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54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011

DOSSIER THÉMATIQUE

Rétrospective 2010

Cancers urologiquesUrological cancers

P.Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.

Cancerdurein

Biologie

 ◆ Revue systématique des syndromes héréditaires (1)Les cancers héréditaires représentent 3 à 5 % des carcinomes rénaux. Dix syndromes héréditaires ont été décrits, transmissibles sur un mode autosomique dominant. Huit gènes ont été identifiés (VHL, MET, FH, FLCN, TSC1, TSC2, CDC73 et SDHB) dans un ou plusieurs sous-types (carcinomes à cellules claires, papillaires, chromophobes, etc.). Ces tumeurs sont le plus souvent bilatérales et multiples. La tomoden-sitométrie (TDM) et l’IRM sont les examens de choix pour la surveillance, mais aucune recommandation n’est établie pour l’IRM. Les traitements conservateurs doivent être privilégiés, sauf en cas de léiomyomatose.

 ◆ Tests génomiques ou transcriptomiques prédictifs (ARN interférence)Le consortium européen multidisciplinaire PREDICT (Personalised RNA interference to Enhance the Delivery of Individualised Cytotoxic and Targeted therapeutics) s’est organisé pour accélérer le développement de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité d’agents anticancéreux, en l’occurrence antiangiogéniques et inhibiteurs de mTOR (2). Le but est d’identifier les voies de signalisation importantes pour la survie et la croissance des cellules cancéreuses.

Chirurgie

 ◆ Néphrectomie partielle par robot  pour des tumeurs de plus de 4 cm (3)Cette étude comparative, unicentrique et rétros-pective a analysé 71 cas consécutifs de néphrectomie partielle robotisée : 15 pour des tumeurs de plus de 4 cm (groupe 1) et 56 pour des tumeurs de taille inférieure ou égale à 4 cm (groupe 2). Malgré une tendance à un allongement de la durée opératoire

totale dans le groupe 1, la durée de clampage était le seul paramètre peropératoire significativement accru : elle était de 25 mn (extrêmes : 20-30) dans le groupe 1, versus 20 mn (extrêmes : 14-25) dans le groupe 2 (p < 0,001). Les taux de complica-tions peropératoires étaient comparables dans les 2 groupes.

 ◆ Autres types d’interventionsA. Alcaraz et al. ont montré la faisabilité d’une néphrectomie par voie transvaginale assistée par laparoscopie (4).F. Pouliot et al. ont fait le point sur la prise en charge actuelle des tumeurs avec thrombus veineux (5).Le type d’approche chirurgicale, ouverte ou laparos-copique, d’une néphrectomie partielle a peu de retentissement sur la fonction rénale (6).

Traitement antiangiogénique néo-adjuvant

Des données préliminaires relatives à 30 patients – en attendant les résultats des études rando-misées – ont montré qu’un traitement préopéra-toire par sorafénib dans les cancers de stades ≥ II est possible et n’entraîne pas de complications postopératoires (7).

Traitement de première ligne des formes métastatiques

 ◆ Effets indésirables des traitements par sunitinib et par interféron-bévacizumab : comparaison des coûts induits (8)Le coût moyen induit par les effets indésirables de grade 3-4 est nettement plus important pour le sunitinib que pour l’association interféron-bévaci-zumab : 1 475 versus 804 euros au Royaume-Uni, 1 785 versus 1 367 euros en Allemagne et 2 590 versus 1 618 euros en France. Un important critère de choix pour les Anglais…

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 55

RésuméL’année 2010 a été marquée, pour les cancers du rein, par l’avènement du pazopanibe en première ligne des formes métastatiques et par l’échec de l’association bévacizumab-temsirolimus dans l’étude TORAVA. On se souviendra de 2010 comme de l’année des grands bouleversements, avec 4 études de phase III positives permettant l’enregistrement du sipuleucel-T, du cabazitaxel, de l’abiratérone et du dénosumab dans les cancers métastatiques résistants à la castration. Il faut aussi relever les résultats encourageants de l’étude REDUCE avec le dutastéride et les espoirs suscités par le MDV3100. La radiothérapie (RT) n’est pas en reste avec la confirmation des bons résultats à 15 ans de la curiethérapie et à 10 ans de l’étude EORTC de M. Bolla et al., mais aussi avec les données des études canadiennes et françaises confirmant la supériorité de l’association RT-hormonothérapie (HT) sur l’HT seule dans les formes localement avancées. Le cancer de la vessie reste le “parent pauvre” des traitements ciblés. Le sunitinib après chimiothérapie (CT) s’est montré décevant et toxique. Dans les cancers du testicule, il n’existe qu’un BEP, le schéma sur 3 jours donnant des résultats inférieurs. Les complications cardio-vasculaires de la CT sont très rares mais peuvent être graves. Dans les cancers du pénis, pour les lésions de grade 3 et de stade pT2-4, le curage extensif (> 8 ganglions versus < 8 ganglions) améliore la survie globale à 5 ans.

Mots-clésCancer du reinCancer de la prostate Cancer de la vessieCancer du testiculeCancer du pénis

HighlightsThe efficacy of pazopanib in first line metastatic treatment and the failure of the bevacizumab-temsirolimus combination in the TORAVA study have been the more notable events concer-ning kidney cancer in 2010. The data of 4 phase III trials have overturned the 2010 year and have permitted the registra-tion of sipuleucel-T, cabazitaxel, abiraterone and denosumab in metastatic castration-resistant prostate cancer. The effect of dutasteride on the prevention of prostate cancer (REDUCE study) and the antitumour activity of MDV3100 are also very encouraging. Updated reports have confirmed the benefit at 10 years of the EORTC trial (Bolla) and at 15 years of brachytherapy. The two Cana-dian and French randomised phase III trials have proved the impact of radiotherapy combined with androgen depri-vation (ADT) versus ADT alone in locally advanced tumours. Few targeted treatments are developed in bladder cancer. Sunitinib following chemo-therapy is toxic and disap-pointing. In testicular cancer, the classical BEP remains still the standard of care, the 3-days regimen is less efficient. The cardio-vascular complications secondary to chemotherapy are rare but can be severe. Exten-sive inguinal lymphadenec-tomy (> 8 lymph nodes versus < 8 lymph nodes) improves overall 5-year survival in penile cancer patients with grade 3 and pT2-4 tumours.

KeywordsKidney cancer

Prostate cancer

Bladder cancer

Testicular cancer

Penile cancer

 ◆ Le pazopanib concurrencera-t-il prochainement le sunitinib ?Le pazopanib est un autre inhibiteur oral de tyrosine kinase (ITK) bloquant les récepteurs de VEGFR, de PDGFR ainsi que de c-Kit. Une première étude, publiée par T.E. Hutson et al. (9), a démontré son efficacité : le taux de réponse objective (RO) est de 35 %, la médiane de survie sans progression (SSP) est de 52 semaines, résultats assez similaires à ceux du sunitib dans l’étude de phase III d’enre-gistrement.Une étude randomisée (2:1) de phase III ayant inclus 435 patients a comparé le pazopanib (800 mg/j) au placebo en première ligne (n = 233) ou après une immunothérapie (n = 202) [10]. La SSP (critère de jugement principal) était de 9,2 versus 4,2 mois (HR = 0,46 ; IC95 : 0,34-0,62 ; p = 0,0001), en faveur du bras pazopanib. Le taux de RO du pazopanib était de 30 %, que les patients aient déjà été traités par immunothérapie ou non. Cette molécule a un profil de tolérance assez superposable à celui des autres ITK (l’incidence d’effets tels que la diarrhée, les nausées et vomissements, l’anorexie, l’hypertension ou la décoloration des cheveux est supérieure à 20 %, tous grades confondus). Une toxicité hépatique (cytolyse hépatique), survenant dans les 4 premiers mois de traitement, a été retrouvée chez 12 % des patients.L’efficacité et la tolérance du pazopanib sont en cours d’évaluation dans le cadre d’une étude de phase III versus sunitinib en première ligne métastatique. La place réelle du pazopanib en première ligne sera alors précisée.

 ◆ Biomarqueurs prédictifs dans l’étude TARGETDans l’étude TARGET, qui a comparé sorafénib et placebo chez 903 patients, les taux plasmatiques de VEGF, de CAIX, de TIMP-1 et de Ras p21 sont pronos-tiques de survie. Parmi eux, TIMP-1 émerge comme un facteur indépendant en analyse multivariée (11).

 ◆ Études CALGB 90206 et AVORENL’analyse finale des études de phase III CALGB 90206 (12) et AVOREN (13), comparant l’interféron seul à l’association interféron-bévacizumab, ne montre pas d’amélioration statistiquement significative de la survie globale (SG).

Traitement de deuxième ligne

 ◆ Devenir des patients métastatiques après échec d’une première ligne d’antiangiogéniqueLes données rétrospectives de 216 patients de 7 centres américains (14), ayant reçu en deuxième ligne soit une nouvelle ligne d’antiangiogénique (sunitinib : 93 patients ; sorafénib : 80 patients ; bévacizumab : 11 patients ; axitinib : 8 patients), soit un inhibiteur de mTOR (temsirolimus : 21, évéro-limus : 3), ont montré que le temps médian jusqu’à échec de la deuxième ligne était de 4,9 mois pour les anti-VEGF et de 2,5 mois pour les inhibiteurs de mTOR. La SG à partir de la deuxième ligne n’était pas significativement différente, respectivement de 14,2 et de 10,6 mois (p = 0,38).

 ◆ Évérolimus : résultats finaux de l’étude RECORD-1 et analyse des facteurs pronostiques (15)L’analyse intermédiaire de l’étude de phase III RECORD-1 (n = 416) a montré la supériorité de l’évérolimus sur le placebo. La médiane de SSP était de 4,9 versus 1,9 mois (HR = 0,33 ; p < 0,001) selon une revue centralisée indépendante. En revanche, la médiane de SG était de 14,8 versus 14,4 mois (HR = 0,87 ; p = 0,162), mais il y a eu un crossover pour 80 % des patients du bras placebo. En tenant compte du crossover, la survie corrigée était 1,9 fois plus longue avec l’évérolimus. Un faible Performance Status (PS), une élévation de la calcémie, un taux faible d’hémoglobine et un traitement antérieur par sunitinib étaient des facteurs pronostiques indépen-dants de diminution de la survie.

 ◆ Étude de phase II, sorafénib chez des patients réfractaires au sunitinib ou au bévacizumab : une activité modeste (16)Dans cette étude ayant inclus 48 patients, le traitement par sorafénib était commencé à la dose de 400 mg × 2/j. Une escalade de dose était possible. Une seule RO, non confirmée, a été observée. La SSP a été de 4,4 mois (IC95 : 3,6-5,9).

 ◆ Temsirolimus hebdomadaire après traitement inhibiteur de VEGFDans une étude rétrospective américano-canadienne portant sur 87 patients, le taux de

Figure. Étude TORAVA (1) : schéma de l’étude (d’après Escudier B et al., abstr. 4516).

Étude de phase II, multicentrique, randomisée, 3 bras

n = 80

* Facteurs de stratification• centre• ECOG PS (0-1 versus 2)

Critère principal : taux de non-progression à 48 semaines

Temsirolimus : i.v. 25 mg/sem.Bévacizumab : i.v. 10 mg/kg toutes les 2 sem.Sunitinib : p.o. 50 mg/j - 4 sem.-2 offInterféron α : s.c. 9 MU × 3/sem.

n = 40

n = 40

A

B

C

• mRCC• PS 0-2• ≥ 18 ans• Maladie mesurable (RECIST)• Pas de métastase cérébrale

Temsirolimus + bévacizumab

Sunitinib

Bévacizumab + interféron α

(2:1:1)R*


Cancers urologiques



réponse RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) a été de 5 %, avec 65 % de stabilisa-tions, une médiane de temps jusqu’à progression de 3,9 mois (IC95 : 2,8-4,8) et une médiane de SG de 11,2 mois (17).

 ◆ Reprise du sunitinib chez des patients sélectionnésL’étude rétrospective de 25 patients ayant reçu du sunitinib suivi d’un autre traitement après progression a montré que la reprise du sunitinib permettait d’obtenir une RO dans 22 % des cas (18). Les SSP initiale et lors de la reprise du sunitinib étaient respectivement de 13,7 et de 7,2 mois. La SSP était plus importante lorsque l’intervalle libre était supérieur à 6 mois (16,5 versus 6,0 mois).

Associations de traitements ciblés

 ◆ Étude de phase II TORAVA (19)Cette étude multicentrique, qui randomisait (2:1) les patients, en première ligne métastatique, selon les groupes parallèles – temsirolimus + bévaci-zumab, sunitinib, bévacizumab + interféron α (figure) –, posait 2 questions : la combinaison des 2 molécules en première ligne métastatique a-t-elle un effet synergique ou additif ? La toxicité est-elle acceptable ?Les arrêts précoces liés à une mauvaise tolérance de l’association temsirolimus + bévacizumab représentent une des explications possibles de la négativité de cet essai.

 ◆ Bévacizumab-évérolimus en phase II (20)Deux groupes de patients (50 patients en première ligne et 30 patients déjà traités) ont reçu une association de bévacizumab (10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines) et d’évérolimus (10 mg/j p.o.). Les médianes de SSP étaient respectivement de 9,1 et de 7,1 mois, les taux de réponse, de 30 et de 23 %. La tolérance a été acceptable. Il faut noter un taux de protéinurie de grade 3-4 plus important qu’at-tendu (25 %).

 ◆ Étude de phase I/II du sunitinib  avec le géfitinib (21)Cet essai, qui a inclus 42 patients, a permis de fixer la dose maximale tolérée (DMT) du sunitinib à 37,5 mg/j 4 semaines sur 6 en association avec 250 mg/j de géfitinib. L’efficacité s’est montrée comparable à celle du sunitinib seul (taux de RO de 37 %, taux de stabilisation de 34 %).

 ◆ Étude de phase I d’escalade de dose du trémélimumab et du sunitinib (22)Sur la base de la potentialisation additive ou syner-gique des effets antitumoraux par immunostimu-lation, 28 patients ont reçu, toutes les 12 semaines, 6, 10 ou 15 mg/kg de trémélimumab (anticorps anti-CTLA4), associés à 50 mg/j de sunitinib 4 semaines sur 6 ou 37,5 mg/j en continu. Cette combinaison s’est révélée toxique, avec, notamment, la survenue d’une insuffisance rénale aiguë inattendue, dont le mécanisme reste à déterminer.

Métastases osseuses et cérébrales

 ◆ Effet négatif de la présence de métastases osseuses (23)Une étude rétrospective portant sur 223 patients métastatiques, traités par sunitinib dans 4 centres français et belges, a montré, avec un suivi de 40 mois, que la SSP et la SG étaient significativement plus courtes en cas de présence de métastases osseuses : elles étaient, respectivement, de 8,2 versus 19,1 mois (p < 0,0001) et de 19,5 versus 38,5 mois (p < 0,0001). En analyse multivariée, la présence de métastases osseuses apparaît comme un facteur indépendant. À ajouter aux critères du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, validés avec le sunitinib (24) ?

 ◆ Le sorafénib pourrait avoir une action préventive sur la survenue de métastases cérébrales (25)L’étude de 139 patients traités dans 2 institutions (institut Gustave-Roussy et Central Clinical Hospital



of Military Medical Academy de Varsovie) a retrouvé une baisse significative de l’incidence de métas-tases cérébrales de 3 % (2/70) dans le bras sorafénib, versus 12 % dans le bras placebo (8/69) [p < 0,005].

 ◆ Le sunitinib en cas de métastases cérébrales (26)À partir d’une base de données de 4 564 patients (provenant de 52 pays) traités dans un programme d’expansion, 321 (7 %) présentaient des métastases à l’inclusion ; ils ont reçu une médiane de 3 cycles de sunitinib. Parmi les 213 patients évaluables, le taux de réponse a été de 12 % (26 patients). Les médianes de SSP et de SG ont été de 5,6 mois (IC95 : 5,2-6,1) et de 9,2 mois (IC95 : 7,8-10,9). Le profil de tolérance a été comparable a celui observé habituellement.

Sujets âgés

 ◆ Techniques “ablatives” (27)Le développement de la radiofréquence et de la cryothérapie a modifié le traitement des petites tumeurs (de moins de 4 cm). Ces techniques exposent à plus de rechutes locales. La morbidité n’est pas négligeable, le taux de complications pouvant approcher les 10 %. Avant d’envisager un traitement local chez les sujets âgés, l’espérance de vie et les comorbidités des patients doivent également être prises en compte.

 ◆ Le traitement des formes métastatiques doit être, dans la mesure du possible, identique à celui du sujet jeune (28)Les études de phase III ont inclus des patients de plus de 80 ans. Aucune adaptation de dose au départ n’est recommandée.

 ◆ Place du sorafénib (29)La moitié des cancers du rein sont diagnostiqués après 65 ans. L’incidence des effets indésirables n’apparaît pas plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune. Le sorafénib représente une option thérapeutique particulièrement intéressante dans ce cas.

Imagerie

N. Lassau et al. ont rapporté que l’évaluation précoce par échographie dynamique avec contraste, avant traitement et à J15 du suninitib (50 mg/j 4 semaines sur 6), pouvait prédire l’efficacité du traitement (30).

Formes juvéniles avec translocation Xp11 (TFE3 nucléaire +)

Les formes juvéniles avec translocation Xp11 (TFE3 nucléaire +) représentent 15 % des tumeurs rencon-trées avant 45 ans.Une étude française (31) sur les caractéristiques cliniques et biologiques de 54 patients présentant une tumeur juvénile TFE3 et TFEB a retrouvé un âge moyen de 24 ans (extrêmes : 1-64) et un sex-ratio de 1:1. La tumeur était localisée dans 65 % des cas et métastatique dans 35 % des cas. En analyse univariée, il existe une association entre la survie sans récidive, le stade et l’atteinte ganglionnaire. Avec un suivi médian de 19,2 mois, la SG à 3 ans était de 14,3 % en cas de tumeurs métastatiques et de 70,6 % en l’absence de métastases.Sur le plan thérapeutique, parmi 21 patients métas-tatiques (32), 7 ont présenté une RO à un traitement ciblé. En première ligne, la SSP était de 8,2 mois (IC95 : 2,6-14,7) pour le sunitinib versus 2 mois (IC95 : 0,8-3,3) en cas d’utilisation de cytokines.

Cancerdelaprostate

Biologie

Un ensemble de marqueurs de transcripts de fusion TMPSS2 : ERG dans les urines devrait aider à la détection des cancers de la prostate avec une spécificité et une sensibilité importantes (33).Aucune association n’a été retrouvée entre la présence du gène de fusion TMPRSS2 : ERG et le pronostic dans une série de 178 cas traités par hormonothérapie (34). En revanche, l’expression de SPINK1 retrouvée en immunohistochimie dans environ 10 % des cancers, est associée à une forme agressive de la maladie et pourrait servir de biomar-queur dans les tumeurs traitées par hormono-thérapie.Un à deux pour cent des tumeurs ont des trans-locations impliquant les gènes RAF ou BRAF (35). Elles pourraient peut-être bénéficier dans l’avenir de traitements ciblés spécifiques.La surexpression d’HER2 a fait l’objet d’une méta-analyse de 38 articles publiés entre 1991 et 2008 (36). Les données ne sont pas faciles à analyser du fait de l’hétérogénéité des techniques. Si une surexpression 2+ ou 3+ en immuno-histochimie a été retrouvée dans 31 % des cas (6 744 tumeurs évaluables), il n’y a pas en général d’amplification du gène. Cette surexpression est


Cancers urologiques



associée à un risque plus élevé de décès (RR = 1,63 ; IC95 : 1,47-1,82 ; p < 0,0001). Elle est également corrélée avec un score de Gleason supérieur à 7, mais pas avec le stade ni le taux de PSA (Prostate-Specific Antigen).

Facteurs de risque

 ◆ Exposition au chlordécone et risque de prostate de cancer : une accumulation de preuves (37)…Le chlordécone, insecticide organochlorine aux propriétés estrogéniques bien connues, est largement utilisé aux Antilles françaises (dans la culture de bananes), et contamine la population depuis plus de 30 ans. Une étude cas-témoins de l’Inserm (623 patients avec un cancer de la prostate, 671 témoins) a montré une élévation du risque corrélée avec l’augmentation de la concentration des taux plasmatiques de chlordécone (OR = 1,77 ; IC95 : 1,21-2,58 pour le tertile le plus élevé au-dessus de la limite de détection ; p = 0,002) et avec l’indice d’exposition cumulée (OR = 1,73 ; IC95 : 1,04-2,88 pour le quartile le plus haut ; p = 0,04). Des associa-tions plus fortes étaient observées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou ayant vécu dans des pays occidentaux. Les effets carcinogènes pourraient être plus importants pour certains variants du gène de la chlordécone réductase, rs3829125 et rs17134592, dont la protéine a une activité enzymatique plus faible.

 ◆ Surpoids et obésitéLe surpoids et l’obésité (IMC > 30 kg/m2) sont la cause d’une augmentation de la mortalité par cancer dans la zone Asie-Pacifique. Le risque relatif (RR) est de 1,5 (0,97-2,19) pour le cancer de la prostate (38).

Prévention

➤ Par rapport à l’essai avec le finastéride, l’étude REDUCE (REduction by DUtastéride of prostate Cancer Events) présente la particularité de s’adresser à une population bien sélectionnée (39). Multicen-trique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, elle a comparé le dutastéride à la dose de 0,5 mg/j à un placebo chez des patients âgés de 50 à 75 ans ayant un taux de PSA entre 2,5 et 10 ng/ ml et ayant eu une seule série de biopsies (6-12 biopsies) négative dans les 6 mois précédant l’inclusion. Une biopsie guidée par échographie trans-rectale était réalisée à 2 et 4 ans. Les données du

PSA étaient masquées pour maintenir l’aveugle (le taux de PSA étant diminué de moitié environ par le dutastéride).Parmi les 6 729 hommes ayant eu une biopsie ou une chirurgie prostatique, un cancer a été détecté chez 659 des 3 305 patients du groupe dutastéride et chez 858 des 3 424 hommes du groupe placebo, ce qui représente une réduction du RR de 22,8 % (IC95 : 15,2-29,8) sur une période de 4 ans (p < 0,001).Durant les quatre premières années, 220 patients sur 3 299 ont présenté une tumeur de Gleason de grade 7 à 10 dans le bras dutastéride versus 233 sur 3 407 dans le groupe placebo (p = 0,81). Durant les troisième et quatrième années, 12 tumeurs de Gleason de grade 8 à 10 ont été relevées dans le bras dutastéride versus une seule dans le bras placebo (p = 0,003).Il y avait également, dans le groupe dutastéride, moins de PIN (lésions précancéreuses) de haut grade (3,7 versus 6,0 %, réduction du RR de 39,2 % ; IC95 : 24,2-51,1 ; p < 0,001).Le dutastéride diminue aussi le risque de rétention aiguë d’urine (1,6 versus 6,7 %, soit une réduction du RR de 77,3 %).Le taux d’effets indésirables était comparable dans les 2 groupes, sauf pour l’insuffisance cardiaque, plus élevée dans le groupe dutastéride : 0,7 % (n = 30) versus 0,4 % (n = 16) ; p = 0,03 (il n’y avait néanmoins pas de différences en termes d’événe-ments cardiaques entre les 2 groupes). Une baisse de la libido était observée chez 3,3 % des patients du groupe dutastéride versus 1,6 % de ceux du groupe placebo (p < 0,001), et des troubles de la fonction érectile dans 9 % versus 5,7 % des cas (p < 0,001).Les auteurs ont conclu à la double prévention par le dutastéride sur 4 ans du risque de cancer et des complications de l’hyperplasie bénigne de la prostate.

➤ Un traitement par aspirine journalier pendant 5 ans ou plus diminue non seulement le risque de cancer colorectal mais aussi celui d’autres cancers, comme le montrent les données de 8 études contrôlées avec un total de 25 570 patients et 674 décès par cancer (40). La réduction du risque de décès à 20 ans est plus marquée pour les adéno-carcinomes (HR = 0,66 ; IC95 : 0,56-0,77 ; p < 0,001) ; elle représente un bénéfice absolu de 7,08 % à partir de 65 ans. Pour le cancer de la prostate, aucun bénéfice significatif n’a été retrouvé (HR = 0,81 ; IC95 : 0,61-1,06 ; p = 0,12).

➤ Une méta-analyse des essais randomisés évaluant les inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine (sartans) dans le cadre du traitement de l’hyper-



tension artérielle ou de l’insuffisance cardiaque ne montre pas que leur utilisation diminue le risque de cancer, notamment prostatique (41).

Diagnostic et dépistage

➤ Les recommandations de l’EAU (European Association of Urology) concernant le dépistage, le diagnostic précoce et le traitement des formes localisées ont été publiées dans European Urology (42).

➤ La relation entre PSA et risque de cancer de la prostate a été évaluée dans une analyse de 5 études européennes et 3 américaines (43). Les données de 25 772 biopsies et 8 503 cancers montrent des disparités importantes entre les cohortes concernant le risque de cancer pour un PSA donné. Le nombre de biopsies et un dépistage récent font partie des facteurs intervenant dans ces disparités. À taux de PSA égal, le risque apparaît aussi plus important chez les Américains. Cela pose le problème du choix des algorithmes (seuils) de PSA pour déterminer si des biopsies sont indiquées.

➤ Le groupe de Rotterdam de l’étude ERSPC (European Randomized study of Screening for Prostate Cancer) a montré, en étudiant les données de 1 501 patients (dont 388 diagnostiqués), qu’un panel de 4 kallicréines pouvait aider à prédire la présence de cancer sur la biopsie initiale indiquée en raison d’un taux de PSA élevé au moment de la deuxième ou troisième étape du dépistage (44). Ces biomarqueurs étaient prélevés avant les biopsies. Ils pourraient permettre de diminuer le nombre de biopsies inutiles.

➤ Dans la cohorte suédoise de l’étude de dépistage ERSPC, la réduction de la mortalité (RR = 0,56) est supérieure à celle de l’étude ERSPC (RR = 0,80) [45]. Au total, 20 000 hommes nés entre 1930 et 1944 ont été randomisés entre un groupe dépisté par PSA tous les 2 ans (n = 10 000) et un groupe témoin (n = 10 000). Un toucher rectal et des biopsies étaient proposés en cas d’élévation du PSA. Avec un suivi médian de 14 ans, 1 138 diagnostics de cancers de la prostate ont été posés dans le bras dépistage versus 718 dans le bras témoin (soit 12,7 versus 8,2 % ; HR = 1,64 ; IC95 : 1,5-1,8 ; p < 0,0001).Le risque cumulé absolu de mortalité spécifique à 14 ans, était de 0,90 % dans le bras témoin et de 0,50 % dans le bras dépistage, soit une diffé-rence de 0,40 point (IC95 : 0,17-0,64). En d’autres termes, le rate ratio de décès par cancer de prostate était de 0,56 % (IC95 : 0,39-0,82 ; p = 0,02) dans le

groupe dépisté… Il faut dépister 293 hommes (IC95 : 177-799) et traiter 12 patients pour prévenir 1 décès par cancer de la prostate.J. Hugosson et al. ont conclu que le dépistage permet de diviser la mortalité par 2 à 14 ans. Le risque de surdiagnostic est substantiel. Néanmoins, le bénéfice enregistré peut être comparé favorablement avec les autres programmes de dépistage pour d’autres tumeurs.

➤ L’étude de suivi à partir du registre national suédois portant sur le cancer de la prostate localisé (46) comprenait 6 849 patients âgés d’au moins 70 ans, présentant un stade clinique T1 ou T2, diagnostiqués entre le 1er janvier 1997 et le 31 décembre 2002, avec un score de Gleason inférieur ou égal à 7 et un taux de PSA inférieur ou égal à 20 ng/ml. Sur le plan thérapeutique, 2 021 patients ont simplement été surveillés (surveillance active ou watchful waiting), d’autres ont été traités avec une intention curative (3 399 prostatectomies, 1 429 radiothérapies) ; 2 686 patients présentaient un cancer à faible risque (T1, Gleason 2-6, PSA < 10 ng/ ml). Pour l’ensemble des cancers à risque faible ou inter-médiaire, le risque cumulé à 10 ans de mortalité spécifique était respectivement de 3,6 % (IC95 : 2,7-4,8) en cas de surveillance et de 2,7 % (IC95 : 1,2-3,45) en cas de traitement curatif. Pour les patients exclusivement à faible risque, les valeurs correspondantes étaient de 2,4 % (IC95 : 1,2-4,1), pour les 1 085 patients sous surveillance, et de 0,7 % (IC95 : 0,3-1,4).Le taux de décès d’autres causes était, à 10 ans, de 19,2 % dans le bras surveillance (IC95 : 17,2-21,3) et de 10,2 % (IC95 : 9,0-11,4) dans le bras traitement curatif. P. Stattin et al. ont conclu que, avec une mortalité spécifique de 2,4 %, la surveillance active est une option acceptable dans les tumeurs à faible risque.

➤ Divers gènes de fusion impliquent des promo-teurs régulés par des androgènes (TMPRSS2) et des facteurs de transcription de la famille ETS (ERG) qui entraînent une surexpression d’ERG chez les deux tiers des patients. Dans une étude sur 237 patients, un échantillon d’urine était recueilli le jour des biopsies de la prostate, après un toucher rectal (47). Un cancer de la prostate a été retrouvé dans 40,9 % des cas. K.R. Rice et al. ont retrouvé une association significative entre un score plus élevé d’ERG dans les urines et la présence d’un cancer sur les biopsies (mais aucune association avec le stade clinique ou le score de Gleason). L’intérêt apparaît surtout pour des taux de PSA inférieurs à 4 ng/ml.


Cancers urologiques



Tableau. PSA > 20 ng/ml. Paramètres de risques liés à la coexistence d’autres facteurs.

PSA > 20 ng/ml  uniquement

PSA > 20 ng/ml  et stade cT > 2

PSA > 20 ng/ml  et Gleason biopsique > 7

PSA > 20 ng/ml  et stade cT > 2

et Gleason biopsique > 7

Stade pT > 2 (%) 66,7 89 90,4 95,5

N+ (%) 14,5 28,2 32,7 50

Marge positive (%) 44,3 59 67,3 79,5

➤ Il pourrait être beaucoup plus simple de faire renifler les urines par un chien dressé pour cela (48, 49)...

Risques thrombo-emboliques et cardio-vasculaires associés au cancer de la prostate

 ◆ Résultats de la base de données de la population suédoise pour le risque thrombo-embolique (50)Cette base de données couvre plus de 96 % des cancers de la prostate de Suède. Entre le 1er janvier 1997 et le 31 décembre 2007, 30 642 patients ont reçu une hormonothérapie première, 26 432 un traitement curatif et 19 526 ont été simplement surveillés. Pour les patients traités par hormonothérapie, les risques de thrombose veineuse profonde (DVT) [RR = 2,48 ; IC95 : 2,25-2,73] et d’embolie pulmonaire (EP) [RR = 1,95 ; IC95 : 1,81-2,15] sont augmentés, ce qui n’est pas le cas du risque de thrombose artérielle (RR = 1,00 ; IC95 : 0,82-1,20). Les résultats sont similaires pour la population traitée de façon curative (DVT : RR = 1,73, IC95 : 1,47-2,01 ; EP : RR = 2,03, IC95 : 1,79-2,3) et pour la population simplement surveillée (DVT : RR = 1,27, IC95 : 1,08-1,47 ; EP : RR = 1,57, IC95 : 1,38-1,78). Le risque thrombo-embolique est maintenu quand les patients sont stratifiés selon l’âge et le stade tumoral. M. Van Hemelrijck et al. ont conclu que le risque de maladie thrombo-embolique veineuse est plus élevé chez tous les hommes présentant un cancer de la prostate et que les patients traités par hormonothérapie présentant le taux le plus élevé…

 ◆ Risque cardio-vasculaire chez les patients atteints d’un cancer de la prostate. Résultats de la base de données de la population suédoise (51)Une étude parallèle, sur la même cohorte que précé-demment, a également montré une augmentation du risque cardio-vasculaire chez tous les patients atteints d’un cancer de la prostate, avec le taux le plus élevé chez ceux traités par hormonothérapie,

indépendamment des antécédents (en l’absence d’antécédents cardio-vasculaires, avec hormono-thérapie : RR = 1,40, IC95 : 1,31-1,49 ; avec traitement curatif : RR = 1,15, IC95 : 1,01-1,31 ; sous simple surveillance : RR = 1,20, IC95 : 1,11-1,30).

Chirurgie

 ◆ Prostatectomie par robot : résultats à 5 ans d’une cohorte consécutive de 1 384 patients (52)Il faut noter que 49 % des patients appartenaient aux groupes intermédiaire ou à haut risque de D’Amico. À 5 ans, 86,6 % étaient sans récidive biologique (PSA inférieur à 0,2 ng/ml). Le temps médian de la rechute biologique était de 20,4 mois.

 ◆ Prédiction de la survie des patients avec un PSA supérieur à 20 ng/ml traités par prostatectomie et curage ganglionnaireDans une étude multicentrique institutionnelle européenne de 712 patients (53), des traitements adjuvants ou néo-adjuvants ont été administrés de façon variable selon le centre où les patients ont été opérés.Avec un suivi médian de 77 mois, cette étude a montré que, en cas de PSA préthérapeutique supérieur à 20 ng/ml, la coexistence d’autres facteurs pronos-tiques était corrélée à des données anatomo-patho-logiques négatives : stades T plus élevés, extensions ganglionnaires et marges positives plus fréquentes (tableau).Cette étude confirme qu’un tiers des cancers de la prostate classés à haut risque selon la classification de D’Amico uniquement sur le critère d’un PSA préthéra-peutique supérieur à 20 ng/ml est localisé à la glande et donc potentiellement curable par la chirurgie seule.

 ◆ Prostatectomie en cas d’envahissement ganglionnaireUne étude rétrospective multicentrique allemande (54) a étudié la SG et la survie relative (comme approximation de la survie spécifique) chez



938 patients de stade N+ confirmé par curage ganglionnaire associé à une prostatectomie (PT) [n = 688] ou non (n = 250), avec un suivi médian de 5,6 ans. Les SG à 5 et 10 ans ont été de 84 et 64 % respectivement dans le groupe ayant eu la prosta-tectomie versus 60 et 28 % dans le groupe sans prostatectomie. Les survies relatives, quant à elles, ont été de 95 et 86 % versus 70 et 40 % respecti-vement. En analyse multivariée, la prostatectomie était un facteur pronostique indépendant avec un hazard-ratio de 2,04.L’abandon de la prostatectomie en cas de curage ganglionnaire N+ pourrait ne pas être justifié.

 ◆ L’utilisation de statines pourrait diminuer le risque de récidive après une prostatectomie totale (55)R.J. Hamilton et al. ont étudié la relation entre traitement par statines et risque de récidive après prostatectomie à partir d’une base de données canadienne de 1 319 patients, en évaluant le temps jusqu’à progression biologique chez les utilisateurs et les non-utilisateurs. Après ajustement selon de multiples facteurs cliniques et histologiques, la prise de statines était associée à une réduction de 30 % du risque de récidive (HR = 0,70 ; IC95 : 0,50-0,97) qui était dépendante de la dose équivalente de simvas-tatine (dose inférieure à 20 mg : HR = 1,08, IC95 : 0,66-1,73 ; 20 mg : HR = 0,57, IC95 : 0,32-1,00 ; dose supérieure à 20 mg : HR = 0,50, IC95 : 0,27-0,93). Les 236 patients traités par statines lors de la prostatectomie étaient significativement plus âgés (p = 0,009), plus récemment opérés (p < 0,001) et diagnostiqués à un stade plus limité (p = 0,009), avec un taux de PSA inférieur (p = 0,04). Cependant, ils avaient une tendance à obtenir un score de Gleason plus élevé (p = 0,002). Toutes ces données devront être confirmées par d’autres études avant d’avoir une application pratique.

Radiothérapie

 ◆ Utilisation des statines et risque de récidive chez les patients traités par radiothérapie (56)L’étude rétrospective de 691 patients traités à l’uni-versité de Chicago de façon curative par radiothé-rapie et/ou curiethérapie entre 1988 et 2006, avec un suivi médian de 50 mois après l’irradiation, a montré que pour les 189 patients traités par statines (27 %), l’intervalle sans échec biologique selon les critères de Phoenix (nadir+ 2 ng/ml ; p < 0,001), l’intervalle sans hormonothérapie de rattrapage (p = 0,0011) et la survie sans récidive (p < 0,001)

étaient améliorés. L’intervalle sans échec biolo-gique à 4 ans était de 93 % avec statines versus 80 % sans, pour l’ensemble de la cohorte. L’amélio-ration concernait tous les groupes à risque (risque faible, intermédiaire et haut risque) et était indépen-dante de l’utilisation d’une hormonothérapie et de la dose de radiothérapie. Il faut cependant relever un déséquilibre de présentation, avec plus de stades T1-2a (88 versus 79 % ; p = 0,02) pour les patients traités par statines. Cela pourrait avoir des implica-tions vu le faible coût et la faible morbidité de ces traitements. Mais d’autres études sont négatives…

 ◆ Actualisation à 10 ans de l’étude EORTCL’étude EORTC comparait une radiothérapie associée à une privation androgénique de 3 ans (LTAD) à une radiothérapie seule (57). Après un suivi médian de 9,1 ans, 192 des 415 patients étaient décédés (112 dans le bras radiothérapie, 80 dans le bras LTAD), la combinaison radiothérapie + LTAD améliore significativement à 10 ans la SG (58,1 versus 39,8 % ; HR = 0,60 ; IC : 0,45-0,80 ; p = 0,0004), la SSP clinique (47,7 versus 22,7 % ; HR = 0,42 ; IC : 0,33-0,55 ; p < 0,0001), la survie sans métastases à distance (51 versus 30,2 % ; HR = 0,5 ; IC : 0,30-0,60 ; p < 0,0001), la SSP biochimique (37,9 versus 17,6 % ; HR = 0,43 ; IC : 0,30-0,60), sans différence de mortalité cardio-vasculaire (8,2 et 11,1 % ; HR = 1,1 ; IC : 0,59-2,09 ; p = 0,75).

 ◆ Étude  intergroupe  de  phase III  de  blocage androgénique  avec  ou  sans  irradiation  dans les cancers de la prostate localement avancés (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT : T94-0110 ; NCT00002633)Cette étude (58) a randomisé 1 205 patients avec une tumeur à haut risque entre un blocage andro-génique continu par un agoniste de la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) seule (n = 602) et une association de la même hormo-nothérapie avec une radiothérapie (n = 603) de 45 Gy au niveau du pelvis avec un complément de 20 à 25 Gy au niveau de la prostate (le radiothé-rapeute pouvant décider néanmoins du caractère inapproprié d’une irradiation pelvienne au cas par cas). À 7 ans, il a été retrouvé un bénéfice en SG dans le bras avec radiothérapie (74 versus 66 % ; HR = 0,77 ; IC95 : 0,61-0,98 ; p = 0,0331) mais aussi en survie spécifique (HR = 0,57 ; IC95 : 0,37-0,78 ; p = 0,001) confirmant l’intérêt de la combinaison des 2 traitements qui représente le standard de traitement des formes localement avancées.


Cancers urologiques



 ◆ Impact d’une radiothérapie associée à un blocage hormonal par un agoniste de la LH-RH (ADT) pendant 3 ans par rapport à la même hormonothérapie dans les tumeurs localement avancées (T3/T4 NOMO)Pendant de l’étude canadienne précédente, l’étude randomisée française rapportée par N. Mottet à l’ASCO (59) a la particularité d’utiliser une durée de castration de 3 ans et de compléter les données de l’essai de M. Bolla et al. en fournissant le bras traité par hormonothérapie qui manquait. La dose de radiothérapie conformationnelle était de 70 ± 4 Gy (48 ± 2 Gy sur le pelvis). Le critère de jugement principal était la SSP biologique ou clinique, avec un bénéfice attendu de 15 % à 5 ans ; 273 patients ont été randomisés (92 % de T3). Le PSA moyen était de 51,7 ng/ml dans le bras ADT (Androgen Deprivation Therapy) seul versus 41,5 ng/ml dans le bras combiné. Avec un suivi médian de 67 mois, la survie sans rechute biologique était très significati-vement différente, qu’elle soit définie par les critères de l’ASTRO (médiane : 7,7 versus 1,7 ans ; p < 0,0001) ou ceux plus récents de Phoenix (médiane : 7,0 versus 3,5 ans ; p = 0,0005). De même, la SSP clinique était très significativement améliorée (88,7 versus 62,3 % ; p < 0,001) ainsi que la survie sans rechute locorégionale (90,3 versus 70,8 % ; p < 0,0002) ou métastatique (97,0 versus 89,2 % ; p = 0,018).Par contre, la SG n’est pas modifiée (71,5 versus 71,4 % ; p = 0,78), ni la survie spécifique à 5 ans (93,2 versus 86,1 % ; p = 0,11).

 ◆ Rapidité initiale de baisse du PSA et progressionUne baisse précoce du PSA mesuré 6 semaines après le début du traitement pourrait être un facteur prédictif indépendant de progression clinique et de survie spécifique des cancers localisés traités par radiothérapie avec ou sans privation andro-génique (60).

 ◆ Curiethérapie à l’iode 125 dans les formes à risque faible ou intermédiaire : données à 15 ans de survie sans récidive biochimique et de survie globale (expérience de Seattle) [61]Cette série est constituée de 215 patients T1-2 traités consécutivement entre 1988 et 1992 par une curiethérapie à l’iode 125 (125I) sans hormono-thérapie, radiothérapie externe ni curage ganglion-naire. L’analyse a porté sur 173 patients pour lesquels le recul était suffisant (73,5 % de risque faible, 20,6 % de risque intermédiaire et 5,1 % de haut risque selon la classification de D’Amico). Avec un suivi médian de 11,7 ans, 83,9 % des patients étaient survivants sans échec biologique, en prenant pour

définition de la rechute biologique une augmentation de 2 PSA, et 80,4 % en prenant pour définition le nadir plus 2 ng/ ml. Le temps moyen jusqu’à échec biologique était de 5,1 ans. Le taux de SSP biolo-gique était respectivement de 85,9 %, 79,9 % et seulement 62,2 % pour les groupes à risque faible, intermédiaire et élevé, respectivement. La survie spécifique était de 84,0 %.Ces données confirment les excellents résultats de la curiethérapie à long terme pour les tumeurs à risque faible ou intermédiaire.

 ◆ Résultats préliminaires d’une étude de phase II RTOG 0321, associant une curiethérapie à haut débit (19 Gy en 2 fractions) à une radiothérapie externe (45 Gy) dans des tumeurs T1c à T3b (62)La tolérance était correcte chez les 129 patients inclus provenant de 14 institutions, avec un taux de toxicité urinaire et rectale de grade 3-4 à 18 mois de 2,6 %.

Imagerie

Nouvel outil à notre disposition, le PET choline va jouer un rôle dans la prise en charge des patients en progression biologique après un traitement radical, en permettant la détection des sites de rechute. Il n’est pas recommandé pour un PSA inférieur à 1 ng/ ml. Il pourrait aussi trouver des indications dans le bilan d’extension des tumeurs localement avancées (T3-T4) ou avec atteinte ganglionnaire pour orienter la stratégie thérapeutique. M. Picchio et al. (63) ont fait le point sur le sujet.

Hormonothérapie

 ◆ Est-il nécessaire d’avoir un gendarme économique pour faire de la bonne médecine ?En tout cas, depuis le contrôle des pratiques en 2004-2005 par le remboursement de Medicare (États-Unis), le taux de prescriptions inappropriées d’hormonothérapie suppressive androgénique a été réduit de façon très substantielle (64).

 ◆ L’acétate de médroxyprogestérone pourrait être utile pour traiter les bouffées de chaleurUn essai français multicentrique (65) a inclus 919 patients, dont 309 ont été randomisés, après 6 mois de privation androgénique, dans l’un des 3 bras de traitement : venlafaxine 75 mg/j (n = 102), acétate de cyprotérone 100 mg/j (n = 101) et acétate



de médroxyprogestérone 20 mg/j (n = 108). Une évaluation était effectuée à l’inclusion, au moment de la randomisation, puis 4, 8 et 12 semaines après la randomisation. L’objectif principal était la diminution de la médiane du nombre de bouffées de chaleur quotidiennes 1 mois après la randomisation ; la cyprotérone et la médroxyprogestérone se sont montrées supérieures à la venlafaxine (p < 0,0001). Il n’y avait pas de différence significative entre la cyprotérone et la médroxyprogestérone (p > 0,2), mais il y avait plus de patients dans le groupe médroxyprogestérone. Cette dernière pourrait être préférée à la cyprotérone, qui peut interférer avec la stratégie de traitement antihormonal et expose, en association avec un agoniste de la LH-RH, à un risque de mortalité accru de 3 % par rapport à la castration seule du fait de la morbidité cardio-vasculaire.

 ◆ Prév ention  des  gynécomasties  l iées  au bicalutamide : le tamoxifène quotidien est supérieur au schéma hebdomadaireCette étude (66) avait pour but de réduire l’expo-sition des patients à cet antiestrogène. Quatre-vingts patients traités par 150 mg/j de bicalutamide ont été inclus de décembre 2003 à février 2006 : 41 ont reçu 20 mg/j de tamoxifène et 39 en ont reçu 20 mg/ sem. après 8 semaines d’adminis-tration quotidienne (20 mg/j). Le suivi médian était de 24,2 mois. L’essai a montré un net avantage du schéma quotidien sur l’incidence (p < 0,0001) et la sévérité (p = 0,001) de la gynécomastie et sur l’incidence de la mastalgie (p = 0,001), mais aucune différence sur les autres effets secondaires ni sur la fonction sexuelle. Aucune différence sur le taux de PSA n’a été mise en évidence entre les 2 schémas, ni dans le groupe de patients ayant une décroissance de plus de 50 % du PSA (p = 0,1) ni dans le groupe de patients en progression (p = 0,5).

 ◆ Les résultats de l’étude randomisée (2:1) de phase  III  (COU-AA-301)  comparant  acétate d’abiratérone (n = 797) et placebo (n = 398) après une chimiothérapie (1 ou 2 lignes dont 1 à base de docétaxel) ont été présentés par J.S. De Bono au congrès de l’ESMO (67) La supériorité de l’abiratérone pour la SG était signi-ficative (HR = 0,65 ; IC95 : 0,54-0,77 ; p < 0,0001) : 14,8 mois (IC95 : 14,1-15,4) versus 10,9 mois (IC95 : 10,2-12,0). La durée médiane de traitement a été de 8 mois dans le bras abiratérone ; 28,1 % des patients (n = 222) du bras abiratérone étaient encore dans l’étude au moment de l’analyse, versus 13,7 % dans le bras placebo (n = 54). L’analyse par sous-groupes

a montré que le bénéfice concernait tous les sous-groupes. Tous les critères de jugement secondaires de l’étude étaient significativement améliorés :

➤ le temps jusqu’à progression : 10,2 versus 6,6 mois (HR = 0,58 ; IC95 : 0,46-0,73 ; p < 0,0001) ;

➤ la SSP : 5,6 versus 3,6 mois (HR = 0,67 ; IC95 : 0,59-0,78 ; p < 0,0001) ;

➤ le taux de réponse biologique (PSA) : 38,0 versus 10,1 % (p < 0,0001).La tolérance a été acceptable, avec de rares toxicités de grade 3 ou 4 : rétention hydrique (2,3 %), hypoka-liémie (3,8 %), anomalies de la fraction ventriculaire gauche (3,5 %), hypertension (1,3 %), désordres cardiaques (4,1 %). Ces données étaient compa-rables à celles du bras placebo.Très clairement l’abiratérone apparaît comme un tournant dans la prise en charge des cancers de la prostate résistants à la castration, avec un rapport bénéfice/risque très favorable. Il faudra attendre les résultats de la deuxième étude de phase III chez des patients métastatiques résistants à la castration chimio-naïfs pour envisager une utilisation à un stade plus précoce.

 ◆ Les  résultats  de  la  première  étude  avec  le MDV3100, nouvel antagoniste du récepteur aux androgènes, sont très prometteurs (68)Le MDV3100 bloque la fixation des androgènes sur le récepteur aux androgènes (RA), empêche la trans-location nucléaire du complexe androgène-RA et le recrutement de coactivateurs. Son affinité pour le RA est très supérieure à celle du bicalutamide. Il n’a pas d’effet agoniste, au contraire des antiandro-gènes habituels. Le Prostate Cancer Clinical Trials Consortium a conduit un essai de phase I/II sur 140 patients présentant un cancer de la prostate en échappement hormonal dans 5 centres améri-cains avec une escalade de dose de 30 à 600 mg/j. Un effet antitumoral a été noté quelle que soit la dose, avec une diminution d’au moins 50 % du PSA chez 56 % des patients, un taux de réponse objective sur des lésions évaluables de 22 % (13/59) et une conversion de la présence de cellules circu-lantes à 12 semaines d’un compte défavorable à favorable dans 56 % des cas (61/109). À 12 semaines, la proportion de patients présentant une réponse biologique de plus de 50 % sur le PSA était significa-tivement plus importante avant qu’après chimiothé-rapie (57 % [IC95 : 44-69] versus 36 % [IC95 : 25-48] ; p = 0,02). Le temps médian jusqu’à progression pour les lésions radiologiques était de 47 semaines. La dose maximale tolérée pour un traitement continu (plus de 28 jours) était de 240 mg/j. La demi-vie


Cancers urologiques



était d’environ 1 semaine, non modifiée par la dose. Les concentrations plasmatiques ont atteint un taux stable après 1 mois de traitement. L’effet secon-daire le plus fréquent était la fatigue. Des crises convulsives sont survenues chez 2 patients à des doses de 600 et 360 mg/j sans que l’imputabilité soit démontrée. L’étude internationale AFFIRM de phase III comparant le MDV3100 à la dose de 160 mg/j à un placebo (randomisation 2:1) après 1 ou 2 lignes de chimio-thérapie vient de terminer son recrutement. Un essai avant docétaxel est en cours.

 ◆ D’autres  antiandrogènes  sont  en  cours d’évaluation, comme le TAK-700 et le TOK-001, deux nouveaux inhibiteurs spécifiques de la 17,20 lyase (CYP17) [69]Le développement du BMS-641988 a été interrompu en raison d’une activité faible (16 % de réponse biologique) ; des convulsions sont survenues chez 1 patient (70).

 ◆ HE3235 : données préliminaires d’une étude de phase I/II (71)L’HE3235 est un analogue de l’androstènedione, qui a montré une activité dans des modèles précliniques résistants à la castration. Il n’inhibe pas CYP17 mais la conversion du d-cholestérol en d-prégnénolone. La tolérance a été bonne lors de l’escalade de dose jusqu’à 100 mg. Des réponses biologiques justifiant la poursuite de l’étude ont été enregistrées.

 ◆ L’expression de récepteurs de la LH-RH dans les cellules tumorales prostatiques persiste en dépit d’un traitement prolongé par agonistes de la LH-RHCes récepteurs sont retrouvés au niveau de la plupart des cellules tumorales. Ils pourraient servir de cibles à de nouveaux traitements (72).

Immunothérapie

Le sipuleucel-T est composé de cellules présentatrices d’antigène (APC) stimulées ex vivo par un antigène recombinant, le phosphatase acide prostatique (PAP). L’analyse intégrant les différentes études de phase III, soit 737 patients randomisés (sipuleucel-T : 488 patients, placebo : 249 patients) en intention de traiter, avec un recul médian de 36 mois, montre une réduction de 26,5 % du risque de décès. Les taux de survie à 36 mois sont de 32,5 % avec le sipuleucel-T versus 19,7 % dans le bras placebo. Néanmoins, le mécanisme d’action reste toujours mal connu (73).

Chimiothérapie

 ◆ Facteurs prédictifs de la survie après une première ligne de chimiothérapieA.J. Armstrong et al. (74) ont développé un modèle prédictif de la survie à partir des données de 640 patients de l’étude TAX 327. La médiane de survie était de 14,5 mois. Après avoir validé leur nomogramme en interne, une validation externe est programmée.

 ◆ Étude  de  phase II  randomisée  comparant l’association docétaxel  et  prednisone avec  et sans OGX-011 (antisens anticlustérine) dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castrationQuatre-vingt-deux patients ont été randomisés (75). Une médiane de 7 cycles a été délivrée dans le bras expérimental versus 7 mois dans le bras témoin.L’OGX-011 peut être responsable de frissons et de fièvre, de diarrhées et de rashs. Après 1 cycle, les taux sériques de clustérine ont diminué de 26 % dans le bras clustérine (versus 0,9 % dans le bras témoin). Avec une médiane de suivi de 32 mois, la médiane de SSP était de 7,3 mois (IC95 : 5,3-8,8) versus 6,14 mois (IC95 : 3,7-8,6). Mais, surtout, l’OGX-011 était associé à une amélioration de la SG en analyse multivariée (23,8 versus 16,9 mois ; HR = 0,50 ; IC95 : 0,29-0,87). En analyse multicentrique, le PS (ECOG 0), la présence de métastases limitées à l’os ou aux ganglions et le traitement OGX ont une valeur pronostique. Des études de phase III sont ouvertes.

 ◆ Étude  de  phase  III  TROPIC  (cabazitaxel-prednisone versus mitoxantrone-prednisone) [76]Le cabazitaxel est un taxane semi-synthétique, agent stabilisant des microtubules, actif sur des lignées cellulaires résistantes et sensibles aux taxanes, in vitro et sur des modèles animaux en xénogreffes. La dose limitante toxique est de 25 mg/m² toutes les 3 semaines ; au-delà, des neutropénies fébriles surviennent (Mita AC et al., Clin Cancer Res 2009). Au total, 755 patients ont été randomisés entre les 2 bras. Les patients devaient avoir progressé au cours ou à la fin d’un traitement par docétaxel. Le bras de référence associait mitoxantrone (12 mg/ m2/3 sem.) et prednisone (10 mg/j pour 10 cycles au maximum). Le bras expérimental associait cabazitaxel (25 mg/ m2/3 sem.) et prednisone (10 mg/j pour 10 cycles au maximum). L’objectif principal était la SG, les objectifs secondaires la SSP, le taux de réponse et les effets secondaires. La SG, objectif principal, était significativement augmentée dans le bras


Cancers urologiques



cabazitaxel et mitoxantrone : 15,1 versus 12,7 mois (HR = 0,7 ; p < 0,0001). Ces résultats positifs étaient observés dans tous les sous-groupes étudiés, et en particulier quels que soient le délai après le traitement par docétaxel et la dose cumulée reçue.La SSP était également significativement augmentée (2,8 versus 1,4 mois ; HR = 0,74 ; p < 0,0001). Les taux de réponse sont finalement faibles dans les 2 bras tout en restant significativement supérieurs dans le bras expérimental (14,4 versus 4,4 % ; p < 0,0001). Les taux de réponse du PSA reflètent probablement mieux la différence d’activité de ces 2 molécules : 39,2 % pour le bras cabazitaxel versus 17,8 % pour le bras mitoxantrone (p = 0,0002), avec un temps jusqu’à progression de 6,4 versus 3,1 mois (HR = 0,75 ; p = 0,001). Au total, 57,4 % des patients du bras cabazitaxel ont présenté une toxicité clinique de grade supérieur ou égal à 3 versus 39,4 % dans le bras mitoxantrone : neutropénies fébriles (7,5 versus 1,3 %) et diarrhées (6,2 versus 0,3 %) principalement. Ainsi, 4,9 % des patients du bras cabazitaxel ont présenté un événement toxique létal, le plus souvent lié aux épisodes de neutropénie. La toxicité granuleuse doit donc être surveillée attentivement chez ces patients.

 ◆ Y  a-t-il  une  place  pour  les  sels de platine ? Efficacité des combinaisons paclitaxel-estramustine-carboplatine dans les formes hormono-résistantes : une analyse combinée de 7 essais prospectifs (77)À partir des données individuelles de 310 patients inclus dans 7 essais prospectifs, M.M. Regan et al. ont rapporté un taux de réponse biologique de 69 % (IC95 : 56-80) sans observer de différence de réponse en fonction des caractéristiques tumorales. Le taux estimé de survie à 1 an, de 79 % (IC95 : 71-84), était supérieur à celui de 59 % prédit par le nomogramme de S. Halabi et al.

Les antiangiogéniques et autres angiotoxiques

 ◆ Résultats en survie de l’étude CALGB 90401 (78)Cette étude de phase III, randomisée, en double aveugle versus placebo, comparait docétaxel, prednisone et placebo versus docétaxel, prednisone et bévacizumab chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique en échappement hormonal. Elle évaluait l’apport potentiel du bévaci-zumab à la chimiothérapie standard docétaxel-prednisone de première ligne, administrée toutes les 3 semaines (75 mg/m2) avec ou sans bévaci-zumab (15 mg/kg) chez 1 050 patients chimio-naïfs,

en échappement hormonal après vérification de l’absence de syndrome de retrait. Le critère de jugement principal était la SG, le protocole était fixé pour détecter une variation de 21 % du HR, soit une augmentation de 5 mois de l’espérance de vie (de 19 à 24 mois). Il a été conclu qu’en dépit d’une amélioration de la SSP ainsi que du taux de réponse biologique et clinique, l’addition du bévacizumab n’entraînait pas l’amélioration de la SG escomptée (22,6 versus 21,5 mois ; HR = 0,91 ; IC95 : 0,78-1,05).

 ◆ Le sunitinib après docétaxel a montré, dans 2 études, une activité limitée avec une toxicité importanteL’étude de phase II de G. Sonpavde et al. (79) portant sur 36 patients a montré une réponse biologique chez 4 patients (11,1 %) ; 7 (19,4 %) ont présenté une baisse de plus de 30 % du PSA. Concernant la tolérance, 52,8 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison des effets indésirables.L’étude de M. Dror Michaelson et al. (80) réalisée chez 17 patients chimio-naïfs et 17 patients traités par docétaxel a montré seulement 1 réponse biolo-gique dans chaque groupe.

 ◆ LénalidomideLes résultats d’une étude de phase I/II randomisée (81) en double aveugle réalisée chez 60 patients non métastatiques en rechute biochimique après hormonothérapie et traités par lénalidomide (5 ou 25 mg/j × 3 sem./mois) a montré la possibilité de longues stabilisations : 5 patients sur 34 à la dose de 25 mg/j et 1 sur 26 à la dose de 5 mg/j étaient toujours traités après un suivi moyen de 31,4 mois. Un essai de phase III évaluant la combinaison lénali-domide-docétaxel est en cours.

 ◆ L’ABT-751 en combinaison avec le docétaxel a montré des résultats encourageants dans une étude de phase Ib (82)Trente-deux patients ont reçu une combinaison de docétaxel et d’ABT-751 avec une escalade de doses. Le taux de réponse biologique a été de 60 % et la médiane de survie de 24 mois. Les doses recom-mandées pour les études ultérieures sont respecti-vement de 60 mg/m2/21 jours pour le docétaxel et de 200 mg/j pour l’ABT-751.

Ciblage de l’os

Le taux de NTx urinaire est un facteur pronostique indépendant de la SG chez les patients résistants à la castration avec des métastases osseuses (83).



 ◆ Étude randomisée de phase III comparant le dénosumab à l’acide zolédronique dans les cancers de  la  prostate  résistants  à  la  castration,  avec métastases osseuses (84)Le dénosumab est un anticorps monoclonal complè-tement humanisé bloquant RANKL. Cette étude de phase III, en double aveugle, a comparé l’efficacité et la tolérance du dénosumab à celles du zolédronate : 1 901 patients jamais traités par bisphosphonate ont reçu soit du dénosumab (n = 950) à la dose mensuelle sous-cutanée de 120 mg, soit du zolédronate i.v. à une dose adaptée à la fonction rénale (n = 951). Tous les patients avaient des suppléments en calcium et vitamine D. Le critère de jugement principal était le temps jusqu’au premier événement osseux (défini par une fracture pathologique, une irradiation ou une chirurgie osseuse, ou une compression médullaire). Le dénosumab permet de retarder de façon statisti-quement significative le premier événement osseux (HR = 0,82 ; IC95 : 0,71-0,95 ; p = 0,008). Le temps médian jusqu’au premier événement osseux était de 20,7 versus 17,1 mois avec le zolédronate, soit une différence de 3,6 mois.Le dénosumab réduit aussi les autres événements osseux (HR = 0,82 ; IC95 : 0,71-0,94 ; p = 0,004) ainsi que les marqueurs de turnover osseux comme le uNTx et le BSAP. Les effets indésirables ont été identiques dans les 2 groupes, notamment en ce qui concerne les hypocalcémies (13 % avec le dénosumab versus 6 % avec le zolédronate), mais aussi les ostéonécroses de la mâchoire (2,3 versus 1,3 % respectivement ; p = 0,09). Le dénosumab vient donc de montrer, en présence de métastases osseuses, sa supériorité dans la prévention et le retard d’apparition des événements osseux. En revanche, il ne modifie pas la SG.

Autres traitements ciblés

La romidepsine, un inhibiteur d’histone désacé-tylase (HDAC), n’a montré qu’une très faible activité antitumorale en monothérapie dans une étude de phase II (85).

Cancerdelavessie

Biologie

La combinaison de profils génomiques, d’expres-sions géniques, de mutations de gènes permet de redéfinir la classification des carcinomes urothéliaux :

2 sous-types moléculaires intrinsèques, MS1 et MS2, validés dans 3 séries indépendantes, sont identifiés par des signatures de gènes qui devraient permettre, avec l’histologie, de définir le grade moléculaire et le pronostic (86). L’instabilité génomique caractérise MS2 indépendamment des altérations de p53 et de MDM2. M. Lauss et al. (87) ont évalué la valeur diagnostique et pronostique de 18 signatures génomiques. Ces signatures avaient peu de gènes en commun (de 11 à 0,6 %). Les signatures étaient prédictives d’une invasion musculaire et d’un haut grade dans 70 à 90 % des cas. Les auteurs ont montré que les valeurs prédictives des signatures de plus de 150 gènes étaient très robustes.En immunohistochimie, l’expression des marqueurs d’angiogenèse est souvent altérée. Dans une étude sur 204 patients traités par cystectomie (88), une analyse multiparamétrique a montré que la régulation négative de la thrombospondine 1 et la régulation positive du basic FGF (Fibroblast Growth Factor) étaient des facteurs prédictifs indépendants de survie sans récidive (SSR) [seule la thrombos-pondine 1 était associée à la survie spécifique].Une équipe du MD Anderson Cancer Center (Houston) [89] a étudié la valeur prédictive des variations génétiques de la voie PI3K-AKT-mTOR en évaluant 289 SNP (Single-Nucleotide Polymorphisms) de 20 gènes. En analyse multivariée, 3 étaient significativement liés avec la survie. Ces résultats, qui nécessitent d’être validés par d’autres études, pourraient conduire à des thérapeutiques ciblées.

Épidémiologie

L’analyse du registre des Pays-Bas a montré, à partir des données de 28 807 patients, que les tumeurs non urothéliales de la vessie représentaient 7,7 % des cas. L’âge moyen des patients porteurs d’adéno-carcinomes ou de sarcomes était de 66,4 ans, versus 78,3 ans pour les tumeurs non spécifiées (90). Les taux de survie à 5 ans pour les stades supérieur ou égal à 2 étaient, pour les tumeurs urothéliales, épider-moïdes, adénocarcinomateuses et neuro endocrines respectivement, de 32,2 %, 22,9 %, 31,8 % et 21,1 %.

 ◆ Étude  randomisée  de  phase III  comparant des instillations de gemcitabine (n = 54) et de mitomycine (n = 55) dans les récidives de tumeurs superficielles (91)Avec un suivi moyen de 36 mois, 72 % des patients (n = 39) traités par gemcitabine n’avaient pas


Cancers urologiques



de récidive versus 61 % (n = 33) dans le bras mitomycine. Parmi les patients en rechute, 10 (18 %) dans le bras mitomycine et 6 (11 %) dans le bras gemcitabine avaient une progression dans le stade. Le taux de cystite chimique était significativement plus élevé avec la gemcitabine (p = 0,012).

 ◆ Plusieurs publications ont concerné la prise en charge chirurgicale des sujets âgés (92-94)

 ◆ Valeur pronostique du pT0 sur pièce de cystec-tomie (95)Dans cette étude internationale, 228 (5,1 %) des 4 430 patients inclus étaient pT0 ; les lésions étaient cT2-4a dans 56,2 % des cas. Des métastases ganglionnaires étaient présentes dans 17 cas (7,5 %). Avec un suivi médian de 48,2 mois, 15 patients (6,6 %) étaient décédés de leur cancer.

 ◆ Carcinome in situ (CIS) traités seulement par cystectomie (96)À part i r d ’une étude internat iona le sur 3 207 patients traités par cystectomie dans 8 centres américains, canadiens et européens, la sélection de 243 patients avec seulement du CIS avant cystectomie a montré du CIS isolé dans 48,1 % des cas sur la pièce opératoire, 8,2 % de pT0, 7,8 % de pTa, 13,2 % de pT1, 11,9 % de pT2, 4,9 % de pT3, 5,8 % de pT4. Vingt-deux patients (9,1 %) présen-taient une invasion lympho-vasculaire et 14 (5,8 %) des métastases ganglionnaires. Dans cette situation, environ un quart des patients avaient donc une tumeur infiltrant le muscle et 5,8 % des métastases ganglionnaires.

 ◆ Caractéristiques  et  pronostic  des  tumeurs T1 G3 : résultats d’une cohorte internationale de 1 136 patients traités par cystectomie sans chimiothérapie néo-adjuvante (97)Dans cette série, 49,7 % des tumeurs étaient de stade supérieur sur la pièce opératoire, 33,4 % avaient une extension extravésicale. Avec une médiane de 48 mois, 35,5 % des patients étaient décédés de leur cancer.

 ◆ Caractéristiques et pronostic des tumeurs cT2 après cystectomie : des arguments pour l’utilisation d’une chimiothérapie néo-adjuvante (98)Dans cette série de 212 patients traités au Fox Chase Cancer Center (Philadelphie) par cystectomie sans chimiothérapie néo-adjuvante, 153 (72,2 %) étaient pT3, pT4 ou pN+. Une chimiothérapie adjuvante

a été mise en route au décours chez seulement 58 d’entre eux (37,9 %). Avec un suivi médian de 28 mois, la SSR et la survie spécifique à 5 ans étaient respectivement de 56,5 et de 59,5 %.

 ◆ Validation  de  la  sous-classification  AJCC TNM des pT2 : l’atteinte profonde du muscle est significativement  associée  à  un  plus  mauvais pronostic (99)Dans cette étude, 249 (44,1 %) des 565 patients inclus présentaient un stade pT2a et 316 (55,9 %) un stade pT2b. Avec un suivi médian de 50,5 mois, la SSR (73,2 versus 58,7 %) et la survie spécifique (78,0 versus 65,1 %) étaient significativement meilleures pour les pT2a (p = 0,002 et p = 0,001 respectivement).

 ◆ Caractéristiques et pronostic des tumeurs pT4 : une étude internationale de 583 patients (100)La SSR et la survie spécifique estimées à 5 ans étaient respectivement de 29 % (IC95 : 22-32) et de 31 % (IC95 : 25-36). En analyse multivariée, le sexe féminin, les marges positives, l’envahissement lympho-vasculaire, le sous-stade pT4b et l’atteinte ganglionnaire étaient des facteurs indépendants associés à la récidive et à la mortalité spécifique.

 ◆ Le statut des marges chirurgicales, un facteur pronostique  puissant :  étude  multicentrique sur 4 410 patients traités par cystectomie sans chimiothérapie néo-adjuvante (101)Des marges positives ont été retrouvées chez 278 patients (6,3 %). La SSR et la survie spécifique à 5 ans étaient respectivement de 68,0 et 69,0 % en cas de marges négatives versus 21,6 et 26,4 % en cas de marges positives (p < 0,001).

 ◆ La présence d’emboles vasculaires, un élément pronostique d’agressivité des tumeurs urothéliales des  voies  excrétrices  supérieures :  une  étude internationale de validation (102)Dans cette étude rétrospective multicentrique internationale portant sur 762 patients opérés dans 9 centres, la présence d’emboles vasculaires (EV) a été corrélée à la SG, la SSR et la survie spécifique ainsi qu’à la présence de ganglions métastatiques (GM). Au total, 148 des 762 patients présentaient des EV (19,4 %). La présence d’EV était corrélée au grade (p < 0,0001), au stade (p < 0,001) et à la présence de GM (p < 0,0001). Le suivi moyen était de 34 mois : 179 patients (23,5 %) ont présenté des récidives tumorales et 151 (19,8 %) sont décédés de leur maladie.



 ◆ Le  PET  scan  au  fluorodésoxyglucose  (FDG) pourrait  remplacer  l’association  scanner - scintigraphie osseuse dans le bilan d’extension initial des tumeurs infiltrantes (103)

 ◆ Le point sur la chimiothérapie péri-opératoire et les associations radio-chimiothérapie a été fait par D. Pouessel et al. (104) et M. Housset et al. (105) dans un supplément du Bulletin du Cancer

 ◆ La fonction rénale des patients éligibles à une chimiothérapie néo-adjuvante est peu modifiée par la cystectomie (106)

 ◆ L’expression de l’ARNm de BRCA1 pourrait prédire l’efficacité d’une chimiothérapie néo- adjuvante à base de cisplatine (107)Les sous-groupes pouvant le plus bénéficier d’une chimiothérapie néo-adjuvante ne sont pas identifiés. Cette étude, qui a pu être réalisée sur tissu fixé en paraffine, a montré qu’une réponse histologique significative (pT0 ou PT1) pouvait être obtenue chez les 62 % des patients (24/39) présentant un niveau bas ou intermédiaire d’expression de BRCA1, et les 22 % (4/18) ayant un niveau élevé (p = 0,01).

Qualité de vie après l’association radio-chimiothérapie

L’étude prospective de phase II GETUG 97-015 (108), a évalué une radio-chimiothérapie par 5 fluoro-uracile (5-FU) et cisplatine chez 53 patients (22 % de T2a, 46 % de T2b, 16 % de T3, 6 % de T4). Le taux de préser-vation vésicale était de 67 %. La SG était de 36 % à 8 ans. La qualité de vie et la qualité de la fonction vésicale étaient satisfaisantes pour 67 % des patients.

 ◆ Chimiothérapie de deuxième ligne : trois facteurs pronostiques indépendants (109)L’analyse des facteurs pronostiques de l’étude de phase III comparant la vinflunine aux soins de support en deuxième ligne, dans des cas de tumeurs uro théliales avancées (J. Bellmunt et al., 2009) a montré que les critères classiques de première ligne (PS ECOG supérieur à 0, hémoglobine inférieure à 10 g/dl, présence de métastases hépatiques) restaient valides. Quatre sous-groupes peuvent être distingués, selon que 0, 1, 2 ou 3 de ces facteurs sont présents ; leurs médianes de SG respectives sont de 14,2 mois, 7,3 mois, 3,8 mois et 1,7 mois (p < 0,001). Cela devrait être utilisé pour la stratification des essais de deuxième ligne à venir.

 ◆ Étude de phase II : erlotinib néo-adjuvant (110)L’étude pilote portant sur 20 patients de stade T2 traités pendant 4 semaines avant cystectomie par erlotinib (150 mg/j) a montré un taux de pT0 de 25 % (5 patients) et un taux de diminution du stade (inférieur ou égal à pT1) de 35 % (7 patients) avec une bonne tolérance en dehors des rashs cutanés. Les études biologiques translationnelles sont en cours.

 ◆ Sunitinib en deuxième ligne (111)Cette étude de phase II (selon un plan de Simon à 2 étapes) a évalué 2 schémas d’utilisation chez 77 patients : 50 mg/j 4 semaines sur 6 (cohorte A) et 37,5 mg/j en continu (cohorte B). Les résultats ont été décevants en termes de réponse objective : 3 patients sur 45 (7 % ; IC95 : 1-18) dans la cohorte A et 1 sur 32 (3 % ; IC95 : 0-16) dans la cohorte B. Il faut néanmoins relever un taux de 43 % (33 patients sur 77) de stabilisation et de réponse mineure. La SSP (2,4 versus 2,3 mois) et la SG (7,1 versus 6,0 mois) étaient similaires dans les 2 cohortes. Il y a eu 1 décès toxique et 47 patients ont présenté une toxicité de grade 3 ou 4.

Cancerdutesticule

DNMT3L, un nouveau marqueur essentiel pour la croissance du carcinome embryonnaire (112)

Une équipe japonaise a montré que parmi les gènes DNMT (ADN méthyltransférase), l’ARNm de DNMT3L était spécifiquement exprimé dans les carcinomes embryonnaires et non dans le tissu testiculaire normal ou d’autres cancers somatiques. La transfection d’ARNi spécifique de DNMT3L réduit spécifiquement son expression, inhibe la croissance et favorise l’apoptose des cellules de 2 lignées de carcinome embryonnaire.

Incidence et survie des tumeurs germinales de l’enfant et de l’adolescent de moins de 19 ans aux États-Unis (113)

Les tumeurs germinales pédiatriques sont rares et hétérogènes. Selon les données SEER (Surveillance Epidemiology and End Results), leur incidence ne semble augmenter que dans certains sous-groupes posant des problèmes étiologiques. Chez les Cauca-siens, l’incidence est plus faible chez les filles que chez les garçons dans le groupe d’âge de 10 à


Cancers urologiques



19 ans (RR = 0,47 ; IC95 : 0,42-0,53), mais pas de la naissance à 19 ans. En revanche, chez les Afro-améri-cains, l’inci dence est plus élevée chez les filles dans les 2 groupes d’âge (RR = 2,01 ; IC95 : 1,08-3,84). Chez les Hispaniques, l’incidence des tumeurs germinales entre 10 et 19 ans était plus importante pour les localisations ovariennes et chez les garçons, elle augmentait, avec le temps.

Marqueurs sériques des tumeurs germinales

Les recommandations de l’ASCO concernant l’utili-sation des marqueurs sériques des tumeurs germi-nales de l’homme ont été publiées dans le Journal of Clinical Oncology (114).

Séminomes et tumeurs germinales non séminomateuses

 ◆ Les recommandations européennes concernant la prise en charge des séminomes et des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) ont été publiées dans Annals of Oncology (115, 116)

 ◆ G. Giannarini et al. (117) ont publié une revue de la littérature sur la chirurgie conservatrice dans les cancers du testicule de l’adulte

 ◆ Comment définir le traitement optimal dans les séminomes de stade I ?Selon C.T. Nguyen et al. (118), en utilisant une échelle selon un modèle de Markov, une surveillance simple est à privilégier en cas de risque de récidive inférieur à 33 % et, au contraire, un traitement actif pour un risque supérieur à 33 %. Cela revient à favoriser la surveillance dans la majorité des cas et à réserver le traitement de radiothérapie ou de chimiothérapie aux tumeurs à haut risque.

 ◆ La radiographie pulmonaire n’a pas d’intérêt en routine dans la surveillance des séminomes de stade I (119)

 ◆ Il n’existe qu’un seul BEP (120)Le groupe australien et néo-zélandais avait conduit une étude de phase III comparant 2 modalités de BEP (bléomycine, étoposide, cisplatine) dans les TGNS à bon pronostic. Les résultats à long terme, avec un suivi moyen de 8,5 ans, confirment que le BEP classique selon le schéma d’Indianapolis est plus efficace en termes de survie (92 versus 83 % ; p = 0,037).

Ces résultats ont été commentés par C. Nichols et C. Kollmannsberger (121).

Résultats à long terme du curage ganglionnaire lombo-aortique en cas d’atteinte rétropéritonéale de l’équipe de L. Bérard (Lyon) [122]

Cette étude rétrospective sur 151 patients traités entre 1992 et 2002 par une chimiothérapie à base de cisplatine selon les recommandations standard montre que, après un suivi médian de 77 mois, 132 patients étaient en vie. Il apparaît essentiel que les patients soient pris en charge dans des centres de référence pour leur apporter toutes les chances de guérison.

Le curage ganglionnaire est-il nécessaire après rémission complète suivant une chimiothérapie à base de cisplatine (définie par des lésions résiduelles de moins de 1 cm) ?

Les données à long terme (suivi médian : 15,5 ans) d’une série historique de 141 patients traités par l’équipe d’Indianapolis (123) montrent que ces patients peuvent être simplement surveillés, les récidives étant rares et potentiellement curables par un traitement (90 % de SSR et 97 % de survie spécifique pour la série).

L’histologie des lésions rétropéritonéales est-elle prédictive de l’histologie des lésions hépatiques après chimiothérapie (124) ?

Cette analyse rétrospective de 59 patients a montré un taux de concordance histologique globale de seulement 49 % (96 % pour la nécrose, 26 % pour le tératome et 36 % pour les lésions cancéreuses). Il faut donc bien distinguer la prise en charge des 2 types de lésion.

Chimiothérapie à hautes doses comme deuxième traitement de sauvetage dans les tumeurs germinales récidivantes ou réfractaires (125)

Dans cette série rétrospective de 534 patients, 71 (13 %) ont été traités par chimiothérapie à hautes doses après échec d’une première ligne convention-nelle et d’une première ligne de chimiothérapie de rechute. Avec un suivi médian de 4 ans, 9 patients



étaient en vie et sans progression. Le taux de survie projeté à 5 ans est de 17 % (IC95 : 7-30).

Substitution androgénique

La substitution androgénique nécessite un traitement où l’espacement des injections de testostérone est ajusté individuellement (126).

Fertilité et paternité

 ◆ Une enquête cas-témoins (127) montre que les survivants de cancer du testicule ont un risque relatif de troubles de la fertilité de 5,23 (IC95 : 1,99-13,76).Cependant, il n’y a pas de différence significative quant au taux de paternité (RR = 1,37 ; IC95 : 0,88-2,55).

 ◆ Paternité et fonction testiculaire après 2 ou 4 cycles de chimiothérapie à base de cisplatine chez les longs survivants d’une série de 316 patients norvégiens (128)Avec un suivi médian de 12 ans, respectivement 100 %, 83 % et 76 % des patients traités par 2, 3 et 4 cycles de BEP ont pu satisfaire leur désir d’enfant. La différence est significative (p = 0,022).

Infarctus du myocarde et autres accidents vasculaires majeurs dans les cancers du testicule (129)

Il existe un risque faible mais réel de complications cardio-vasculaires associées avec la chimiothérapie, comme le montre l’enquête à partir de questionnaires envoyés à 355 institutions allemandes entre 1996 et 2008 : 20 cas d’infarctus, 3 accidents vasculaires, 2 thromboses artérielles. Les incidences d’infarctus du myocarde et de l’ensemble des événements cardio-vasculaires sont estimées respectivement à 0,24 % (IC95 : 0,14-0,35) et 0,30 % (IC95 : 0,19-0,42).

Formes rares

 ◆ Étude de 12 tumeurs germinales médiastinales avec composante angio-sarcomateuse (130) Cette étude a montré que le contingent angio-sarco-mateux se trouvait au niveau de la tumeur primitive (il représentait alors en moyenne 30 % de la tumeur)

dans 6 cas, uniquement au niveau des métastases dans 3 cas et au niveau des 2 dans les 3 autres cas. D’autres contingents incluant le rhabdomyosarcome (n = 3), le léiomyosarcome (n = 1) et le carcinome indifférencié (n = 1) pouvaient être présents. Leur pronostic est mauvais.

 ◆ Les tumeurs carcinoïdes primitives du testicule sont exceptionnellesW.P. Wang et al. (131) ont rapporté une série de 29 cas enregistrés par 7 institutions académiques. L’âge s’étalait de 12 à 65 ans. Ces tumeurs sont le plus souvent diagnostiquées à l’occasion de la découverte d’un nodule testiculaire (taille moyenne : 2,5 cm). Seuls 2 cas s’accompagnaient de syndrome carcinoïde. Sur les 24 cas découverts avant le décès, 4 présentaient un carcinoïde atypique et 1, des métastases rétropéritonéales et pulmonaires d’emblée.

Cancerdupénis

Les recommandations de l’EAU concernant les cancers du pénis ont été publiées dans European Urology (132).Un supplément d’Urology a été entièrement consacré à l’épidémiologie et à l’histoire naturelle (133), à la prévention et aux lésions précancéreuses (134), au diagnostic et à la stadification (135), aux facteurs pronostiques (136), aux traitements (137, 138) ainsi qu’aux développements biologiques et thérapeu-tiques (139, 140).Parmi les publications concernant l’épidémiologie, N.M. Graafland et al. (141) ont rapporté l’évolution de l’incidence et de la survie des 1 883 carcinomes squameux de la verge diagnostiqués entre 1989 et 2006 aux Pays-Bas. L’âge moyen était de 68 ans. La majorité des tumeurs (57 %) était localisée (stade 0 ou 1). Il a été constaté une augmentation de l’incidence annuelle estimée de 1,3 % (surtout de CIS). La survie relative à 10 ans était de 93 % pour les stades 0, 89 % pour les stades I et 81 % pour les stades II. La survie à 9 ans était, en revanche de 50 % pour les stades III et la survie à 2 ans pour les stades IV de 21 %.La prévalence, la distribution de 13 différents types de papillomavirus humain (HPV) et leur corré-lation aux paramètres histo-pathologiques ont été analysées dans une grande étude rétrospective sur une cohorte suédoise de 241 patients (142). La majorité des patients (70,4 %) était infectée par un seul type d’HPV, avec une prévalence élevée


Cancers urologiques



d’HPV 16 et 18. Aucune association significative entre le statut HPV et le stade pathologique, le grade ou le statut ganglionnaire n’a été constatée.Une étude de l’infection HPV dans les couples où la femme présente des lésions intra-épithéliales de bas grade a montré une prévalence d’infection HPV chez les partenaires masculins allant de 40 à 60 % (143).L’expérience de la pratique du ganglion sentinelle pour apprécier le statut ganglionnaire a été rapportée par N.M. Graafland et al. (144) dans une série limitée de 40 patients.L. Marconne et al. (145) ont publié les recomman-dations du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (CCAFU) concernant le curage ganglionnaire.Les données SEER montrent que le curage extensif (au moins 8 ganglions versus moins de 8 ganglions) améliore la SG à 5 ans (146). L’EAU recommande un curage ganglionnaire curatif dans les lésions de

grade 3 et de stade pT2-4. Sur 593 patients corres-pondant à ces critères, seuls 26,5 % ont eu un curage ganglionnaire. N.M. Graafland et al. (147) ont analysé, à partir d’une série de 342 patients de 2 institutions, sans adénopathie inguinale clinique, les facteurs pronos-tiques des sous-groupes à haut risque de l’EAU. Ils ont montré que le grade histologique et l’invasion lympho-vasculaire étaient des facteurs pronostiques indépendants.L’équipe du MD Anderson Cancer Center (148) a étudié une chimiothérapie néo-adjuvante par pacli-taxel, ifosfamide et cisplatine dans les formes avec atteinte ganglionnaire.Cet essai de phase II ayant inclus 30 patients N2 ou N3 sans métastases à distance a montré un taux de réponse objective de 50 % (3 patients en réponse complète). Neuf patients (30 %) étaient en vie sans récidive avec un suivi moyen de 34 mois. ■

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DOSSIER THÉMATIQUE

Rétrospective 2010 Cancers urologiques

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DOSSIER THÉMATIQUE

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Références bibliographiques

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