J Buvat 2009
Testosterone et Dysfonction Erectile:Les dosages utiles,
et quels traitements en 2009?
Jacques Buvat, CETPARP, Lille
J Buvat 2009
Recommandations récentes à propos du diagnostic et du traitement du déficit en T
International Consultation on Sexual Medicine, Morales A, Buvat J et al, J Sex Med 2004, 1: 69-84
American Endocrine Society Guidelines, Bhasin S, Cunningham GR et al, J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1995-2010
ISSM Standard Committee guidelines, Buvat J, Shabsigh R et al, Standard Practice in Sexual Medicine, Blackwell Publishing, Porst H & Buvat J Eds, 2006, pp 225-286
ISA, ISSAM, EAU, EAA, & ASA recommendations on LOH, Wang C, Nieschlag E et al, Europ Urol 2009; 55: 121-130
J Buvat 2009
FRACTIONS CIRCULANTES DE LA TESTOSTERONE
Testosterone Biodisponible:
= non liée à la SBP
= libre + liée à l’albumine
AlbumineProteine de liaisonsexuelle (SBP/SHBG)
Test. libre
38% 60%
2%
Testostérones:
-totale
-libre
-biodisponible
J Buvat 2009
Dosage initial en cas de DE ou de DSHA
Testosterone totale Laboratoire fiable, dont valeurs références familières De préférence prélèvement entre 7 et 11h du matin Après 45 ans premier dosage acceptable à heure plus tardive
Si Désir Sexuel HypoActif (associé à DE ou isolé): ajouter PRL À jeun Après exclusion médicaments Dans des conditions non stressantes
J Buvat 2009
Comment interprèter le résultat d’un dosage de testostérone totale ?
Pas de limite inf. de la norme universellement acceptée
Accord général sur conséquences pratiques du dosage
TT > 3.5 ng/ml (12 nmol/l): il n’y a pas lieu de traiter
TT < 2.3 ng/ml (8 nmol/l): indication à traiter par la testostérone (entrainera habituellement des effets bénéfiques si symptômes)
2.3 < TT < 3.5 ng/ml: la variabilité de la sensibilité individuelle à
la testosterone fait que certains hommes avec taux de testost. dans cette zone intermédiaire peuvent être tirer bénéfice d’un traitement par la testostérone. Un test thérapeutique est justifié
J Buvat 2009
Peut-on se contenter d’un seul dosage de testostérone s’il est anormal?
67
(29%)
22
(21%)
39
(40%)
6
(27%)
Taux normal au second dosage
232
103
107
22
Taux bas au premier dosage
3.2 ng/ml
3 ng/ml
2.2 ng/ml
Limite inférieure de la
norme
Les 3 séries
Earle et Stuckey 2003
Buvat et Lemaire 1997
Maatman et al 1996
Resultats d’un second dosage de la testostérone chez des hommes avec DE et testostérone basse lors du premier dosage
J Buvat 2009
Que faire en cas de TT inférieure à 3.5 ng/ml ou 12 nmol/l ?
Répéter dosage de TT (sauf hypog. cliniqut indiscutable)
Si taux initial > 2.3 ng/ml (8 nmol/l):
ajouter T libre (seuil 65 pg/ml ou 225 pmol/l) ou biodisponible
Ajouter LH
Élevée: faillite testiculaire
Normale ou surtout basse: hypogonad. hypogonadotrope, central, pouvant révéler pathol. sérieuse, d’où: Dosage PRL
Fer serique, ferritine
+/- IRM hypothalamo-hypophysaire (si TT < 3 ng/ml ou PRL) Macroadénome
hypophysaire
J Buvat 2009
Méthodes disponibles pour évaluer la testostérone libre
Dialyse à l’équilibre:
Méthode de référence, Complexe, longue, réservée à qques labos hyperspécialisés
Méthode immunologique basée sur le déplacement d’un analogue:
Disponible partout Mais imprécise, peu fiable, ne devrait pas être utilisée
Index de testosterone libre:
T/SHBG x 100 Peu fiable, mal corrélée à dialyse à l’équilibre
Testostérone libre calculée (calculateur: www.issam.ch)
À partir résultats TT et SHBG Plusieurs formules tenant compte de albumine (Vermeulen) Méthode de choix, bien corrélée à dialyse à équilibre
J Buvat 2009
Dosage de la testostérone biodisponible
Dosage direct:
Précipitation SHBG + T liée par sulfate d’ammonium
Dosage de la T dans le surnageant (= T biodisponible)
Relativement fiable, mais
Technique mal standardisée
Le labo doit avoir produit ses propres normales
Disponible dans nombre limité de labos
A l’international consensus plutôt en faveur de T libre
J Buvat 2009
ALGORITHM FOR THE DIAGNOSIS OF SUSPECTED HYPOGONADISM
Erectile Dysfunction, Low Sexual Desire (LSD),or other potential symptoms or signs of hypogonadism
Measure am Testosterone (T)If HASD add Prolactin (PRL)
T > 12 nmol/L (3.5ng/ml): NormalT < 12 nMol/L (3.5 ng/ml): Low or borderline
Repeat total T + SHBG, LH, PRLCalculate Free Testosterone (cFT)
T < 12 nmol/L and/or cFT < 225 pmol/L (65 pg/ml)Confirmation of low or borderline total or free T
T > 12 nmol/L and cFT > 225 pmol/L (65 pg/ml)
High LH
Low/normal LHand/or PRL > 35 ng/ml
No testosterone deficiency: seek other causes
Exclude contraindications
Trial of Androgen Therapy
Succesful:Monitor
Failure: review ΔSeek comorbidities
Investigate pituitary and other causes
No identified cause Identified cause
Manage accordinglyafter Buvat et al 2006
J Buvat 2009
Instaurer un traitement substitutif par la testosterone
Indication: déficit en T + sympt. cliniques compatibles
Contrindications: l’age à soit seul n’en est pas une
Définitives: cancer de la prostate et du sein
Relatives, jusqu’à résolution du problème: TUBA sévères
Polyglobulie (Ht > 52%)
Apnées du sommeil non traitées
Insuffisance cardiaque congestive sévère non traitée
Bilan préliminaire et monitorage:
Hématocrite, et après 45 ans TR et PSA
Evaluation des résultats à 3 et 6 mois
En l’absence de bénéfice clinique arrêt du trt (sauf DE: essai d’association d’un IPDE5) et re-évaluation de la cause
J Buvat 2009
Administration orale d’undécanoate de testostérone (Pantestone®, remboursé)
Testostérone plasmatique après prisede 80 mg d’UT pendant les 1ère, 4ème,
et 8ème semaines d’administrationUndécanoate de testostéronevs placebo chez l’hommevieillissant
(Bebbe et al, 2000)
• Effets significatifs :
•1 AVC (polyglobulie)
• 40 hommes 50-75 ans • 80 mg UT ou placebo x 2/j
masse maigre masse grasse DMO lombaire CT total et LDL
Inconvénients:• 2 prises/jour• conservation• effet modeste• dosages test. non utilisables
J Buvat 2009
Injections im d’énanthate de testostérone (Androtardyl®, remboursé)
Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)
Behre et al 2004
Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines
J Buvat 2009
Evolution des Testostérones Totale et Biodisponible, de la Dihydrotestostérone et de l’Estradiol, après pose de deuxpatchs de Testostérone (TTD) le soir ou injection IM de 200 mg d’Enanthate de Testost.
Dobs et al, 1999
Enanthate de testostérone
(Androtardyl®, remboursé)
J Buvat 2009
Valeurs individuelles de l’hématocrite sous traitement par patchs ou enanthate de test.
Dobs et al, 1999
TTD group : 2 patchs à 2,5mg/j
IM group :Inj.de testost. 2 x 200mg/mois
J Buvat 2009
Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de testost. à 1% (Androgel®,non remboursé)
Comparaison de 50 et 100 mg à 2 patchs de 2.5 mg de testostérone /j
Inconvénients: Application quotidienne Contamination possible Dose unique en pratique
J Buvat 2009
Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de testost. à 2% (Fortigel®, non remboursé)
Pharmacocinétique à 14 j (3 doses difftes) et 180 j (après ajustement)
Inconvénients: Ceux potentiels des gels PharmacocinétiqueAvantages: Canister permettant graduation de la dose
J Buvat 2009
Administration transdermique de la testostérone par patch matriciel (Testopatch®, 3 doses, non remboursé)
Pharmacocinétique après application de deux patchs tous les 2 jours
Inconvénients: 2 patchs tous les 2 j Visibilité
InjectionEster Test.
J Buvat 2009
0
10
20
30
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12weeks
(nm
ol/L
)
1st injection
13th injection
Injections IM d‘undécanoate de testostéroneInjections IM d‘undécanoate de testostérone (Nebido(Nebido®®, non remboursé), non remboursé)
Testost. circulante aprés la première injection et aprés les suivantesTestost. circulante aprés la première injection et aprés les suivantes
Behre H et al. Eur J Endocrinol 140: 414 – 419 (1999) Eckardstein S et al. J Androl 23: 419 – 425 (2002)
2.9 ng/ml
8.6 ng/ml
J Buvat 2009
Testosterone totale au moment des ré-injections Testosterone totale au moment des ré-injections d‘undécanoate de testost. pendant jusque 8 ansd‘undécanoate de testost. pendant jusque 8 ans
30
Weeks
0
5
10
15
20
25
0 50 100 150 200 300 400 450
nm
ol/L
250 350
Valeur la plus élevée pendant toute la période d‘observation
Zitzmann M et al. Endocrine Sty 2005 Abstract Book: 306
8.6 ng/ml
2.9 ng/ml
Avantage etInconvénient: Activité prolongée
> 3 mois
J Buvat 2009
Quelle préparation préférer en 2009 ?
Les 6 préparations disponibles en France sont toutes relativement efficaces et sans danger à condition d’une surveillance simple mais soigneuse
L’UT oral ne permet pas toujours d’obtenir effet suffisant
L’énanthate de T donne le plus d’effets indésirables
Gels, patch et UT injectable satisfont la plupart des patients en termes d’efficacité et de tolérance. Le choix est affaire de préférence personnelle après information détaillée sur avantages et inconvénients spécifiques. Mais le non rembourst est un facteur limitant
Après 50 ans recommandé de ne pas débuter par l’UT inj. Sa substitution au tt initial peut être discutée dans un second temps
J Buvat 2009
Désir et excitation sexuelle
Fréquence de l’activité sexuelle
Erections, avec des différences selon le type:
principalt érections spontanées (nocturnes et matinales)
à un moindre degré érections psychiques
Orgasme et éjaculation
Paramètres sexuels dépendants de la testostérone chez l’homme
(Etudes en double insu contre placebo chez hypogonadiques jeunes)
J Buvat 2009
Quels dosages hormonaux demander face à une DE, et quand les demander?
Dosages potentiellement utiles:
Testostérone: totale, libre, biodisponible?
Proteine de liaison des steroides sexuels? SHBG?
LH, FSH, Prolactine?
Dans un laboratoire fiable, avec les valeurs
référence duquel on est familier
Pour la testostérone et la LH au moins, prélèvement
de préférence entre 7h et 11h du matin,
Prélèvement plus tardif acceptable après 45 ans à condition
d’être contolé avant 11h si anormal
J Buvat 2009
Prévalence du déficit en testostèrone en fonction de l’age, selon qu’on dose la testosterone totale ou la forme libre Baltimore Longitudinal Study on Aging (Harman et al, 2001, 980 hommes)
J Buvat 2009
Enanthate de testostérone
(Androtardyl®, remboursé)
Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)
Behre et al 2004
Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines
J Buvat 2009
Enanthate de testostérone injectable (Androtardyl®, remboursé)
Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)
Behre et al 2004
Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines
J Buvat 2009
Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de Test. à 1% (Androgel®,non remboursé)
J Buvat 2009
Patch corporel de deuxiéme géneration
J Buvat 2009
Quelle préparation choisir après 60 ans?
Proscrire les androgènes alkylés (17α-méthyl testost)
Eviter les taux supraphysiologiques (esters à durée de vie moyenne type enanthate)
Préférer les préparations à action courte (pour le cas où CI se révèlerait) = éviter implants et esters longue durée
Gels Patchs Undécanoate testostérone oral Formes buccales
Faire participer patient et éventuellement partenaire au choix après information détaillée
Nieschlag et al 2005
J Buvat 2009
Quelle préparation choisir après 60 ans?
Proscrire les androgènes alkylés (17α-méthyl testost)
Eviter les taux supraphysiologiques (esters à durée de vie moyenne type enanthate)
Préférer les préparations à action courte (pour le cas où CI se révèlerait) = éviter implants et esters longue durée
Gels Patchs Undécanoate testostérone oral Formes buccales
Faire participer patient et éventuellement partenaire au choix après information détaillée
Nieschlag et al 2005
J Buvat 2009
Administration orale d’undécanoate de testostérone (Pantestone®, remboursé)
Testostérone plasmatique après prisede 80 mg d’UT pendant les 1ère, 4ème,
et 8ème semaines d’administrationUndécanoate de testostéronevs placebo chez l’hommevieillissant
(Bebbe et al, 2000)
• Effets significatifs :
•1 AVC (polyglobulie)
• 40 hommes 50-75 ans • 80 mg UT ou placebo x 2/j
masse maigre masse grasse DMO lombaire CT total et LDL
Inconvénients:• 2 prises/jour• conservation• effet modeste• dosages test. non utilisables
J Buvat 2009
Le test thèrapeutique à la testostérone
o Durée 2 ou mieux 3 mois (mais risque perte de vue pat.)
o Formulation suffisamment puissante pour couvrir besoins d’un hypogonadisme sévére (problème du RC)
o Evaluation objective résultats par IIEF + AMS
o Controler le taux de testostèrone sous traitement
o On vise la zone normale basse de l’homme jeune (10,5-17 nmol/l, 3-5 ng/ml)
o Si pas amélioration sexuelle probante après 2 ou mieux 3 mois ajouter IPDE5 s’il s’agit d’une DE
Buvat et al Standard Practice in Sexual Medicine 2006
J Buvat 2009
Que faire en cas de TT inférieure à 3.5 ng/ml ou 12 nmol/l ?
Répéter dosage de TT (sauf hypog. cliniqut indiscutable)
Si taux initial > 2.3 ng/ml (8 nmol/l): ajouter T libre (seuil 65 pg/ml ou 225 pmol/l)
ou biodisponible
Ajouter LH Élevée: faillite testiculaire Normale ou surtout basse:
hypogonad. hypogonadotrope, central, pouvant révéler pathol. sérieuse, d’où: Dosage PRL Fer serique, ferritine +/- IRM hypothalamo-hypophysaire
(si TT < 3 ng/ml ou PRL)
Ajouter en prévision du traitement: PSA, NF, lipides, si non controlés récemment
Macroadénomehypophysaire
J Buvat 2009
Méthodes disponibles pour évaluer la testostérone biodisponible
Dosage direct:
Précipitation SHBG + T liée par sulfate d’ammonium Dosage de la T dans le surnageant (= T biodisponible) Relativement fiable, mais
Technique mal standardisée Le labo doit avoir produit ses propres normales Disponible dans nombre limité de labos
Testosterone biodisponible calculée:
A partir de TT et de SHBG (calculateur ISSAM) Resultats semblent surestimés du fait d’une constante
albumine inappropriée Pas de standard fourni pour limites de la norme
A l’international consensus plutôt en faveur de T libre
J Buvat 2009
Instaurer un traitement substitutif par la testosterone: autres recommandations
N’utiliser que préparations de testost. naturelle
Avec une connaissance suffisante des spécificités pharmacocinétiques, avantages et inconvénients de chacune
Chez le sujet agé, préférer préparations à activité courte aux préparations dépôt à activité longue au début du traitement
Maintenir le taux moyen de TT entre les zones moyenne et normale basse de l’homme normal jeune (3 à 6 ng/ml ou 11 à 21 nmol/l)
J Buvat 2009
Effets indésirables associés au traitement par Testostérone chez hommes > 45
ans : Méta-Analyse de 19 essais randomisés contre placebo: risques relatifs (Calof et al 2005)
0.32-1.930.785.50Décés
0.59-2.201.1444.333.2Ts évts cardiovasc
0.35-1.790.7413.93.76Intervention coron.
0.44-2.260.998.37.4Infarctus myocarde
1.82-7.513.69 **2.864.5Hématocrite > 50%
1.07-2.951.78 **55.7112.4Ts évents prostat.
0.48-2.491.098.39.2Cancer prostate
0.84-4.151.872.838.7Biopsie prostatique
0.67-2.091.1941.657.1PSA >4 ou > 1.5
95% Intervalle confianceRisque relatif
Taux EI/1000 année-patient
Placebo
Taux EIs/1000 années-patient Testosterone
J Buvat 2009
TESTOSTERONE TRANSDERMIQUE : TOLERANCE LOCALE
66 %**5.3 %*5.7 %*Irritation cutanée
767873Nb de cas
Patchs
Androderm
Gel
100 mg
Gel
50 mg
GEL vs PATCH corporel 1ère génération(Androderm) (Wang et al, 2000)
* Minime ** 16 arrêts – modérée à sévère chez 14
5 %7 %Démangeaisons
1 %5 %Papules
3 %11 %Œdème
7 %***27 %Erythème
2è générat. (Testoderm)
1ère générat. (Androderm
*** p<0.001
PATCH 1ère vs 2ème génération (Clark in Cunningham,2002)
Risque de transfert de la testostérone à l’entourage?
J Buvat 2009
L’ ANDROGENOTHERAPIE AUJOURD’HUI
Coût
Non remboursement
Pharmacocinétique
Discrétion
GEL
DE TESTOSTERONE
Coût, apparence
Tolérance cutanée
PharmacocinétiquePATCHS
Pharmacocinétique limite
Pl prises / j, pdt repas
Compliance?
Voie oraleUNDECANOATE
DE TESTOSTERONE
Douleur
Pharmacocinétique
Économie
Simplicité
ESTERS
INJECTABLES
INCONVENIENTSAVANTAGESPREPARATION
J Buvat 2009
CHOIX DE LA PREPARATION
Diversité permet adaptation à la plupart patients et à
leur préférence pour une voie d’administration
Risque couverture insuffte avec UT si hypog complet
Risque surdosage plus impt avec injections d’esters
Sujet agé: éviter injections esters
Gel DHT:
Traitements couts
Traitements locaux (micropénis, gynécomastie)
Souhait éviter aromatisation (hépatopathie, HPRL)
J Buvat 2009
Extension of TU Injection Intervals to 12 weeks Extension of TU Injection Intervals to 12 weeks in 7 Hypogonadal Men in 7 Hypogonadal Men
Eckardstein S et al. J Androl 23: 419 – 425 (2002)
0
10
20
30
40
50
60
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Weeks after injection
Te
sto
ste
ron
e (
nm
ol/
L)
6 week 7 – 11 week 12 week intervals
J Buvat 2009
Hormonal Data (mean Hormonal Data (mean ±± SEM) for Testosterone, DHT, Estradiol, SEM) for Testosterone, DHT, Estradiol, and SHBG and SHBG in 40 Hypogonadal Men (mean age 41, range: 18 - 74 yrs.)in 40 Hypogonadal Men (mean age 41, range: 18 - 74 yrs.)
Huebler D et al. Int J Impot Res 12 (Suppl.): 33 (Abstract) (2002)
SH
BG
(n
mo
l/L
)
Weeks
20
25
30
35
40
S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
T-Enanthate T-Undecanoate
Tes
tost
ero
ne
(nm
ol/
L)
0
10
20
30
S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Weeks
Est
rad
iol
(pg
/mL
)
20
25
30
35
40
45
S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
DH
T (
nm
ol/
L)
0
1
2
S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
J Buvat 2009
Recommended Treatment Regimen for TU (Nebido®)
J Buvat 2009
Weeks after single administration
0 2 4 6 8 10 120
10
20
30
40
50
60
Ser
um
tes
tost
ero
ne
[nm
ol/L
] 250 mg TE
1000 mg TU
Normal range10-35 nmol/L
Pharmacokinetics of Testosterone Enanthate (TE) Pharmacokinetics of Testosterone Enanthate (TE) and Testosterone Undecanoate (TU) i.m. in and Testosterone Undecanoate (TU) i.m. in
Hypogonadal Men Hypogonadal Men with Baseline Testosterone Levels < 6 nmol/L.with Baseline Testosterone Levels < 6 nmol/L.
J Buvat 2009
J Buvat 2009
ALGORITHM FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TESTOSTERONE DEFICIENCY
Low Sexual Desire, ED, Diabetes, Metabolic Syndrome, gynecomastia, small and soft testes, lack of motivation or energy, fatigue, poor concentration, mood and sleep disturbances, decreased well being, hot flushes, sweats, anemia, osteoporosis,
Measure total Testosterone (T)
T > 12 nmol/L (3.46 ng/ml): normalT < 12 nMol/L (3.46 ng/ml): low or borderline
Repeat T + LH, FSH and if ED PRL+ possibly SHBG to calculate Free T (cFT)
T < 12 nmol/L and/or cFT < 250 pmol/L (72 pg/ml)Consistently low or low normal testosterone level
T > 12 nmol/L and cFT > 250 pmol/L (72 pg/ml)
Low T + high gonadotropins: Primary hypogonadism
Low T + low or normal gonadotropinsSecondary hypogonadism
No testosterone deficiency: seek other causes
Exclude contraindications
Testosterone Therapy Test
Succesful:Monitor
Failure: review diagnosisSeek comorbidities
Investigate prolactin, iron, and possibly pituitary
No identified cause Identified cause
Manage accordingly
J Buvat 2009