devenir du medicament dans l organisme

1

MC Verdier-LorneLaboratoire de Pharmacologie biologique

Faculté de Médecine année 2011-2012

2

�Devenir du médicament = « parcours »effectué dans l’organisme par le médicament, de son administration à sa disparition.

�Comment le médicament est:�Absorbé�Distribué�Métabolisé = (Bio)transformé�Eliminé

PHARMACOCINETIQUE

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Mécanismes de traversée des membranes (1)

Membrane cellulaire = double couche lipidique + protéines insérées

�Diffusion passive�Diffusion facilitée�Transport actif�Filtration�Pinocytose

ENERGIE

Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif

Canal transporteur

Molécule transportée

Bicouche lipidique

Gradient de concentration

ENERGIE


Canal transporteur


Bicouche lipidique


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� Diffusion passive

�Sens du gradient de concentration� État d’équilibre de part et d’autre de la barrière

�Pas de dépense d’énergie

�Non saturable

�Non spécifique

� pas de compétition, pas d’inhibition


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Dépend de

� Taille (petite molécule < 500 kDa)

� Lipophilie (coefficient de partage p [octanol] / [eau])log p �, lipophilie �

� Ionisation: pKa de la molécule, pH du milieu

pH = pKa + log [ionisé] / [ non ionisé] (Henderson-Hasselbach)

Acide faible à pH acide: non ioniséBase faible à pH acide: ionisée


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diffusion passive

[AH]+[A-]identiques de part et

d’autre de la membrane

[AH]acide>[AH]basique

[A-]acide<[A-]basique

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� Diffusion facilitée

�Sens du gradient de [c].

�Plus rapide.

�Avec l’aide d’un transporteur ou d’un canal

�Saturable� Compétition / inhibition possibles

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� Transport actif

�Contre un gradient de [c]�Nécessite de l’énergie (ATP)�Avec l’aide d’un transporteur�Saturable� Compétition / Inhibition�Spécifique


membraneCompartiment 1 Compartiment 2membraneCompartiment 1 Compartiment 2

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ENERGIE


Canal transporteur


Bicouche lipidique


ENERGIE


Canal transporteur


Bicouche lipidique


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ABSORPTION

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Différentes formes galéniques…

www.pharmacomedicale.org

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Voies sujettes à absorption…

système cavefoiev. porte

tube

digestif

per os

rectalev. hémorroïdale inférieure

sub-linguale

inhalation

aorte

cœur

poumon

sous-cutanéeintra-musculairetransdermiqueD’après www.pharmacomedicale.org

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Absorption / résorption gastro-intestinale (1)

�Cavité buccale� Pas d’absorption: temps trop court� Sauf voie sub-linguale: permet un effet rapide (vascularisation)� Attention aux ttt locaux: risque de passage systémique

�EstomacMilieu peu favorable� Peu vascularisé� Faible surface� pH acide 1,5 à 3,5 � dégradations certains mdcts� Vidange gastrique� Favorable pour certains mdcts

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�Duodénum/Jéjunum:� pH moins acide, surface plus importante

� Bile pour dissoudre les p.a

� Intestin grêleTrès favorable

� Surface très importante (villosités ++)� Vascularisation ++

� pH 5 à 8 � mdcts sous forme non ionisée

� Bile ++ � solubilisation des p.a

� Transporteurs actifs

� la majorité des mdcts per os� Biotransformations car nb enzymes, bactéries, etc…

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�Colon� Surface plus réduite

� Pour les formes à libération retardée

�Rectum� Surface et longueur plus faible. Captage par:

� Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (évite foie).� Veines hémorroïdaires supérieures (puis foie!)

� Limitation partielle de l’effet de premier passage hépatique

� Résorption plus rapide que voie orale

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Facteurs influençant l’absorption:

�Le médicament� Dissolution (galénique)� Excipients� Destruction � pH

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Facteurs influençant l’absorption:

�Le patient� Vidange gastrique (délai) et motilité intestinale (prolongement)� Débit sanguin � Surface d’absorption� Alimentation� Altération de la paroi intestinale� Traitements associés� Activité enzymatique des entérocytes et hépatocytes…

FORTE VARIABILITE INTER et INTRA-INDIVIDUELLE !

Nimmo et al. Br Med J 1973

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Absorption cutanée

Passage transcutané: couche cornée = étape limitante!

� Diffusion à travers les kératinocytes ou à travers la masse lipidiqueentre kératinocytes.

Dépend de- la température de la peau, son épaisseur, son intégrité, la densitédes glandes sudorales…- l’état d’hydratation- les excipients- la surface d’application

…Action locale ou passage systémique (patch)

� Attention en pédiatrie: absorption cutanée plus importante chez l’enfant � risque de passage systémique (ethanol)

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Autres voies

� Administration parentérale extravasculaire� IM : le muscle constitue une sorte de réservoir à partir duquel le

produit va diffuser dans l’organisme

� SC : vitesse de diffusion plus faible ralentie par la perfusion sanguine inférieure à celle du musclevitesse dépend de la vascularisation au site d ’injection, volume injecté, liposolubilité, osmolarité...

� Résorption pulmonaire� Très vascularisée. Action locale ou systémique� Dépend de la taille des particules, du débit sanguin…

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Notion de biodisponibilité

� Paramètres qualifiant l’absorption

BIODISPONIBILITE (F) : fraction de la dose de principe actif administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation générale.

2 phénomènes conjugués

- Absorption- Effet de premier passage

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� Effet de premier passage (EPP)= un médicament absorbé subit une transformation +/- importante, avant son arrivée dans la circulation générale.

Existe surtout au niveau�Hépatique ++� Intestinal (flore intestinale et équipement enzymatique)�Pulmonaire

Effet de premier passage (1)

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Effet de premier passage (2)100 %

45 %*15 % FelodipinedoseFelodipine

biodisponibilité

foie

Veine porte

Lumière intestinale

100 %

CYP 3A4

30 %

90 %*

100 %

Inhibition

Enterocyte

Jus de pamplemousse

intestin

hepatocyte

45%*

15%

30%

90%*

Cyp 3A4

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� Effet de premier passage hépatique� Le + souvent perte +/- importante d’activité.

�généralement diminue la biodisponibilité = effet défavorable

�Médicaments liposolubles�Saturable�Variations inter-individuelles importantes

Pas tjs défavorable: prodrogues; métabolite actif

M M’

Effet de premier passage (3)

ActifInactif

ActifInactifToxique

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Longue durée d’action, pas d’effet de premier passage≤ 100%Transdermique

Voie de l’urgence en pédiatrie ou voie alternative< 100%Intra Rectale

Facilité d’utilisation, intérêt également en pédiatrie≤ 100%Sous-cutanée

Voie de l’urgence, douloureuse, peu utilisée sauf pour les formes

retard≤ 100%Intra Musculaire

Voie la plus courante, effet variable (fonction de la résorption

digestive et de l’effet de premier passage)

< 100% et parfois très faible

Orale

T max le plus court �effet le plus rapide100 %Intraveineuse

CaractéristiquesBiodisponibilitéVoie d’administration

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�Calcul de la biodisponibilitécomparaison de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie d’administration considérée par rapport à l’ASC obtenue avec une administration IV.

100ASC

ASCd(%)F

iv

orale ××

×=orale dose

IV ose

Voie IVF =100%

autre voie

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À retenir sur la résorption�Dépend

�Du médicament� forme galénique� caractéristiques physico-chimiques: taille, pKa, lipophilie

�De la voie d’administration� Directe: F = 100 %, pas de phénomène d’absorption� Indirecte: passage des barrières, effet premier passage

F ≤ 100 %� (pour voie orale: pH, vidange gastrique, enzymes

intestinales et hépatiques…)

�Conséquences directes sur la biodisponibilité, donc sur le lien dose-concentration-efficacité

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DISTRIBUTION

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Distribution (1)

�Que se passe-t-il une fois que le médicament circule dans le sang?

DISTRIBUTION: processus de répartition de la substance active dans l’ensemble des tissus et organes

�Répercussions thérapeutiques

� Transport sanguin: via les protéines circulantes et les hématies.

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� Fixation aux protéines plasmatiques:

Protéines concernées:�Albumine: la + abondante. mdcts acides�Alpha-1-glycoprotéine: la + petite. mdcts basiques�Lipoprotéines�Globulines

FU: fraction unbound = fraction libre (%)

La liaison médicament (M) – protéine (P) est réversible. (loi d’action de masse)

M + P �� M-P

Distribution (2)

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Distribution (3)

� Fixation aux protéines plasmatiques caractérisée par:

� L’affinité : importance et solidité de la liaison prot/mdct

� La quantité de protéines disponiblesSi l’équilibre change (hypoprotéinémie), conséquences pharmacologiques: augmentation fraction libre, donc augmentation forme active.

�Pourcentage fixé de 0 (paracétamol) à >95% (97% AVK).

Forme libre = forme pharmacologiquement active= forme métabolisée= forme éliminée

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Distribution (4)

Forme libre Forme liée

Non saturable Saturable

Active Non active

Diffusible Non Diffusible

En équilibre permanent avec la forme liée

En équilibre permanent avec la fraction libre

Métabolisable et éliminable Non éliminable

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Distribution (5)

� Diffusion tissulaire :

�Dépend de:

�La fixation aux protéines tissulaires: affinité, nb d’accepteurs

�Les caractéristiques de la molécule (pKa, ionisation, taille, lipophilie)

� Irrigation des organes (facilite l’atteinte de l’organe cible)++ foie, cœur, rein, cerveau…-- os, peau, graisses…

�Modes de passage:

�Diffusion: pour molécules liposolubles

�Transport passif: dans le sens du gradient�Transport actif : via transporteurs, contre le gradient de conc.(ε)

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� Transporteurs jouant un rôle d’efflux: limite la diffusion du médicament au niveau de sa cible (P-gp)

�BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

� Forte affinité pour les tissus� Forte proportion de forme non ionisée� Liposolubilité élevée� Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés� Absence de transporteurs d’efflux

Distribution (6)

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Distribution (7)

� Paramètre qualifiant la distribution = VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)

= volume nécessaire pour que la concentration du médicament soit équivalente à la concentration plasmatique.

Quantité de médicament administrée [mg]Concentration plasmatique [mg/L]

Si forte fixation tissulaire: faible concentration plasmatique: Vd important = Digoxine (400L)

Si faible fixation tissulaire: concentration plasmatique élevée. Vd faible = ibuprofene (7 L)

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Volume de distribution

Volume plasmatique

≈ 3 Litres

[C]x

Volume organes et tissus

1 dose médicament = 1000 mg

SI tout est dans le plasma C = 1000/3=333 mg/L

[C]x = 25 mg/L, soit environ 75 mg.

� 75 mg dans plasma, 925 mg ailleurs (tissus)

Quel volume est nécessaire pour diluer 1000 mg de façon à obtenir 25 mg/L ??

Volume = 1000/25 = 40 L

Or : volume plasma << 40 L.

40 L = volume de distribution

= volume fictif puisque le volume du corps n’est pas 40 L. C’est donc le volume dans lequel le médicament devrait être dilué pour être à la même concentration que dans le plasma.

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Distribution (8)

�Cas particuliers: notion de « barrière »�Pour protéger les cellules et tissus.

�Diffusion au niveau du SNC: barrière hémato-encéphalique

�Barrière materno-fœtale

Endothélium capillaire mince; jonctions serrées dans capillaires placentaires � diffusion passive.

Peu limitante mais retarde la diffusion.

Médicaments utiles pour le fœtus : traiter la mère pour traiter l’enfant: ATB, corticoïdes, digoxine

Médicaments tératogènes: thalidomide, lithium, antiepileptiques, anticoagulants oraux…

Alcool

Cocaine

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Distribution (9)

� Stockage dans les tissus� Tetracyclines stockées dans os et dents. Chélateurs

de Ca2+ � altération formation des dents.�Hétérosides cardiotoniques et tissu cardiaque.

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A retenir sur la distribution1) TRANSPORT SANGUINLiaison aux protéines plasmatiques: albumine, α1-

glycoprotéine, lipoprotéineÉquilibre forme libre active / forme liée

2) DIFFUSION TISSULAIRE� Fixation protéique� Irrigation des tissus�Phénomènes de « barrières »�Phénomènes de stockage

3) VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)= volume fictif représentant la capacité de diffusion dans les tissus(= Q / [C]plasma)

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BIOTRANSFORMATION=

METABOLISME

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Biotransformation (1)

�Que devient le médicament une fois qu’il a agit?

Il va être dégradé avant d’être éliminé.

Médicament Métabolite(s)

Objectif: faciliter l’élimination pour détoxifierl’organisme

enzymes

hydrolyseconjugaison

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Intérêt:

-Composés plus hydrophiles-Éliminés par voie urinaire-De demi-vie souvent plus courte.

Très lipophile lipophile polaire hydrophile

Accumulation dans les graisses

Elimination

urinaire

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Rôle du foie: équipement enzymatique permettant la détoxification.

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� Métabolisme de phase I : Oxydation, réduction, hydrolyse

Modifier, ajouter des groupes fonctionnels.(hydroxyl, amines, carboxyl)Groupe d’enzymes +++: CYTOCHROMES: action

monoxygénase

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Biotransformation (5): phase I

�Les cytochromes P450 (CYP)� Ds nbx tissus, surtout Foie, Intestin (RE, mitochondrie).� Groupe d’iso-enzymes (3 familles, puis sous-familles, puis gène (ex: CYP 3A5*1)

� 1 médicament: 1 ou +ieurs CYP

� 1 CYP: nombreux médicaments.

� Médicaments substrats peuvent être� Inducteurs : augmentation de l’activité du CYP : � métabolisme,

délai d’apparition de l’effet de qqs jours

� Inhibiteurs : diminue l’activité du CYP : � métabolisme, effet immédiat

45

Liste des substrats, inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 :

Voir ce site : http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

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Biotransformation (6): phase I

effets des inhibiteursTipranavir / Ritonavir

Tacrolimus / Ritonavir

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Biotransformation (7): phase Ieffet des inducteurs

Digoxine par voie orale : seule� : avec rifampicine

Diminution ++ de l’AUC

Passage par le foie �induction des CYP par la rifampicine

AUC identique:

Pas de passage par le foie � pas d’effet de l’induction des CYP par la rifampicine

Digoxine par voie IV : seule� : avec rifampicine

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Attention aux associations de

médicaments!

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Biotransformation (8): phase II

�Métabolisme de phase II: conjugaisonsLiaison covalente entre la molécule et une molécule endogène

�Glucuronoconjugaison ++�Sulfoconjugaison�Conjugaison au glutathion�Acétylation…

= liaison de groupements polaires � molécule plus hydrophile, généralement peu active.

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CYP 2E1 et 1A2

Conjugaisons

Conjugaisons du métabolite

élimination

Métabolisme du paracétamol

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Biotransformation (9): facteurs de variabilité

� Facteurs de variabilité:�Physio-pathologiques: âge, insuffisance hépatique…

� Interactions médicamenteuses: bénéfice possible, risque important (AVK et risque hémorragique)

�Polymorphismes: variabilité génétique de l’activité des enzymes du métabolisme

Isoniazide:concentrations du métabolite en fonction du temps, chez des acétyleurs lents et acétyleursrapides:

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� Conséquences du métabolisme

Drogue Métabolite Exemple

Active Inactif Paracétamol (à dose thérapeutique)

Active Actif Cyclophosphamide, benzodiazépines…

Inactif Actif Levo-DOPA

Actif Toxique isoniazide

Durée d’effet prolongée

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ELIMINATION

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Elimination (1)

Elimination = fait de plusieurs mécanismes

�Directe : excrétion par voie urinaire et/ou biliaire

� Indirecte après biotransformation : métabolisme

�Notion de clairance= capacité de l’organisme à épurer la molécule après

avoir atteint la circulation générale.

Clairance totale = somme des clairances d’organe

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Elimination (2)

Elimination rénale: même principe que pour les autres substances de l’organisme.

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Elimination (3)

�Clairance rénale.

Clairance = débit sanguin x coefficient d’extraction rénale

C = concentration plasmatique

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�Mécanismes:

�Filtration glomérulaire : diffusion passive. �Ultrafiltration plasmatique au travers capillaire

glomérulaire�Forme libre uniquement�Taille des molécules < albumine�Débit glomérulaire (clairance créat)

Elimination (4)

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�Sécrétion tubulaire : actif

� via transporteur (saturation, compétition, inhibition)� Fraction ionisée, hydrosoluble

�Réabsorption tubulaire : actif au niv du tubule proximal / passif tout au long du nephron

� Dans le sens du gradient de [C]: si [C] > dans l’urine(pH urinaire / pKa: ac faible: si pH �, fraction ionisée�)

� Fraction non ionisée dans l’urine � Moléc liposoluble

Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabso rption

Elimination (5)

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Elimination (6)

� Molécules hydrophiles :� Pas modifiées par le foie� Faible liaison aux protéines plasmatiques� Majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire� Fraction filtrée non réabsorbée au niveau tubulaire

� élimination rénale rapide

� Substances lipophiles :� Avec ou sans transformation métabolique� Fraction réabsorbée au niveau tubulaire

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Elimination (7)

� Elimination hépatique

= métabolisme + élimination biliaire� Dépend de la capacité métabolique

� Sécrétion active

� Molécules de masse moléc élevée, et/ou liposolubles

� Cycle entéro-hépatique

� Notion de clairance hépatique� Quantité de médicament arrivant à l’organe � débit sanguin

� Fixation aux protéines plasmatiques

� Clairance intrinsèque: capacité du foie à métaboliser le médicament � enzymes

� Coefficient d’extraction hépatique.

Cl = Q x E (= débit sanguin x coefficient d’extraction)

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� Cycle entéro-hépatique: Un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau absorbé à son arrivée dans le duodénum, pour retourner dans la circulation générale � � F

Foie

M � MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Foie

M � MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Foie

M � MTB

M

Bile

MTB

Foie

M � MTB

M

Bile

MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Intestin

Medicament M

M

M MTB

Elimination (8)

62

0

2

4

6

8

10

12

0 200 400 600 800Temps (minutes)

Co

ncen

trat

ion

(µg

/mL)

Ex: ac. Mycophénolique: métabolisé en MPAG, éliminé par voie biliaire, se trouve hydrolysé en MPA dans le duodénum, et est réabsorbé

Elimination (9)

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� lait maternelalcool: même concentration que dans le sangantibiotiques

�poumonsélimination de nombreuses drogues inhaléesalcool: équilibre avec concentration sanguine

�salive�sueur� larmes

Elimination (10)

devenir du medicament dans l organisme

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