BNP et D-D lors des dyspnées aiguës : Intérêt et limites
P. Ray
SAU, Hôpital Tenon COMUN 2014
CONFLITS D’INTERET
Radiometer bioMérieux ThermoFischer B.R.A.H.M.S Roche Diagnostics BMD Abbott Sanofi-Aventis Novartis Boehringer Ingelheim Lilly AstraZeneca
6ème
Vendredi 22 mai 2015
OBJECTIFS
• Rappel sur le rôle des biomarqueurs en médecine d’urgence
• Evaluation clinique / biostatistique usuelle • Les biomarqueurs vraiment INDISCUTABLES
• Analyse des études d’impact
• Recommandations
• En pratique. Comment je fais ?
Cahier des charges d’un biomarqueur en MU…
- Dépistage (IC)
- Maladies fréquentes et potentiellement graves (IDM, ICA, EP) - Qualités équivalentes au gold-standard (ICA ?)
- Facile à mesurer et rendu rapide (< 1 heure) - Disponible 24h/j en routine
- Pas trop cher !! - Qualités diagnostiques ET pronostiques si possible
- Modification de la prise en charge ou de l’orientation - Études interventionnelles ou d’impact montrent leur utilité sur des critères de jugement pertinents (mortalité, % d’ATB, % TDMc…)
- Connaissances par le clinicien des biomarqueurs du labo !!!
Se=0,80 Sp=0,60 sont invariables
Ray et al., Anesthesiology 2010
Variation selon la prévalence ?
Quand la prévalence augmente, la VPN baisse
…EP haute probabilité et DD
VPN
Quand les conditions SONT FACILES !!! Pas besoin de biomarqueurs
Mais, c’est PARFOIS difficile !!!
Indiscutablement…au SAU
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP
• DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn
• SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT
Stratégie diagnostique de l’EP NON GRAVE, NON FORTE
Après estimation de la probabilité clinique pré-test : D-dimères plasmatiques « sensible »
Produits de dégradation de la fibrine Très sensible (technique ELISA) (Sens > 95-99%) Taux < 500 µg/L = PAS D ’EP ou TVP si probabilité non forte ? Très peu spécifique (32-47%) (grossesse, cancer, infection, âge,
post-op, cirrhose, Dao, sujets âgés …) Coût/efficace Torbicki A et al, Guidelines Eur Heart Journal 2008
Perrier A et al. Thromb Haemost 2001;86:475
Quelle sont les D-D utilisés
dans votre SAU ???
Tests Sensibilité Spécificité RVN RVP
ELISA* quantitatif (< 500µg/L) 97% 41% 0.08 -
0,07 1.64
Latex quantitatif (<500 µg/L) 89% 47% 0.20 -
0,23 1.69
Latex semi-quantitatif (<500 µg/L)
80% 56% 0.29 - 0.36 1.81
Hémagglutination qualitative (négatif) 83% 64% 0.31 -
0.27 2.32
D-Dimères : variabilité des performances selon les techniques de dosage
Roy PM et al. BMJ 2005 ; 331 : 259. Stein PD et al. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 589-602.
* Tinaquant, VIDAS
Risque d’une récidive de MTEV, lorsque le patient n’est pas traité sur le seul fait qu’un dosage de D-D VIDAS négatif et d’une
probabilité prs-test négative
3/2166
0.14% (95%CI, 0.05-0.41%)
3/391
Stratégies diagnostiques « classiques »
Suspicion clinique EP et/ou TVP
Se présentant au SAU î í
Prob. Clin. Non forte
(faible/intermédiaire)
Prob. Clin. Forte ê ê ê
D-dimères (ELISA) Angioscanner
(et/ou Echodoppler ou scinti V/P)
í î
>ageX10* <ageX10*
ê stop
è
Perrier, Chest 2004 Stein et al. Radiology 2007
Douma, BMJ 2010 Righini JAMA 2014
* Validé depuis JAMA 2014 n=2898 patients
Righini, JTH 2007;5:1869
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte
165 51,4%
104 46,9%
106 42,9%
72 25,9%
46 12,5%
14 4,9%
Age et D-dimères
Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment
inutile chez la PA
Righini, JTH 2007;5:1869
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte
165 51,4%
104 46,9%
106 42,9%
72 25,9%
46 12,5%
14 4,9%
Age et D-dimères
Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment
inutile chez la PA
Douma, BMJ 2010
Age et D-dimères : propositions
Pour sensibilité 100%
Proposition Valeur-seuil si âge > 50 ans: âge X 10
*Righini, JTH 2007;5:1869 **Douma, BMJ 2010:314:c1475
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n)* 321 222 247 278 369 254
EP confirmée* 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
DD négatifs (<500) et PC non forte*
165 51,4%
104 46,9%
106 42,9%
72 25,9%
46 12,5%
14 4,9%
DD négatifs (âge x10) et PC non forte** 54%% 36% 28% 21%
Age et D-dimères
Patients et méthodes
• Inclusion : 3346 patients suspects d’PE < 24h • 4 pays, 19 hopitaux européens • Diagnostic final : 19% de EP • VIDAS D-Dimer bioMérieux™, Tina-quant et Cobas
Roche™, STA-liatest D-Dimer Stago™ , D-Dimer Hs 500 IL ™, Innovance D-Dimer Siemens ™
• Probabilité non forte (Genève ou Wells) et DD négatifs : pas d’Ac
• Suivi à 90j
Age-adjusted d-dimer cut-off levels to rule out PE: the ADJUST-PE study
Probabilité clinique
< 500 µg/L Pas de ttt
Angioscanner thoracique
Echo veineuse ou refaire TDM, scinti
+
Non compressibilité > ttt
+
Négatifs Pas de ttt
-
-
négatif
Pas de ttt -
faible Moyenne Forte
Defect segmentaire ou supra > tttt +
D-dimères
Perrier A. Am J Med 2004
D-dimères Elisa (RVN< 0,1)
Algorithme TDM…
Mauvaise qualité et/ou PC forte
Perrier A. N Engl J Med 2005
Christopher study group. JAMA 2006 ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.
Indiscutablement…au SAU
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP
• DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn
• SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT
Mortalité de la dyspnée aiguë chez les PA
Ray, Crit Care 2006
Ray, Critical Care 2006
514 patients âgés admis pour dyspnée Impact d’un diagnostic erroné ou pas (1/3)
et d’un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier
25%
11%
Un des premiers problèmes de l’ICA c’est.. de la mettre en évidence…
Maisel NEJM 2002
Echocardiographie non disponible
Embolie pulmonaire, CPA
HTA
Altération Myocarde
Dilatation VD Dilatation VG
BNP Actions directes Vasodilatation périphérique et pulmonaire
Action indirecte activité du SRAA, endotheline
la diurèse la natriurèse la filtration glomérulaire la résorption sodée
Elévation de la pression et de l’étirement des myocytes VG
+++
myocyte
préproBNP (134 aa)
proBNP (108 aa) Peptide signal (26 aa)
sécretion
NT-proBNP (1-76)
Forme inactive (90 min?)
BNP (77-108)
Forme active
Libération de BNP des myocytes ventriculaires
Elimination urinaire +++ Elimination par endopeptidase, rein et récepteurs A,B,C
proBNP
Corrélation BNP et proBNP
Ray JAmGeriatrSoc 2005
N = 181
Cutoff 100 pg /ml
- sensibilité 90 % - specificité 76 % - VPP 79 % - VNP 89 % - Acuité 83 %
Maisel, NEJM 2002
Comparaison entre BNP et NT-proBNP Performance diagnostique globalement identique
Comparaison BNP
vs. NT-proBNP
Mueller Chenevier- Gobeaux
Alibay Lainchbury Ray
Nombre de patients
251 381 160 205 202
Age moyen 73 79 81 70 80
AUC BNP 92 80 82 89 85
AUC NT-proBNP 90 73 84 89 80*
Globalement, performance diagnostique équivalente !
Valeur seuil augmentée chez sujets âgés
Zone grise augmente chez sujets âgés
Antécédents, examen physique, RThx, GdS, ECG
Etiologies intriquées ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé >
70 ans
Suspicion d’ICA
Diagnostic évident Pneumonie, OAPc, asthme allergique …
BNP ou NT-proBNP
ICA toujours possible
Doppler-echocardiographie ICA très peu probable Causes respiratoires ?
ICA très probable
Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess, VNI, Doppler-EC
Autres investigations TDM thoracique sans puis avec
injection pour éliminer une EP…
500 < NT-proBNP < 2000 NT-proBNP <500 pg/mL NT-proBNP >2000 pg/mL
En pratique : utilisation d’un double seuil !!
Zone grise
Sakhuja, Clin Chem 2006
Plus le BNP ou NT-proBNP est élevée…plus c’est grave
Et si en plus la troponine s’élève …c’est encore plus grave !!!
INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE...And so What !
Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) Pathologie Concentration Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Forte augmentation
Syndrome coronarien aigus Augmentation tachycardie supraventriculaire (ACFA) Augmentation
Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire Normale ou Augmentation
BPCO Normale ou augmentation Hypertension artérielle pulmonaire primitive Normale ou augmentation SDRA, réanimation Normale ou augmentation
Autres pathologies Insuffisance hépatique avec ascite augmentation
Insuffisance rénale (aiguë ou chronique) Augmentation modérée ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningée/AVC Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésité Normale ou Diminution
BNP et morbi-mortalité
Randomisation *
225 patients 227 patients
Mueller NEJM 2004
Dosage du BNP + recommandations Pas de dosage du BNP
Admission au SAU Dyspnée aigue
213 exclus cause traumatique évidente
état de choc - insuffisance rénale
Résultats
• Tableau end-points Durée d’Hosp. 8 vs 11 jours * % Hosp. 75% vs 85% ** USI 15% vs 24 % *
Hospitalisation Prise en charge 5410$ vs 7264$ * USI 874$ vs 1516$
Coûts
Hôpital : 6% vs 9%
A 30 jours : 10% vs 12%
Mortalité
À 30 jours 10% vs 12%
Réadmission
Trinquart et al. AJEM 2011
Pourquoi les études sont négatives ?
Pourquoi les études sont négatives ?
• Trop de patients graves inclus
• Pas assez de patients graves inclus
• % de patients avec BNP dans la zone grise
• % de patients avec probabilité intermédiaire faible (40%)
• Bon biomarqueur, mais pas prise en charge standardisée
• Réduction du temps de prise en charge au SAU suffit-il ?
• ...
Syndromes cliniques d’ICA
European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008
65%
Hypotension Choc
BNP Troponine
BNP Troponine
Taille VD normale
Pas de choc PESI ou sPESI=0
Examen clinique
Pas de choc PESI > II ou sPESI > 0
VD dilaté
Taille VD (TDM)
Biomarqueurs
Elévé Int. fort Faible Intermédaire faible Stratification
du risque
EP et BNP : Stratification du risque
ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.
1- Age > 80 ans 1- Cancer
1- Insf. cardiaque ou respiratoire
1- PAs < 100 mmHg 1- FC > 110 /min 1- SaO2 < 90%
CONCLUSIONS
• BNP/NT-proBNP pour l’ICA suspectée aux urgences • Biomarqueur diagnostic et pronostic • Mais, études d’impact pas toutes positives !!! • Dans l’EP, stratification du risque (ESC 2014)
• DD négatifs : EP éliminée (si probabilité non forte) • DD sensible Elisa • Nouveau seuil adapté à l’âge > 50 seuil : âge x 10 • Algorithme diagostique validé (ESC 2014)