A.REYNAUDDES cardiologie
1ère année DESC réanimation médicaleSaint Etienne
Juin 2009
TOXICITE CARDIAQUE DES CHIMIOTHERAPIES ANTI-
TUMORALES
Toxicité aigue • en cours de traitement par chimiothérapie
Toxicité chroniqueTransitoire / PermanenteFaible capacité des cellules myocardiques à se restituerFDR
• cardiopathie sous jacente• association à une radiothérapie•Association à d’autres médicaments cardiotoxiques
TOXICITES CARDIAQUESgénéralités
ANTHRACYCLINES5FUCYCLOPHOSPHAMIDESVINCA-ALCALOÏDESTAXANESHERCEPTINE ®
CHIMIOTHERAPIES CARDIOTOXIQUES
Agent intercalent de l’ADN Inhibition de la topoisoméraseII Formation de radicaux libres
toxiques sur les myocytes (fibrose)
Doxorubicine (adriablastine®) Indication: sein,LA
ANTHRACYCLINESmécanisme d’action
10 à 50% de cardiotoxicité Mortalité 2% Imprevisible: dès 1ère cure ou des années
après arrêt de la chimiothérapie Toxicité dose dépendante Dose Cumulative
ANTHRACYCLINEScomplications
complications aigues• Troubles du rythme
supraventriculaire• Insuffisance cardiaque aigue +++• Ischémie myocardique
5 à 10% complications chroniques• Dysfonction systolique
Monsuez JJ complications cardiaques des maladies malignes et de leur traitements. Cardiologie 2008.
Steinherz LJ. Cardiologie 2008.
ANTHRACYCLINEScomplications
Supra-ventriculaires• ACFA• ESA
Concomitants de l’administration Exceptionnel trouble du rythme ventriculaire mortel
ANTHRACYCLINEStroubles du rythme
Etude de Von Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med1979.
•Dose cumulée > 550mg/m2 -> 7% IC clinique•Dose cumulée > 700mg/m2 -> 18% IC•Dose cumulée > 1000mg/m2 -> 50% ICBristow MR. Adriamycin cardiotoxicity. Am J Cardiol. 1984.•< 400mg/m2 -> 0,14 % IC clinique•>550mg/m2 -> 7%
Seuil de toxicité fixé à 55Omg/m2 de doxorubicine
ANTHRACYCLINESinsuffisance cardiaque
S. Tassan-Mangina Tissue doppler imaging and conventionnel echography after anthracycline traitement. Eur J Echocardiol 2006.
Altération de la fonction diastolique ventriculaire dès Doxorubicine 200mg/m2 (dose cumulée)
• asymptomatique• diagnostic échocardiographique
Altération de la fonction systolique ventriculaire dès Doxorubicine 550mg/m2 (dose cumulée)
Malergue MC. Cœur et chimiothérapie. Echocardiographie 2009 •> 400mg/m2 -> 10 à 50% atteinte infra-clinique
ANTRACYCLINESinsuffisance cardiaque
Surveillance. Recommandations SFC.Avant toutes chimiothérapies par anthracyclinesFEVG basale > 50% dès dose cumulée >300mg/m2FEVG basale > 50% AVANT chaque nouvelle cure dès dose cumulée > 450mg/m230% < FEVG basale < 50% AVANT chaque cureFDR de cardiomyopathie, pour dose cumulée de 250mg/m2 puis tous les paliers de 100mg/m2
ANTHRACYCLINESinsuffisance cardiaque
Dose cumulée >550mg/m2 association avec des
cyclophosphamides, le trastuzumab, les taxanes
< 4 ans, >65ans Cardiopathie sous jacente Irradiation médiastinale
concomitante ou < 6mois >20 Gy Insuffisance hépatique HTA malnutrition
ANTRACYCLINESFDR toxicité
MODE ADMINISTRATION•Moins toxique, aussi efficace• injection hebdomadaire•En continu •Matinales (chronobiologie)
ARRET des anthracyclines• diminution FEVG > 10%• FEVG< 45%
ANTRACYCLINESprévention
Tardive: à distance de l’arrêt du traitement5 ans5 à 10% des patientsSteinherz LJ. Traité EMC. Cardiologie 2008.
• 115 enfants, suivis 11ans, 57% dysfonctionVG à l’ETT, 5 IC
Lipshultz. Cardiologie 2008.• 201adultes, suivis 4 à 10 ans, 18% dysfonction systolique asymptomatique, 9 cas IC
ANTRACYCLINESinsuffisance cardiaque
DEXTRAZOXANE (cardioxane®, zinecard®) • Chélateur du fer , diminution de la formation de radicaux libres•50mg/m2 tous les 21jours
Speyer JL 1991/ Testore F 2008/ Swain•Diminution toxicité de 2,5 (Diminution FEVG moindre)•Permet l’administration de dose cumulative plus élevée
Indications non établies•Discordance sur diminution efficacité de la CT
Cardioprotective intervention for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane 2008.Use of dexrazoxane as a cardioprotecant in patient receiving doxo or epirucicin
chemotherapy. Cancer prev 1999.•doxo> 300mg/m2, epirubicine > 550•FDR cardiopathie•Fonction FE <40%
ANTRACYCLINESprévention
Antimétabolite non dose dépendant: à la 1ère curePlus fréquent 1000mg/m2/j à 4-5jInsuffisance coronaire +++Insuffisance cardiaqueTrouble du rythmeRéversible, Pas d’atteinte myocardique chronique
5 FLUORO-URACILE
10% 2% mortalitéFDR: coronaropathie préexistante ( 5% vs 1%) spasme coronarien / lésion endothéliale lié à activation de l’hémostase et libération de facteurs vasoactifs et toxicité directeTroubles de la repolarisation, angor, 1 IDM
Tsibiribi P, cardiotoxicity of 5FU. Electronic journal of oncology 2006.
Contre indication au 5FU (récidive 2 cas/3, pas de traitement préventif efficace)prévention
5 FLUORO-URACILEinsuffisance coronaire
Agent alkylant (adn)Indication: sein, ovaire, testicule, LMNH, LA, osToxicité dose dépendante dose cumulée endoxan®>1600mg/m2PéricarditeMyocardite toxiqueDépistage FEVG
Gottdiener JS. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch intern med 1981.
Goldgerg MA. Cyclophosphamide cardiotoxicity 1986.Vaickus L. Pericarditis induced by high-dose cytarabine therapy. Arch intern Med
1984.
CYCLOPHOSPHAMIDES
Vinblastine+++, vincristine, vinorelbineExtrait de pervenche, anti-fuseauxIndication: testicule, ovaire, sein, os, LMNH, MH, LAPoussée hypertensivesSCAPar vasoconstriction
VINCA-ALCALOÏDES
Paclitaxel (taxol®), docétaxel (taxotère®)Indication: sein, ovaireTroubles du rythmeHypotensionSpontanément réversible
TAXANES
Anticorps monoclonal humanisé contre oncogène Her2 (20% néo sein/f. mauvais pronostic)Indication: seinAntiapoptotiqueEfficacité ++Toxicité non dose dépendantDysfonction systolique 5% / Insuffisance cardiaque 2%
Salmon DJ. Use oF chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer.NEJM 2001
FDR: anthracyclines concomitantes (27% vs 13%), > 50 ans, cardiopathie préexistante
Romond EH NEJM 2005Marty M. J clinic Oncology 2005
TRASTUZUMAB:HERCEPTIN®
Arrêt si diminution 10% de la FE ou FEVG<40%Récupération totalePas une contre indicationSurveillance
• ETT avant traitement•/ 3 mois, /1mois si dysfonction débutante
Prévention• pas d’association anthracyclines• réduire durée traitement
TRASTUZUMAB:HERCEPTIN®
Moyens actuels:• ETT• Imagerie isotopique
ECHOGRAPHIE STRAIN•Altération strain rate dès 200mg/m2•Anomalies « paramètres classiques » à 300mg/m2
Mercuro G. Earlyepirubicin myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography. Oncologist 2007.
IRM
NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES
BNP•Élévation précoce: FDR d’insuffisance cardiaque
Okumura. Actu hematolo 2000.
Nousiainen. J intern Med 2002.
TROPONINE I• élévation précoce > 0,08ng/ml corrélée à l’apparition dysfonction VG
Tsang W. Cardiologie conférence 2007.
NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES
IECAntioxydanteantiapoptotiquePrevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibitino. Circulation 2006.Enalapril 2,5 à 20mg, débuté à 1 mois de la chimiothérapieHaut risque: Troponine +FEVG stable 0% vs 43%
NOUVELLES METHODES DE PREVENTION
nouvelles prises en charge avec plusieurs « lignes » -> apparition de nouveaux effets indésirables en particuliers cardiologiques Cardiotoxicité: compromettre efficacité des chimiothérapies, survie patients, qualité de vie ANTRACYCLINES++HERCEPINE®PréventionSuivi ETT
CONCLUSION