Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l’enfant.

Pourquoi ? Comment ?M2 : PHARMACOLOGIE CLINIQUE ETDEVELOPPEMENT THERAPEUTIQUE

Arnauld Verschuur, pédiatre hématologue-oncologue

Département d’Oncologie PédiatriqueHôpital d’Enfants de la Timone

Pourquoi de nouveaux médicaments

Généralités du cancer de l’enfant

15000 nouveaux cas /an en Europe

3% de l’ensemble des cancers

60 sous-types de cancers pédiatriques, en majoritédifférente de ceux chez l’adulte.

Taux de guérison ±75%

2eme cause de décès entre 1-15 ans

Epidémiologie

Incidence3 % des cancers dans l’espèce humaineenviron 170 cas / an en PACA et Corse1 nouveau-né sur 500 est concerné

Impactdes maladies rares (orphelines) mais ...2° cause de mortalité entre 1 et 15 ans1 adolescent / 750 est survivant d’un cancer de l’enfance

Distribution par âge et nature

020406080

100120140

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Registre des cancers PACA-Corse Tous cancers 1984-95 1356 cas1356 cas

Tumeurs embryonnaires Sarcomes, Carcinomes

Le cancer et lLe cancer et l’’enfantenfant

1800-2000 nouveaux cas/an avant l’âge de 18 ans

Lymphomes11%

Leucemies31%

Carcinomes 4%

T. Germin. 3%

Tissus mous 6%

T. des os 5%

T. du foie 0%T. du rein 5%

Retinoblast. 3%

S.N. Sympathique

10%

T. Syst. Nerveux22%

Variations temporelles

Les cancers de l’enfant ont toujours existéTendance très lente à l’augmentationPart de l ’évolution nosologique ?Part de la performance diagnostique ?

Facteurs environnementaux ?Aucun facteur clairement documenté en population générale

Facteurs génétiques

Syndromes prédisposants raresAniridie, Hémihypertrophie WilmsRétinoblastomes bilatérauxSurveillance des sujets à risque +++

Dans la plupart des casPas d ’hérédité évidentePas de nécessité de bilans dans la fratrie

Particularités biologiques

Tumeurs de type embryonnaire“blastème” “...blastome”

Cinétique de croissance rapideInstallation clinique souvent rapideGrande chimiosensibilitéRechutes éventuelles rapidesStratégies thérapeutiques spécifiques

Evolution du pronostic global

Progrès thérapeutiques importants

ChirurgieRadiothérapieChimiothérapieCytokines / CSP

Essais thérapeutiques

Escalade / désescalade

1950

1970

19902010

0102030405060708090

100

%

Un exemple : osteosarcome

Découverte de chemosensibilitéChirurgie conservatrice

0

20

40

60

80

100

1970 2010

%

survie

amputation

Pourquoi de nouveaux médicaments

Taux de guérison ±75%

Qualité de survie médiocre car séquelles: cohort of 1362 patients avec suivi a long terme:

75% des survivants ≥ 1 séquelles, 24% ≥ 5 séquelles40% ≥ 1 séquelle sévère (menaçant oucausant handicap)

Geenen, JAMA. 2007

Nécessité de nouveaux traitement

Arme majeurechimiosensibilité des T. embryonnairesbonne tolérance de l’enfanteffet systémique micrométastasesapport des cytokines

IndicationsLa plupart des tumeurs malignesparfois exclusive

Pourquoi de nouveaux médicaments

Pourquoi étudier des médicaments en pédiatrie

Les enfants ne sont pas de petits adultes. Quelques différences:

Pharmacocinétique:AbsorptionClairanceVolume de distributionIntéractions médicamenteuses (ou autres)

ToléranceTypes de tumeurs différents efficacité différenteGaléniques inadaptées aux enfants

Nécessité de traitements adaptés

Retard en développementdu médicament en pédiatrie

Absence de priorité chez laboratoires pharmaceutiquesMotifs financiersArguments d’éthiqueManque d’expertise

Expertise académique en développement precliniquedispersée.

Resources académiques souvent insuffisants pour financer développement clinique.

Developpement d’irinotécan en oncologie pédiatrique

1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

US EurPhase IPhase II

Phase I

AMM

Phase II

Etudes PrécliniquesXenogreffes

Adultes

Pédiatrie

DélaiL’objectif

7 ans18 mois

Pratiques Européennes

Autorisation de mise sur le marché par EMEA en oncologie (2001 - 2008)31 nouveaux médicaments anticancereux autorisés:

7 avec indication pédiatrique – Busulfan, imatinib, clofarabine, nelarabine

24 sans données/informations pédiatriques par « manque d ‘ expérience en pédiatrie »

– 6 sans rationnel pour la pédiatrie – 18 ayant rationnel pour la pédiatrie (trabedectin,

temsirolimus, dasatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab,…..)

Pour certains développement en cours ……

• Faible nombre de patients

• Population hétérogène : nouveaux-né et nourrissons• Caractéristiques biologiques différentes/ adultes/ Tumeurs différentes• Séquelles & études de désescalade• Législation• Ethique : information & consentement

SpSpéécificitcificitééss de la de la ppéédiatriediatrie

Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons

Posologies adaptés à priori (/m² ou/kg)Dans 50% des cas : MTD 30% supérieur chez l’enfant/adulte(pas le cas pour thérapies ciblées)Immaturité : hépatique (cytochromes), rénale (fonction glomérulaire, tubulaire) Diminution de posologies chez les plus petits (<10 kg, < 12 kg, moins de 1 an; 20% à 33% )

André, Veal, PHRC 2006

Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons

Manque de données sur PK nourrissonsAdaptation de doses de VP16 et nourrissons Boss JCO 1995Hépatotoxicité et actinomycine Arnt JCO 2004Limitation des doses de vincristine Frost Acta Paediatr 2003Clairance Vincristine chez nourrisson et adolescent. Gromm J Pediatr 1994Clairance doxo plus élevée chez l’enfant ? McLeod Br J Cancer 1992

Besoins d’une meilleur connaissance des agents plus anciens.(site de l’EMEA)

Étude F-UK : BB-PK en cours (endoxan, carboplatine, etoposide)PKGénétiquePD

Etude «EPOC» en cours (doxorubicine)PKGénétiquePD

Ethique

Comment assurer

The The ChildChild’’ss Best Best interestinterest

Phase I, Phase II, Phase III, soins palliatifsPhase I, Phase II, Phase III, soins palliatifs

Soins quotidiensSoins quotidiens

André JCO 2007, André Lancet Oncol 2006

« Best interest » de l’enfant

Consentement éclairé, information

Place des acteurs : relation triangulaire

Age de l’enfant

Volonté departiciper

Conséquences Manque de temps (urgences)Désaccord….

PharmacoPharmaco--ggéénomiquenomique :: éétudier comment un systtudier comment un systèème de gme de gèènes nes ddéétermine la rtermine la rééponse ponse àà une drogue ou une drogue ou àà une combinaison de une combinaison de drogues (mise en drogues (mise en éévidence de gvidence de gèènes non attendus)nes non attendus)

PharmacoPharmaco--ggéénnéétiquetique : : éétude des effets de facteurs tude des effets de facteurs ggéénnéétiques sur les variations de rtiques sur les variations de rééponses ponses àà une une drogue en drogue en éétudiant les formes dtudiant les formes d’’un gun gèène impliqune impliquéédans le mdans le méétabolisme (Gtabolisme (Gèène(s) candidat(s))ne(s) candidat(s))

Génétique/Génomique

Prednisone MDR, CYP3A4, CYP3A5

Vincristine MDR, CYP3A4, CYP3A5

Etoposide MDR, CYP3A4, CYP3A5,GSTs, UGT1A1

Methotrexate6-Mercaptopurine

RCF, TYMS, MTHFRTPMT

Daunorubicine MDR, GSTs, Irinotecan UGT1A1

Pharmacogenetique

246 enfants avec une ALL246 enfants avec une ALL116 dans le bras 116 dans le bras «« lowerlower riskrisk »»130 dans le bras 130 dans le bras «« higherhigher--riskrisk »»

GenotypageGenotypage pour 16 pour 16 lociloci dedepolymorphismespolymorphismes

Pas de gPas de géénotypes prnotypes préédictif dans le bras dictif dans le bras LR .LR .

Analyse Analyse multivarimultivariééee

ddéélléétion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute tion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute cyclophosphamide, étoposide, anthracyclines, stéroides sont des substrats de GSTM1 (gluthation S transferase : protège du stress oxidatif)Non null = augmentation GST)

TYMS TYMS enhancerenhancer repeatrepeat 3/3 3/3 genotypegenotype ((higherhigher activityactivity))Activité augmentée pour une des enzymes du methotrexate : thymidylatesynthetase. 2 rechutes CNS chez des patients patients avec un génotypeTYMS enhancer repeat 3/3

Pharmaco-génétique :

– influence les résultats de la chimiothérapie en fonction de polymorphisme de gènes

– peut être un outil pour individualiser les traitements

– met en évidence l’importance du rôle de l’hôte et de ses caractéristiques génétiques

•173 children with ALL

•In vitro sensitivity to Prednisolone, Vincristine, Asparaginase, Daunorubicin

• Gene expression profiling (14,500 probe sets)

• Gene-expression patterns

• Compared with treatment outcome

•in the original 173 patients

•independent cohort of 98 children

Groupe« etude »

Cohorte de

Validation

La Pharmaco-génomique :

– peut être un outil pour individualiser les traitements

– outil de prédiction de la réponse à un traitement

– nécessite un grand nombre de patients (études multicentriques internationales)

Comment dévélopper de nouveaux médicaments en pédiatrie

Pratiques Européennes

Paediatric Regulation “Medicinal Products for Paediatric Use”

Un nouveau Règlement n°1901/2006 européen relatif aux médicaments à usage pédiatrique entré en vigueur le 26 janvier 2007. Cette réglementation a pour principaux objectifs :

Faciliter le développement et l’accès aux médicaments pour la population pédiatrique, Assurer un haut degré de qualité quant à la recherche, l’évaluation et à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage pédiatrique, Améliorer la mise à disposition d’informations sur l’utilisation des médicaments chez l’enfant.

Principales mesures du règlement pédiatrique

Obligation d’un Plan d’Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l’EMEA.

Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s’engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique

Soutien au développement d’un Réseau Européen (EuropeanPaediatric Network) d’investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie

Amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie.

Nouveau défi en cancérologie pédiatrique

Nombreux nouveaux médicamentsNombre de patients limité en cancérologie60 sous-types de cancers

Introduire de nouveaux traitements compatible avec

amélioration de la survie qualité de survie

SIOP

OrganisationOrganisation

SFCE

Groupe Pharmacologie

ITCCInnovative Therapies for

Children with Cancer

CliniquePhase I, II

PréClinique

Lignées cellulaires, modèles de xenogreffes,

DNA chips, protéomique, tissue microarray, childrenKinase network

Partenaires Industriels &académiques

Innovative Therapies for Children with Cancer

Comité Biologique et Evaluation Préclinique

Comité d’Essais Cliniques

Comité Executif

Parentset

Patients

PropriétéIntellectuelle

LaboratoiresPharmaceutiques

CollaborationsAcadémiquesNouveaux

Médicaments

Recherche Translationelle

http://www.ITCC-consortium.org

Evaluation Préclinique ITCC

Nouveau médicament

Evaluation in vitro

(Panel lignées tumorales pédiatriques)

Evaluation Efficacité In vivo(Xenogreffes tumeurs pédiatriques)

Ciblé? Oui

Evaluation Drogue CibléeI. Présence cibleII. Efficacité in vitroIII. Validation cible

Essais cliniques phase I/II

ITCC©

Non

ITCC Profiles ARN

Nombre de Profiles ARN

• Lignées: Neuroblastome 24(n = 86) Osteosarcome 8

Medulloblastome 4Rhabdomyosarcome 21Sarcome d’Ewing 12LAL 7

••Tumeurs: Neuroblastome 126

(n = 434) Ostéosarcome 13 Médulloblastome 70Rhabdomyosarcome 65 Ewing 125ALL 107

Affymetrix 133plus2.0

p=2.3e-004

Follow up in months

0 17 35 52 69 86 104 121 138 156 173

1

0.90

0.80

0.70

0.60

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

0

Surv

ival

pr

obab

ility

Kit < 100 (77)

Kit > 100 (33)

PS_avgpres_amcnb110c_u133p2

Verschuur-NBL_Kit

Expression cKit rationnel pour utilisation de ?:

Imatinib mesylateDasatinibSorafenibSunitinibAMG709 Pazopanib…….

NBL Ewing Osteo Rhabdo Medullo ALL

EGFR

ErbB2

IGF1R

PDGFR α

PDGFR β

cKit

mTOR

PI3 kinase

RAF kinase

VEGF

KDR

Flt3

ALK

UK – 9 centres NL – 2 centres

G – 6 centres

I – 6 centresF – 12 centres

36 centres de cancérologie pédiatrique3800 nouveaux patients par an:

• 1100 leucémies• 1850 tumeurs solides• 950 tumeurs SNC

A – 1 centre

Esp – 3 centres

Comité d’Essais Cliniques

ITCC Clinical Trial Committee

15 essais en 6 ans7 achevé, 8 en cours6 phase I ou I/II, 9 phase II

487 patients inclus81 patients par an

31/36 centres ayant participé

Collaborative ITCC Trials

ITCC # Acronym Sponsor / Partner European Tumor Group

IGR IST / Novartis

SIOPE Brain

SARC

Pharma Mar

IGR IST / Roche

IGR IST / Lilly & Sanofi-Aventis

Pfizer

Sarc IST / Roche

Pfizer

Synopsis

ITCC-001 EGPS 01 CSTI 571BFR10

ITCC-002 APL-A-005-02

ITCC-003 MO18641 NCT00418327

ITCC-004 GEMOX NCT00407433

ITCC-009 CAMPTOTEM / A5961166

NCT00404495

ITCC-012 SARC011 NCT00642941

ITCC-018 A4021020 NCT00560235

Closed

Collaborative ITCC Trials

ITCC # Acronym Sponsor / Partner

European Tumor Group Synopsis

ITCC-005 CA180-018 BMS

Roche

Biocryst

IGR IST / GSK Erasmus IST /

CelgeneBMS

IST / Genzyme

Novartis

I-BFM NCT00306202

ITCC-006 BERNIE EPSSG NCT00643565

ITCC-008 Forodesine II I-BFM NCT00742495

ITCC-013 TOTEM 2 SIOPEN NCT00918320

ITCC-015 Vidaza I-BFM

ITCC-017 Dasatinib 226 I-BFM NCT00777036

ITCC-020 Clofarabinecbx II I-BFM NCT00866281

ITCC-024 PKC412 I-BFM NCT00866281

On-going

Participation La Timone

ITCC 001 – Glivec phase II (T Solides)ITCC 003 – Tarceva phase I (TC)ITCC 004 – Gemcitabine-oxaliplatine ph II (TS)ITCC-006 - BERNIE (chimio ± Avastin dans RMS HR)ITCC 008 – Forodesine phase I/II (LAL/LNH)ITCC 009 – Temozolomide-Irinotécan ph II (TC)ITCC 013 – Temozolomide- topotécan ph II (TC)ITCC-017 - Dasatinib 226 phase II (LMC/LA Ph+)

29 patients inclus (moyenne 4, range 1-11 par étude)

Développement de nouvelles molécules

Anthracyclines : formes liposomales +/- pegylées : phase I-II

Sels de platines : oxaliplatine (phase II)

Temozolomide : phase I-II-III

Inhibiteurs de topoisomérase I : phases II

Gemcitabine: phases II échec leucémies et tumeurs solides

Taxanes : échec phases II dans les leucémies et tumeurs solides

Yondelis : Phase I

Développement de nouvelles moléculesThérapies ciblées :

Inhibiteurs de tyrosine kinase(TKI)Glivec (imatinib mesylate STI-571) : LMC et GISTDasatinib (LMC, LA Ph+)Nilotinib (LMC, LA Ph+)Sunitinib (anti Kit, VEGFR2: phase 2 GIST)Erlotinib (anti EGFR)) gliomeTrastuzumab (anti Her2): peu exploré en pédiatriePazopanib (multi TK, phase 2 tumeurs solides)Anti IGF1R (sarcomes osseux, sarcomes tissus mous): bon rationnel biologique mais peu d’efficacité clinique)Inhibiteurs de Flt-3 (LAM, LAL avec réarrangement MLL)

Dose maximale tolérée (MTD) comparable aux adultes pour 6 des 8 inhibiteurs TK

Développement de nouvelles molécules

Thérapies ciblées : Inhibiteurs de tyrosine kinase(TKI) peu explorés

Anti RAFAnti MEK/ERKAnti PI3KinaseAnti AKTAnti EGFR

Développement de nouvelles molécules

Thérapies ciblées :

antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphomeAntisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL)mTOR inhibiteurs

Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007)Temsirolimus

Tipifarnib (Haas Neuro-oncol 2008)Cilengitide (Mc DonaldJCO 2008)Anti Aurora kinase (phase I en cours)…..

Développement de nouvelles molécules

Thérapies ciblées : anti-VEGF: Bevacizumab

Multiples indications tumeurs adultes (colon, poumon, sein, e.a.) gros +++ marché

Phase I pédiatrie (Glade Bender 2008)Phase II + irinotecan (gliome)Phase III:

+ Temozolomide ± Avastin phase III en cours dans gliome malin+ multichimio phase III dans sarcomes métastatiques

Développement de nouvelles molécules

Thérapies ciblées :

antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphomeAntisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL)mTOR inhibiteurs

Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007)Temsirolimus

Tipifarnib (Haas Neuro-oncol 2008)Cilengitide (Mc DonaldJCO 2008)…..

• Médicaments « efficaces » chez l’adulte • Mais efficacité pas encore démontrée chez l’enfant• Rendements faibles : médicaments testés et effectivement intégrés après phase III• Nouvelles stratégies indispensables

Nouvelles Pratiques Européennes en Pédiatrie

Obligation d’un Plan d’Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l’EMEA.Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s’engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique Soutien au développement d’un Réseau Européen(European Paediatric Network) d’investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie Amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie, avec mise en place de deux bases de données :

Base européenne des essais cliniques en pédiatrie (EUDRACT) Base des médicaments autorisés en pédiatrie en Europe (Eudrapharm)

http://www.ripps.eu/

Expérience hors oncologie pédiatriqueRIPPS

Réseau d' Investigations Pédiatriques des Produits de Santé

Créé pour faciliter la réalisation d'essais cliniques chez l'enfant, en ville et/ou à l'hôpital, en France, et en garantir la qualité.

Conçu pour fédérer les compétences existantes, optimiser le fonctionnement et augmenter les performances.

Le réseau a vocation à être une partie constituante du futur réseau européen, coordonné par l'EMEA dans le cadre du Règlement européen sur les médicaments.

ConclusionsConclusions

• Grandes différences enfants et adultes• Besoins spécifiques pédiatriques• « Non-transposabilité » des résultats adultes• Besoins de réseaux structurés respectant

• Les Priorités (choix de médicaments-besoins)• Qualité• Éthique & législatif

• Incorporant les techniques modernes

Conclusions

Développement du médicament en pédiatrie est prioritaire.

Sélection preclinique paraît judicieuse en hémato-oncologie.

Expertise en développement preclinique et clinique au sein d’ITCC, RIPPS, SFCE.

Nécessité de collaboration nationale et internationale.

Merci de votre attention

Législation

EMEA : Medicines for children (26 January 2007)EC n°1901/2006 – n°1902/2006