différentiation sexuelle - cours maïeutique p1 2011 - ue11 de l'université des antilles et de la...

8/7/2019 Diffrentiation sexuelle - Cours Maeutique P1 2011 - UE11 de l'Universit des Antilles et de la Guyane

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Diffrenciation sexuelle

Dr N Prisant

CCMR

CHRU Pointe Pitre


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Plan du cours

Physiologie

Dterminisme

Bases molculaires et cellulaires Physiopathologie

Aspects pratiques Cas cliniques

vocabulaire


3/88

Dfinitions des sexes

Sexe gntique

Chromosomique ou molculaire

Sexe gonadique

Sexe phnotypique

Sexe civil

Sexe cerbral

Sexe social


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Physiologie

Sexe gntique=chromosomique

46 XY ou 46 XX


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Erreurs miotiques ou mitotiques


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Sexe molculaire

Sexe gnique

Gne sur Y

XY=male

XX=femelle

Observations de pathologies de diff sexuelles

Translocation de fragments de Y sur X(TDF)


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SRY

TDF=SRY

Rgion minimale confrant le phenotype mle

Mutation de SRY chez des femmes 46XY


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SRY

Facteur de dtermination testiculaire Localis sur Y

Chez les mles XX avec translocation dY

Exprim au moment de la diffrentiation des

gonades

Uniquement dans la gonade male

Si mut les XY ont un phenotype femelle

Si ajout XX phenotype mle

Sans SRY la diff sexuelle est dans le mode

fminin


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1991 : dcouverte du gne SRY chez lhomme(Bras court Y) Dterminisme gntique

Dcouvertes de mutations ponctuelles dans le gne SRY chez des femmes

XY Gne SRY

Cascade gntique

Diffrenciation de la gonadebipotentielle en testicules

AMH

Rgression

des canauxde Mller

Testostrone

Dveloppement

des canaux deWolff

Diffrenciation masculine desvoies gnitales et OGESRY = Gne matre du processus

de dtermination sexuelle +++


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46 XY 46 XX

SEXE GONADIQUE

SEXE SOMATIQUE

Gonade primitive

indiffrencie

Testicule Ovaire

SRY

Andrognes +

AMHAndrognes -

Organes gnitaux

externes masculinsOrganes gnitaux

externes fminins

Rgression des canaux

de Muller

Rgression des

canaux de Wolff

SEXE GENETIQUEEn rsum


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Sexe gonadique

Testicule

Ovaire


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Acteurs initiaux

Gonade primitive

Cx de Wolff

Canal excrteur du msnephros

CX de Muller

Sinus urognital


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CSP

Canal

de Mller

Canal de

Wolff

Epithlium

coelomique

Cellulesgerminales

Aorte

Formation des canaux


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1ermois de grossesse

Les cellules germinales migrent vers

gonade indiffrencie WT-1

SF-1

LHX-1

LHX-9

SRY processus actif


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Formation de la gonade indiffrencie ou

bipotentielle

Apparition vers 4me semaine de grossesse crtegnitale (msonphros)

En parallle, colonisation par des cellulesgerminales primordiales extra-gonadiques

provenant de la rgion mdiane.

Crte

gnitale

Mso

nphros

Cloaque

Cellulesgerminales


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2 stades successifs:

- Stade indiffrenci

- Stade de diffrenciation (sexe gntique)


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Canal de Wolff

Crte gnitale

Au cours des 7 premires semaines,

les embryons XX et XY sont identiques


18/88

2eme mois

Diffrentiation en testicule si SRY DMRT1/2

WT1

DAX-1 SOX-9

Si XX en labsence de SRY: Ovaire

WNT4 DAX1

FOXL2


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Rgulation gntique du dveloppement

gonadique


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21/88


22/88

En rsum

WT-1

Chromosome 11

Rgulateur de transcription de SRY

Expression dans la crte gnitale, rle +++ dans formation

gonade indiffrencie

SF1

Chromosome 9

Diffrenciation crte gnitale et des cellules somatiques de lagonade activation de lexpression de lAMH

SRY (Yp11

) Expression initie par WT-1

SOX-9

Chromosome 17

Exprim dans les crtes gnitales

Contrle lexpression de lAMH et DAX1

Mutation dune seule copie SOX9 : rversion sexuelle

DAX1

Xp21

Antagoniste de SRY , inhibe SF-1

Mais, indispensable la formation du testicule


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Robustesse du mcanisme

Ensemble de gnes communs aux

vertbrs et parfois aux invertbrs

SOX9, SRY, DAX1

DMRT1 aussi chez la drosophile

Grande variation dans les processus

biologiques fins selon les espces


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3me et 4me mois

Gonade indiffrencie

Ovaire

Fminisation passive des OGE et OGI

Involution des cx de Wolf

Diff des cx de Muller en trompe utrus et 1/3 sup

du vagin

Testicule AMH: Rgression des cx de Muller

Testostrone: cx de Wolf

VS, pididyme et cx dfrents


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Diffrenciation en testicule

Diffrenciation des cellules de Sertoli = 1ervnement

de lorganogense testiculaire

Dterminisme gntique: chromosome Y

Dbut de 7me semaine.

Prolifration cellulaire importante, vers intrieur.

Cellules coelomiques---> Cellules de Sertoli.

CSP---> cordons sminifres = Sertoli + cellules germinales

(spermatogonies)+ cellules msonphrotiques.

Nb de cellules germinales proportionnel au Nb de cellules de Sertoli

Tissu interstitiel: cellules de Leydig, conjonctif.

Rete testis . 16 sem: connection rete testis-cnes effrents

Jusqu la pubert, les cordons sminifres sont pleins.

Cellules germinales : divisions mitotiques, mais nentrent pas enmiose


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Cl deMller Cl de

Wolff

Tubulemsonphrotique

Rete testis

Albugine

Cordons

test.

Cnes

efferents Cl deMller

Cl de Wolff

(dfrent)

Albugine

Cordons

test.


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28/88

Diffrenciation en ovaire

8me semaine

Prolifration superficielle CS corticaux.

Fragmentation des CS corticaux en amas: formation des futurs

follicules primordiaux (ovogonies +C. folliculaires).

9me semaine: ovogonies: mitoses ++ et dbut de mose. 16 semaines: jonctions spcifiques cellules folliculaires-cellules

germinales.

M2-M5: prolifration et dgnrescence.

Rle de labsence de SRY

Rle aussi de signaux intra-ovariens empchant la diffrenciation entesticule

Ex: WNT-4 = gne anti-testiculaire


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Cl de

Mller Cl de

Wolff

Tubule msonphrotique

(en voie de dgnrescence)

CSP (en voie de

dgnrescence)

Ep. coelomique

Cordons sexuels

corticaux


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Conduits gnitaux

Stade indiffrenci


31/88


32/88

testicule

prostate

vessie

Canalde Wolff


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Dveloppement fminin

Canal de Wolff:dgnrescence.

Canal de Mller:

Partie craniale: reste ouverte

dans cavit coelomique:

pavillon de la trompe

Partie moyenne: trompe

partie caudale (fusionne):

utrus + partie suprieurevagin. (le reste du vagin

provient d une prolifration

du SUG en regard du

tubercule mllerien)


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MembranecloacaleAllantode

Cloaque

Septum

uro-rectal

rectum

Stade indiffrenci: S4: cloaque: allantode et

intestin primitifpostrieur.

S4-S6: cloisonnement ducloaque: rectum et SUG

membrane ano-rectale eturo-gnitale

S7: disparition de la mburo-gnitale.

S5: Plis cloacaux---> Plisurognitaux, tuberculegnital.

S6: bourrelets gnitaux.

Sinus urognital et organes gnitaux externes


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37/88


38/88


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Sexe phenotypique

OGI

Cx de Muller et de Wolf

OGE


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Organes gnitaux externes(A) 4me semaine

(B), (C): Fin 7me semaine


41/88

Tubercule

gnital

Membrane

uro-gnitale

Membraneanale

Ebauche des OGE bipotentielle

Stade indiffrenci jusqu la semaine 11


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Rgion uro-gnital

Canal ano-rectal

Membrane

uro-gnitale


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Dveloppement masculin

Allongement du tuberculegnital pnis, gouttireurtrale.

Fin M3: fermeture de lagouttire urtrale.

Runion des bourreletsgnitaux scrotum

S11: dveloppement de laprostate: paroi du SUG.


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Diapositive N 21

Schmas de lvolution du sinus

urognital dans le sexe masculin

F d


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Formation des organes gnitaux externesmasculins

M d l


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Migration des testiculesDpend de laction des andrognes

Migration des testicules:Gubernaculum testisProcessus vaginal, canalinguinalFin M3: testicules l orifice interne ducanal inguinal.M7-naissance:migration dans le canal

scrotum.Aprs naissance:fermeture duprocessus vaginal.


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Dveloppement fminin au cours du 3me mois

Formation du vagin:plaque vaginale puiscanalisation.

Tubercule gnitalclitoris.

Plis gnitaux: pas defusion petites lvres

Bourrelets gnitaux:

pas de fusiongrandes lvres.


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La diffrenciation sexuelle secondaire (sexe

phnotypique) dpend de facteurs hormonaux

1947 , Hypothse dAlfred JostSexe fminin = sexe passif

La castration dun embryon de sexe chromosomique XY induit ledveloppement du phnotype fminin

Lapin avant diffrenciation sexuelleCastration phnotype fminin , quel que soit le type de gonade retire

Si ovaire, ajout dun implant de testostronedveloppement des canaux de Wolff dans le sens masculin

Si ovaire, greffe de tissu testiculairedveloppement des canaux de Wolff dans le sens masculinRgression des Canaux de Muller


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Lhistoire de la dcouverte des gnes

responsables commence avec lAMH

AMH = Facteurde Jost

Overexpression

(Behringeretal, 1990)

Inactivation

(Behringeretal, 1994)

Souris XX

Pas duterus

No oviducts

XY mice

Underdevelopment

oftestes,epididymes

XY mice

Analogous to PMDS

Rgulation hormonale de la diffrenciation


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Rgulation hormonale de la diffrenciationgnitale du tractus male

TESTOSTERONE HORMONEANTI MULLERIENNE

Cellule de Leydig

Maintien du

Canal de Wolff

DIHYDROTESTOSTERONE

5 alpha rductase

Rgression des

Canaux deMller

Cellule de Sertoli

Virilisation du sinus uro-gnital

et des organes gnitauxexternes

Epididyme

Dfrent

Vsicule

sminale

Prostate

Scrotum

Pnis


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DHT

Virilisation des organes gnitaux

Urthre

Prostate

Pnis Scrotum

Prsence obligatoire

de la 5 rductase

de rcepteurs fonctionnels sur les tissus cibles


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Facteurs hormonaux de la diffrenciation sexuelle

(1) Axe gonadotrope

Axe gonadotropefonctionnel pendant la vieembryonnaire et en

nonatal

Stop pendant lenfance =silence pripubertaire

Pubert = 2me

activationde laxe gonadotrope


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3 pics de scrtion des andrognes


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Synthse de testostrone

par les cellules de Leydigsous la dpendance de laLH hypophysaire.

Action de la FSH sur les

cellules de Sertoli synthse ABP et inhibine.

La testostrone et

l'inhibine exercent unrtro-couplage ngatifsur l'axe hypothalamo-hypophysaire.

ff


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Facteurs hormonaux de la diffrenciation sexuelle

(2) La testostrone

Hormone cl de la masculinisation du tractusgnital

Synthse par les cellules de Leydig (6me

sem) partir dun prcurseur: le cholestrol

Synthse dpendant de la LH hypophysaire

Scrtion maximale au 2me trimestre

Agit sur: Canaux de WolffSinus uro-gnital

Tubercule gnital

Cellule de Leydig synthse aromatasejusqu # 35 SA

Testostrone aromatise en oestrognesdans la cellule de Leydig modulationdiffrenciation testicule ftal et actionsur ligne germinale

Strodogense testiculaire


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LH

Nb de Rcepteurs auxLDL disponibilit encholestrol

Protine STARfavorise le passage ducholestrol ds lamitochondrie

hyperlasie ethypertrophie Cellules deLeydig

Strodogense testiculaire

Rle de la LH

La diffrenciation et la strodogense testiculaire


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La diffrenciation et la strodogense testiculaire

ncessitent lexpression du rcepteur LH/hCG sur la

membranes de cellules de Leydig.

Lhypophyse foetale dbut de scrtion de la LH aprs12 SA

1eret 2me trimestre : rle +++ de lhCG produite par leplacenta

3me

trimestre: production testiculaire dandrognesrgule par la LH ftale croissance du pnis,descente des testicules

Labsence de gonadotrophines hypophysaires ne

saccompagne pas danomalies de la diffrenciationsexuelle

Mais, en cas de micropnis + cryptorchidie rechercherhypogonadisme hypogonadotrope congnital


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La testostrone, liposoluble,

est prise en charge par uneprotine de liaison (BP ou

binding protein) pour son

transport sanguin et sera

vhicule vers les organescibles dans l'ensemble de

l'organisme ( gauche).

Elle diffuse galement

localement travers la lamebasale directement dans les

tubes sminifres ( droite).

Sertoli ABP = grande affinitpour la testostrone et ladihydrotestostrone. Scrtedans la lumire des tubes

sminifres, elle permetl'obtention de concentrationsintratesticulaires levesd'andrognes. L'ABP est libresous l'influence de la FSH et de latestostrone.


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M d d ti d d d l ti ibl


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Mode daction des andrognes dans les tissus cibles

Testostrone / Dihydrotestostrone

Testostrone

(T)

T DHT DHT-R

R

T-R T-R

DHT-R

5ER

Transcription

Gnes cibles

DiffrenciationV.G.I.

O.G.E

Affinit DHT 10 fois > Affinit testostroneAmplification du signal dans tissus contenant 5E

rductase


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Mode daction des andrognes dans les tissus cibles


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5E rductase de type II

Mode d action des andrognes dans les tissus cibles

Testostrone / Dihydrotestostrone

TESTOSTERONE DHT

Canaux de Wolff Sinus UrognitalTubercule gnital


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Rgions du systme gnital chez l'homme dont la


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Rgions du systme gnital chez l homme dont la

diffrenciation dpend de la testostrone (en rouge) ou

de la dihydrotestostrone (en bleu).

www.embryology.ch/francais/ugenital/plan modgenital.html


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- Cod par un gne du bras court du chromosome X- Famille des rcepteurs nuclaires, avec 3 domaines

fonctionnels

Liaison lADN sous forme de dimres

Squence cible ARE (Androgen Responsive Element)

Dans les promoteurs des gnes androgno-rguls

RA: facteur de transcription

COOHLiaison hormone

NH2Liaison ADN2 Zn

Rgulation expressiongnesAndrohno-rguls

Rcepteur aux andrognes

L d


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Enzyme de la bicouche lipidique

2 isoformes:

Type 1(chromosome 5):

Exprime dans foie et peau non gnitale (DHTcirculante)

Type 2 (gne SRD5A2, chromosome 2):

Exprime dans OGE

Embryon : production de testostrone minime. Laconversion en DHT est cruciale pour le

dveloppement sexuel.

La 5E rductase


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(2) Hormone anti-Mllerienne

Glycoprotine de 560 acides amins membre de lafamille des TGF-F

Gne unique (19p)

Scrtion (7me sem) dans les cordons sminifres par

les Cellules de Sertoli Lors de la pubert, baisse du taux d'AMH en raison del'inhibition exerce sur l'expression du gne de l'AMHpar la testostrone, dont le taux augmente fortement.

Hommes utrus ou syndrome de persistance des

canaux de Mller (PMDS) : maintien des canaux deMller chez des hommes prsentant des organesgnitaux internes et externes normauxanomaliestructurelle ou un dficit de l'AMH ou de son rcepteur

Rgulation gne AMH: SF1, WT1, Sox9, SRY


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Physiopathologie

Anomalies chaque tape

Rares

Gnratrices de stress

Urgence


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Gnes non spcifiques

Smith-Lemli-Opitz

VACTERL

CHARGE Wili-Prader

G syndrome

Wolff Hischorn


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Sexe chromosomique

Erreurs de miose

45X

47 XXY

48 XXXY Dysgnsie gonadiques


75/88

Sexe gonadique

Gne SRY

autre gne de diffrenciation

testiculaire


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Sexe phnotypique

Insuffisance de virilisation

Excs de virilisation

Hyper andrognie maternelle

E l li i


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Exemple clinique

Excs de virilisation

Anomalie de la stroidognse par dficit

enzymatique

Stroidognse surrnalienne

Le plus souvent dficit en 21 hydroxylase

(90%)

Avec hyperplasie congnitale des surrnales


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79/88

Dficit en 21 Hydroxylase

CYP21 sur le chromosome 6

Autosomique rcessif

1/1

4000 naissances 1/120 htrozygote

Plusieurs phenotypes


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Dficit en mineralocorticoides

Deficit en glucocorticoides

Augmentation de la production de Pg et dela Testosterone

HYPERANDROGENIE


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Virilisation des OGE chez le ftus


82/88

Virilisation des OGE chez le ftus

feminin

Stade de Prader

I V


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Anomalie des tissus cibles

Insensibilit aux andrognes

Anomalies des gnes des rcepteurs aux

andrognes

NON VIRILISATION des OGE

Due une mutation ponctuelle du gne (250)

1/100 000 naissances de garon


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Diffrents phnotypes


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Forme complte

Phnotype fminin

46XY

Scrtion dAMH et de testosterone Rgression des OGI fminins

Pubert

Dvpt mammaire Absence de pilosit

Amnorrhe primaire

Insensibilit partielle aux


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Insensibilit partielle aux

andrognes

Anomalie de diff sexuelle variable Micropnis/Hypospade

46XY

AMH et Testosterone

Rgression des OGI feminins

Persistance de OGI masculins

Pubert Testicules

OGE Pilosit

DG MOLECULAIRE


87/88

Hypospadias


88/88

Attention au vocabulaire

différentiation sexuelle - cours maïeutique p1 2011 - ue11 de l'université des antilles et de la...

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