1866 - Paul Broca
Chirurgien français
Pédigrée de son épouse
1971 – Henry T. Lynch
Syndrome de Lynch
Cancer Colorectal
UTAH
HNPCC (Lynch II)
Prévention
Détection précoce
Dimension éthique, sociale, psychologique, etc.
Mary-Claire King
Bachelor degree in mathematic
Postgraduated studies in statistics
PhD genetics, Berkeley 1972 (Chimpanzee and human – 99% genetically identical)
Chili, revient après le coup d’état, identification des disparus via RNA, mitochondries etc.
1974 – Berkeley – carte blanche, cancer du sein, Nixon war on cancer
Linkage analyse : 23 familles – 329 avec 143 avec 146 cancers
Historique BRCA1 et BRCA2Transmission autosomale dominiante
Service de médecine génique
➢ 1990 = Localisation du gène BRCA1 (17q 21)
➢ 1994 = Identification du gène BRCA1 & localisation ➢ du gène BRCA2 (13q12)
➢ 1995 = Identification du gène BRCA2
➢ Dépôt de brevet par Myriad Genetics (Europe et Amérique du Nord)
➢ 2005 = Révocation du brevet BRCA1 par l’office européen des brevets.
➢ 2007 = Imagerie des seins par résonance magnétique (American Cancer Society)
➢ 2013 Lettre au New York Times de Mme Angelina Jolie
ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AU CANADA
Objectif de la campagne No Woman
Left Behind de la GOC : établir le
statut mutationnel de BRCA chez
toute femme atteinte de cancer de
l’ovaire de haut grade, moins de
3 mois après le diagnostic.
Consensus du Forum CoP 2015
BRCA 2016
No woman left behind!
20 – 25 %
ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AUX É.-U.
Critères de dépistage du cancer de l’ovaire héréditaire :
• Antécédents personnels de cancer invasif de l’ovaire*
Lignes directrices du NCCN, version 1 (2015)3
La Society of Gynecologic Oncology encourage les médecins à offrir des services de consultation et d’analyse génétiques à toute femme atteinte de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine.
Recommandation de pratique clinique de la SGO, octobre 20142
* Incluant cancer des trompes de Fallope et carcinome péritonéal primitif. Les cancer ovariens exprimant BRCA muté sont de type épithélial non mucineux.
Il faut envisager d’offrir des services de consultation et d’analyse génétiques, même en l’absence d’antécédents familiaux, dans les cas suivants :
• Cancer épithélial de l’ovaire ou des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif (le plus souvent, de type séreux et de haut grade)
Déclaration des experts de l’ASCO1
1. Lu KH, et al. J Clin Oncol 2014;32:833; 2. Society of Gynecologic Oncology. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. October 2014, Consulté le 28 janvier 2016;
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1; 2015.
ASCO = American Society of Clinical Oncology; SGO = Society of Gynecologic Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network
40
ASCO/SSO Review of Current Role of Risk-Reducing Surgery in Commonhereditary Cancer Syndromes
JCO 2006:vol.34(28);4642-4660
MESSAGE
• Consideration of prophylactic surgery in the absence of genetic testing should bestrongly discouraged.
• Peu d’hommes sont testés
• > détresse
• Pour leurs enfants (leurs filles)
BRCA au masculin
BRCA 1 Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Colon 50 ans (colonoscopie aux 5 ans)
Attention : SEIN
Pancréas
BRCA 2 Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Mélanome (examen de la peau)
Attention : SEIN
Pancréas hommes>femmes
Surveillance
Psycho-social
- Examen des seins annuelsTraining in breast self-examination with regular monthly practice starting at35 years
- Screening pour prostate à 40 ans
• Pire BRCA2 et plus agressif
• Programme de Harvard à venir
42
The genetic information nondiscrimination act, May 21 2008
Prohibited group health plans from denying coverage to a healthy individual or charging higher premiums based solelyon a genetic predisposition to developing a disease in the future.
PAS au Canada
… en deuxième lecture
43
44
BRCA1
1/300
À vie : 80 % sein
20-40 % ovaire
- Effet Juif Ashkenaze : 2,5% (1/10)
- «French Canadians» : mutations récurrentes
- Cancer de l’ovaire séreux : 20 – 25 %
BRCA2
1/800
80 % sein
20%
1/300 – 1/1000
Cancer du sein précoce
Pénétrance : 70-80%
Cancer de l’ovaire létal
(42 mois)
➢ médullaire
➢ bilatéral
➢ homme
➢ séreux 1/7015-40%
➢ plus tôt (48 vs 56 ans)
➢ détection précoce
Gamme de manifestations cliniques
BRCA 1 & 2 (1:300 – 1/1000)
(JA 1/40)
OVAIRESEIN
BRCA1 : Triple négatif ER Θ PR Θ HE2-2 Θ
BRCA2 : ER + PR +
Mutations BRCA, PTEN, TP53, PALAB2…
Sensibilité IRM : 80 % (0.9 CM) Mammographie : 40 % (1.8 cm)
25 – 35 ans – IRM mammaire annuelle
>35 ans– IRM annuelle/mammographie en alternance
– IRM vs tomosynthèse MSKLL
Surveillance sein
Oncoplastie
DIEP (Deep Inferior Epigastric
Perforator flap procedure)
TRAM / « non-nipple spearing »
➢ Anxiété et activités sociales améliorées
➢ sexualité <& image corporelle occ.
*Platinum sensible → ↑ taux de reprise pathologique
Option ovaire : 57.2%
Chirurgie prophylactique
Surprise!Pathologie de la trompe distale: STICTechnique adéquate
Ménopause
Syndrome métabolique
Metcalfe KA, Int J Cancer, 2008
SEE-Fim Histopathologie
Rabban JT et al. Multistep Level Sections to Detect Occult FallopianTube Carcinoma in Risk-reducing Salpingo-oophorectomies FromWomen With BRCA Mutation. Am J Surg Pathol 2009;33(12):1878-85
I am STIC-Sick!!!
Pathologie
A – Trompe droite:
- Sans altération histologique significative
- Absence immunohistochimique est en accord avec le diagnostic
(p53 négative, PAX2 positif, Ki67 normal)
B – STIC
C – Cancer de l’ovaire
D – Annexe gauche:
- Métastase d’un carcinome pauvrement différencié d’origine mammaire
????
Impact de «SOB» QOL
Réalité :BSO ↓ cancer du sein & ovaire (Attention : sein?)
Psycho – sexe – sommeil – santé – ménopause – stressN=789, âge moyen 47 ans
45 % néo sein, 65 % mastectomie bilatérale
25 % chimio, 23 % HRT
Âge moyen lors de SOB : 44 ANS
Mauvais score
Non mariée< éducation< 40 ans SOB
Majorité
Symptômes ménopauseVaginiteSommeil perturbé
Traitement personnalisé“High-grade serous carcinoma of ovary/fallopian tube/peritoneum is associated with a BRCA1/2 mutation in over 20% of patients. We recommend that this patient be referred to the BCCA Hereditary Cancer Program.”
Patients Events Median OSIP/BRCA1 Low 96 51 84.1 moIP/BRCA1 High 97 62 58.1 moIV/BRCA1 Low 93 74 47.7 moIV/BRCA High 107 68 50.4 mo
IP/BRCA1 Low
IV/BRCA1 Low
Slide provided by Lesnock JL et al., British J of Cancer, 2013
Inhibiteurs PARP : Lynparza™ 400 mg=8 capsules bid
Europe : Janvier 2015USA : FDA 19/12 2014Canada : avril 2016LynparzaSolo2: PFS : 9 mois vs 20 mois
Repair double standardDNA break by homologues recombination
NCCN Hereditary Breast and Ovarian
Cancer Guidelines : 2016 Update
Medical Management : In 2016. NCCN updated medical management guidelines for several genes and notably, they included new guidelines for several moderate risk genes included on the Myriad myRiskHereditary Cancer panel :
• NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy betweenthe ages of 35-40 and upon completion of childbirth for BRCA1/BRCA2However, the current version states that it is reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral mastectomy to delayoophorectomy until 40-45 years, since the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population.
• Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2 mutation carriers.
• Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers.
Et maintenant version 2017
Gene NCCN Guidelines Management Recommendations
BRCA1/BRCA2 Recommend RRSO «typically between 35 and 40 y and uponcompletion of child bearing»
BRIP1 Consider RRSO at 45-50 years
RAD51C Consider RRSO at 45-50 years
RAD51D Consider RRSO at 45-50 years
Daly M, Genetic/Familial High-Risk Assessement : Breast and Ovarian. Version 2. 2017
Incidence of OC among Mutation Carriers
Lydia Usha et alSGO 2017
N : 345, 667 qOC : 18,719 q – 7.8%Panel de 25 gènes
COMMENTAIRE
En 2017, les médecins ne peuvent plus ignorer la génétique…le dépistage et le traitement du cancer du sein en seront grandement influencés :
• chirurgie: Mastectomie Partielle ou Mastectomie Bilatérale?
• chimiothérapie: choix carboplatin BRCA/Intrapéritonéale
• radiothérapie: oui ou non?
• Surveillance: IRM des seins en alternance avec mammographie