Download - Anti thrombotiques-samama
La révolution desanti-thrombotiques
M M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. HorellouM M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. Horellou
Service d’Hématologie Biologique,
Hôtel-Dieu, Paris - France
Pr Lacombe & Pr Fontenay Groupe Interdisciplinaire Trousseausur les Antithrombotiques
Déclaration de conflit d’intérêt
Membre des comités d’experts et d’évaluation :
JOHNSON & JOHNSON, PFIZER, M.S.D
Invité comme orateur / modérateur par :
SANOFI - AVENTIS, GSK,
BAYER SCHERING PHARMA,
BOEHRINGER INGELHEIM
Membre des comités d’experts et d’évaluation :
JOHNSON & JOHNSON, PFIZER, M.S.D
Invité comme orateur / modérateur par :
SANOFI - AVENTIS, GSK,
BAYER SCHERING PHARMA,
BOEHRINGER INGELHEIM
Médicaments antithrombotiques
AntiplaquettairesAntiplaquettaires
AnticoagulantsAnticoagulants
ThrombolytiquesThrombolytiques
PlaquettesFacteurs de coagulation
PlaquettesFacteurs de coagulation
Activation de la coagulationActivation de la coagulation
THROMBINETHROMBINE
FibrinogèneFibrinogène FIBRINEFIBRINE
F Xa libreF Xa libre
F Xa liéF Xa liéRivaRiva
Heparineset Fonda
Heparineset Fonda
DabiDabi
The antithrombotic pipeline is heavy of novel agentsThe antithrombotic pipeline is heavy of novel agents
Updated From Bengt Eriksson
8
7
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6
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2020
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22
22
54
311
Oral Oral OralParenteral
Parenteral
Phase III
Phase II
Phase I
Anticoagulants Thrombolytics Antiplatelets
Anticoagulants
1.2.3.4.6.7.8.9.
10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.
IdrabiotaparinuxDabigatranART-123TifacoginSR-123781AZD-0837MCC-977SSR-182289TGN-255OdiparcilTTP-889rNAPc2YM-150DX-9065aRivaroxabanXRP-0673 (otamixaban)Apixaban (BMS)LY-517717EdoxabanTGN-167AVE-5026SCH-530348KFA-1982EMD-503962SSR-126517Oral heparinsARC-183Semuloparin
Thrombolytics
1.2.3.4.5.6.7.8.
AmediplaseAlfimepraseDesmoteplaseAZD-9684V-10153MicroplasminHTU-PA (Hybrid - 8 PA)
PAI-749
Antiplatelets
1.2.3.4.5.6.7.8.9.
10.11.12.
Prasugrel (CS-747)EcraprostS-18886NCX-4016AZD-6140CangrelorNM-702LiprostinINS-50589CLB-1309XemilofibanSL-650472
2929
19
La littérature a montré l’existence fréquente d’une
hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l’impact
biologique de ces traitements.
Une "résistance" à l’Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent
été évoquée. Elle aurait une pertinence clinique.
Importance du délai d’action et de la persistance de l’activité
à l’arrêt du traitement.
La littérature a montré l’existence fréquente d’une
hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l’impact
biologique de ces traitements.
Une "résistance" à l’Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent
été évoquée. Elle aurait une pertinence clinique.
Importance du délai d’action et de la persistance de l’activité
à l’arrêt du traitement.
Pourquoi rechercher denouveaux antiplaquettaires ?
Pourquoi rechercher denouveaux antiplaquettaires ?
TiclopidinePrasugrelTicagrelorClopidogrelCangrelorElinogrel
Inhibition of Platelet aggregation (IPA) at 24 hours (Healthy Volunteers)
Variability of response to Clopidogrel
Clopidogrel : - délai d’action et persistance d’action irreversible- variabilité inter individuelle- activation en 2 temps,
CYP P-450 dépendante, génétique
Prasugrel : - action plus rapide et plus active irreversible- faible variabilité individuelle- absence d’influence du CYP P-450
Ticagrelor : - liaison reversible et rapide à PY12- 2 prises par jour- efficacité et possibilité d’un moindre risque
hémorragique
Thienopyridines bloquant lerécepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP
Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor
Albert Schömig, NEJM 2009 September 4 Editorial
Caractéristiques essentielles
Clopidogrel
Plavix®
Irreversible
2 étapes+ +
Oui
Oui
3 - 4 jours
Intermédiaire
CURE…
Sanofi BMS
Clopidogrel
Plavix®
Irreversible
2 étapes+ +
Oui
Oui
3 - 4 jours
Intermédiaire
CURE…
Sanofi BMS
Nom
Spécialité
Liaison P2Y12
MétabolismeVariabilité réponse
Dépendance CYP450
Variabilité génétique
Durée de vie
Onset / offset
Etude
Laboratoire
Nom
Spécialité
Liaison P2Y12
MétabolismeVariabilité réponse
Dépendance CYP450
Variabilité génétique
Durée de vie
Onset / offset
Etude
Laboratoire
Prasugrel
Efient®
Irreversible
1 étape-
Non
Non
2 - 3 jours
Lents
TRITON
Lilly
Prasugrel
Efient®
Irreversible
1 étape-
Non
Non
2 - 3 jours
Lents
TRITON
Lilly
Ticagrelor
Brilinta®
Reversible
Action directe-
Non
Non
12 h
Rapide
PLATO
Astra Zeneca
Ticagrelor
Brilinta®
Reversible
Action directe-
Non
Non
12 h
Rapide
PLATO
Astra Zeneca
Thienopyridines bloquant le récepteurP2Y12 plaquettaire de l’ADP
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Etude CURE (2001)
Etude TRITON (2007)
Etude PLATO (2009)
Etude CURE (2001)
Etude TRITON (2007)
Etude PLATO (2009)
Yusuf S et al, N Engl J Med
2001;345:494-502
Wiviott SD et al, N Engl J Med
2007;357:2001-15
Wallentin Lars et al, N Engl J Med
2009;361:1045-57
PRASUGREL (n = 6813)
60 mg dose de charge + 10 mg/jour
Réduction de l’incidence de l’objectif composite :
- DC de cause cardio-vasculaire, IM non fatal,
ou
AIC non fatal. Suivi moyen : 14,5 mois
CLOPIDOGREL 300 mg loading dose + 75 mg/day
Etude TRITONEtude TRITON
PRASUGRELet syndrome coronaire aigu
TRial to assess Improvement in Therapeutic
outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN
PLATO study design
Cardiovascular (CV) death,myocardial infarction (MI) or stroke
Time to major bleeding
Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?
Fibrillation auriculaire et AVK
2.000.000 patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10
2.000.000 patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10
Risque d’AVC est réduit de 68% par les AVK
prévision : diminution de 40.000 par an
Risque d’AVC est réduit de 68% par les AVK
prévision : diminution de 40.000 par an
MAIS environ 1 malade sur 2 est traité.
Raisons ? Risque hémorragique, surveillance
biologique, observance, conviction du
médecin.
MAIS environ 1 malade sur 2 est traité.
Raisons ? Risque hémorragique, surveillance
biologique, observance, conviction du
médecin.
AVKAntagonistes
Vitamine K
Dabigatran
Rivaroxaban
Diminution de la synthèse
de la prothrombine et de
plusieurs autres facteurs
de la coagulation
Fenêtre thérapeutique étroite
ajustement des doses
INR
iatrogénie
Inhibition spécifique directe,
réversible d’un seul facteur
de la coagulation
Facteur IIa ou Facteur Xa
Fenêtre thérapeutique large
ajustement des doses non
nécessaire
iatrogénie réduite ?
Anti-XaDirect
RivaroxabanXARELTO®
Orale
Non
2h / 12h
Non
Oui
Anti-IIaDirect
DabigatranPRADAXA®
Orale
Non
1h30 / 12h
Non
Oui
AVK de F II,VII, IX, X,
PC, PS , PZ
Orale
+++
3 jrs
Oui
Oui
• Administration
• Surveillance biologique
• Apparition/disparition de l’activité
• Antidote spécifique
• Antidote non spécifique
Prophylaxie
PTHPTG
Prophylaxie
PTHPTG
Traitement
TVPEP
Traitement
TVPEP
FA
sélectiondes patients
FA
sélectiondes patients
Syndromes
coronairesaiguës
Syndromes
coronairesaiguës
Prophylaxie
en milieu médical
Prophylaxie
en milieu médical
Etudes des influencesmédicamenteuses
et alimentaires
Etudes des influencesmédicamenteuses
et alimentaires
Evaluation des nouveauxanticoagulants
IIaATAT
IIa
Héparine
pentasaccharide
Inhibition indirecte
Inhibition directe
(Melagatran)Dabigatran
THROMBINE ou F IIa
Prodrogue rapidement convertie en Dabigatran
Inhibiteur direct de la thrombine, actif par voie orale.
Biodiponibilité relativement faible : 6.5%
Pic plasmatique : 2 à 6 heures
80% est éliminé par le rein
½ vie : 6-10h (1 dose),12 à 17h (+sieurs doses)
Pas d’influence de l’alimentation
Pas de surveillance biologique régulière :
Prolongation TP, TCA, temps d’écarine
DABIGATRAN Etexilate (Pradaxa®)
OrthopedicsSurgery
ProphylaxisDVT
Stroke Prevention
in AF
Treatment / Secondary
PreventionDVT
Other Potential
Indications ACS ?
Re-Novate
Re-Model
Re-Mobilize
Re-Novate
Re-Model
Re-Mobilize
Re-Cover
Re-Medy
Re-Cover
Re-Medy
Re-LyRe-Ly
8000 Patients8000 Patients 5000 Patients5000 Patients 15 000 Patients15 000 Patients
DabigatranDabigatran
Phase 3 Program
Dabigatran etexilate Pradaxa®
Forme pharmaceutique et posologie
Capsules de 75 et de 110 mg
Cockroft : < 30 mL/min contre-indication
30 - 50 mL/min dose réduite à 150 mg
> 50 mL/min 220 mg
Sujet âgé > 75 ans 150 mg
Patients sous amiodarone 150 mg
Contre-indication Quinidine
Contre-indication : Grossesse, allaitement , pédiatrie
Capsules de 75 et de 110 mg
Cockroft : < 30 mL/min contre-indication
30 - 50 mL/min dose réduite à 150 mg
> 50 mL/min 220 mg
Sujet âgé > 75 ans 150 mg
Patients sous amiodarone 150 mg
Contre-indication Quinidine
Contre-indication : Grossesse, allaitement , pédiatrie
Dabigatran Etexilate Pradaxa® (Boehringer Ingelheim)Gélules à 110 mg ou à 75 mg
Etude RE-LYEtude RE-LY
18.113 patients avec FA et/ou un risque d’AVC
110 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour
ou 150 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour en aveugle
ou Warfarine INR 2-3 en ouvert
Durée moyenne 2 ans
Comité d’adjudication en aveugle
Exclusion si Cockroft < 30 mL/min
18.113 patients avec FA et/ou un risque d’AVC
110 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour
ou 150 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour en aveugle
ou Warfarine INR 2-3 en ouvert
Durée moyenne 2 ans
Comité d’adjudication en aveugle
Exclusion si Cockroft < 30 mL/min
Connoly S I et al, NEJM 2009;361:1139-51
150 mg X 2
1,11
0,12
0,72
110 mg X 2
1,53
0,10
0,74
INR 2-3
1,69
0,38
0,53
AVC (% par an)
AVC hémorragique
Infarctus du Myocarde
Dabigatran etexilate Warfarine
Etude RE-LYEtude RE-LY
Etude RE-LY et niveaux d’INR
Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010
PROTOCOLE :
18113 patients dans 951 sites ont reçu du Dabigatran ou de
la warfarine (INR 2 - 3)
Le temps moyen dans la zone thérapeutique
(TTR : Time in Therapeutic Range) a été déterminé pour chaque centre
4 Quartiles : < 57.1%, 57,1 - 66,5%, 66,5 - 72,6%, > 72,5%
RESULTATS :
Interaction entre la qualité du traitement anticoagulant et le résultat
d’efficacité et de tolérance
PROTOCOLE :
18113 patients dans 951 sites ont reçu du Dabigatran ou de
la warfarine (INR 2 - 3)
Le temps moyen dans la zone thérapeutique
(TTR : Time in Therapeutic Range) a été déterminé pour chaque centre
4 Quartiles : < 57.1%, 57,1 - 66,5%, 66,5 - 72,6%, > 72,5%
RESULTATS :
Interaction entre la qualité du traitement anticoagulant et le résultat
d’efficacité et de tolérance
RIVAROXABAN
APIXABAN
YM 150
LY 517717
DU 176b ou Edoxaban
…
RIVAROXABAN
APIXABAN
YM 150
LY 517717
DU 176b ou Edoxaban
…
Inhibiteurs directs du Facteur Xaactifs par voie orale
Inhibiteurs directs du Facteur Xaactifs par voie orale
Rivaroxaban Xarelto® (Bayer Healthcare)Comprimé à 10 mg
ROCKET-AF study
Phase III initiated study
Double-blind versus warfarin
Rivaroxaban 20 mg once a day (15 mg in patients with moderate renal impairement : Cockroft 30-49 ml/min
14 400 patients planned
ROCKET-AF study
Phase III initiated study
Double-blind versus warfarin
Rivaroxaban 20 mg once a day (15 mg in patients with moderate renal impairement : Cockroft 30-49 ml/min
14 400 patients planned
Remark : APIXABAN Phase III study ARISTOTLE in atrial fibrillation
RIVAROXABAN in Atrial Fibrillation
Etude ATLAS ACS-TIMI 46Phase II
Rivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigusRivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigus
PROTOCOLE :
Rivaroxaban 5 à 20mg / 24h en 1 ou 2 fois
3491 patients stabilisés après un syndrome coronaire aigu
CRITERES DE JUGEMENT :
Saignement définition TIMI et efficacité (prévention nv accidents)
RESULTATS :
saignement dose dépendante (p<0,0001)
Accidents ischémiques 5,8% avec Rivaroxaban versus 7% (p=0,10)
Critère d’efficacité secondaire (DC, IdM, AVC) 3,9% versus 5,5% (p=0,027)
PROTOCOLE :
Rivaroxaban 5 à 20mg / 24h en 1 ou 2 fois
3491 patients stabilisés après un syndrome coronaire aigu
CRITERES DE JUGEMENT :
Saignement définition TIMI et efficacité (prévention nv accidents)
RESULTATS :
saignement dose dépendante (p<0,0001)
Accidents ischémiques 5,8% avec Rivaroxaban versus 7% (p=0,10)
Critère d’efficacité secondaire (DC, IdM, AVC) 3,9% versus 5,5% (p=0,027)
Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention),categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2
Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention),categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2
PROTOCOLE :
1715 patients avec et sans élévation de ST
2,5 mg x 2 ou 10 mg x 1 ou 10 mg x 2 ou
20 mg x 1 ou placebo (pendant 6 mois)
CRITERE DE JUGEMENT :
Saignement selon définition ISTH
RESULTATS :
Interruption des 2 derniers groupes pour saignement
Pour les 2 autres groupes, tendance à du saignement avec tendance à la réduction des accidents ischémiques
REMARQUE :
saignement plus fréquent si aspirine + clopidogrel
versus aspirine seul
PROTOCOLE :
1715 patients avec et sans élévation de ST
2,5 mg x 2 ou 10 mg x 1 ou 10 mg x 2 ou
20 mg x 1 ou placebo (pendant 6 mois)
CRITERE DE JUGEMENT :
Saignement selon définition ISTH
RESULTATS :
Interruption des 2 derniers groupes pour saignement
Pour les 2 autres groupes, tendance à du saignement avec tendance à la réduction des accidents ischémiques
REMARQUE :
saignement plus fréquent si aspirine + clopidogrel
versus aspirine seul
Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndromeCoronaire aigu (Phase II)
Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndromeCoronaire aigu (Phase II)
Etude APPRAISEEtude APPRAISE
Circulation 2009;119(22);2877-85Circulation 2009;119(22);2877-85
Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants
Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants
Des examens de laboratoire doivent être disponibles
pour des situations cliniques particulières
La réponse des tests classiques aux traitements avec
les nouveaux anticoagulants doit être connue
Dosages spécifiques anti Xa ou anti IIa
et tests non spécifiques de coagulations globale :
TP, TCA, Temps d’Ecarine et temps de thrombine modifié
Les études cliniques n’ont pas utilisé d’examen de la
coagulation
Néanmoins, les praticiens doivent être informés et les
patients instruits de l’activité anticoagulante engendrée
par les nouveaux traitements
la fréquence des saignements aurait-elle pu être
réduite dans les études cliniques si une surveillance
biologique avait été utilisée ?
Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants
Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants
Voie orale et action rapide
Fenêtre thérapeutique large
Rapport Bénéfice/Risque élevé
efficacité risque hémorragique
Absence d'interférence alimentation et comédications
Absence de surveillance biologique
Antidote spécifique disponible
Faible coût
Voie orale et action rapide
Fenêtre thérapeutique large
Rapport Bénéfice/Risque élevé
efficacité risque hémorragique
Absence d'interférence alimentation et comédications
Absence de surveillance biologique
Antidote spécifique disponible
Faible coût
L'antithrombotique idéal
CONCLUSIONCONCLUSION
AVK, HNF et plusieurs HBPMs,
- Fondaparinux (Arixtra®)
Nouveaux anticoagulants oraux :
- Dabigatran (Pradaxa®)
- Rivaroxaban (Xarelto®)
Usage approprié à développer information
prescripteur, éducation patient.
AVK, HNF et plusieurs HBPMs,
- Fondaparinux (Arixtra®)
Nouveaux anticoagulants oraux :
- Dabigatran (Pradaxa®)
- Rivaroxaban (Xarelto®)
Usage approprié à développer information
prescripteur, éducation patient.
CONCLUSION
La famille des anticoagulants s’est agrandie !
La famille des anticoagulants s’est agrandie !
Progrèsthérapeutiques
Progrèsthérapeutiques
CONCLUSIONCONCLUSION
Dabigatran en avance vers AMM de la FDA pour la fibrillation
auriculaire non valvulaire ?
Avancées thérapeutiques indéniables, évolution
ou révolution ?
Résultats en pratique courante ?
Attitude en présence d’un saignement ?
Simplification de la prise en charge en cas de geste invasif
ou chirurgical urgent « Bridging »
Dabigatran en avance vers AMM de la FDA pour la fibrillation
auriculaire non valvulaire ?
Avancées thérapeutiques indéniables, évolution
ou révolution ?
Résultats en pratique courante ?
Attitude en présence d’un saignement ?
Simplification de la prise en charge en cas de geste invasif
ou chirurgical urgent « Bridging »