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Détermination par dynamique moléculaire d'énergies libres

d'hydratation en fonction du modèle de charges

Élise Dumont

Groupe du Prof. Ken A. Dill

UCSF, Californie

Séminaire interne LCT - Septembre 2006

Plan général Séminaire interne LCT - Sept. 2006 2

Plan de l’exposé

1. Introduction

2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation

3. Résultats obtenus

4. Conclusion et perspectives

3

Thématiques de recherche

1. Étude du repliement des protéines

Structure I : enchaînement séquentiel d’acides aminés

Structure II : structures locales (hélices α, feuillets β)

Structure III : repliements par interactions de ces structures

Structure IV : macromolécule

Méthode développée : « Zipping and Assembly »

= suivre l’association d’unités de 6/8 acides aminés pardynamique moléculaire.

4

Thématiques de recherche

2. Estimer l’affinité ligand/protéine

→ capital en pharmacologie (inhibiteurs)

Calcul de l’énergie libre d’association ΔGasso par simulation moléculaire.

Problématique Séminaire interne LCT - Sept. 2006 5

Le point de départ

Pour certains ligands, l’énergie libre d’association avec une protéine modèle

était mal décrite. (cas pathologique)

Les charges semi-empiriques semblent parfois poser problème

→ on pourrait recourir des charges ab initio

q(O)=-0.47 AM1-CM2

-0.50 AM1BCC

q(O)=-0.57 AM1-CM2

-0.60 AM1BCC


Peut-on trouver un meilleur jeu de charges ?

Il y a une multiplicité de charges atomiques ab initio :

choix de l’analyse de population, choix du niveau de calcul…

Pour réaliser une étude « systématique » de l’impact des charges atomiques,

les énergies libres d’association protéine/ligand ont plusieurs inconvénients :

- choix de la cavité de la protéine critique

- peu de données expérimentales disponibles

- simulations complexes et coûteuses

→ on se tourne donc vers les énergies libres d’hydratation


Les énergies libres d’hydratation jouent un grand rôle

- D’un point de vue chimique…

- Mais aussi pour les biomolécules:

- protein folding (effets hydrophiles, hydrophobes)

- association ligand / protéine

→ Comment les atteindre avec précision ?

ΔGhydra


Écart avec les valeurs expérimentales > 1 kcal/mol

Choix des paramètres de la simulation :

- modélisation de l’eau ? (implicite/explicite)

- champ de force, notamment charges atomiques …

- paramètres de Lennard-Jones

- taille de la boîte

- exploitation des données statistiques (méthode d’intégration / schéma)

- longueur de la simulation

- ...

→ Quel est la part de l’erreur due aux charges atomiques seules ?

… mais les ΔGhydra restent difficiles à estimer


Plan général

1. Introduction

2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation- construction d’un cycle thermodynamique

- description des modèles de charges (RESP, AM1BCC…)



Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 10

Les énergies libres d’hydratation ne sont pasdéterminables directement

ΔGhydra

Les énergies libres en jeu sont très importantes :

→ on ne peut pas estimer la différence ΔG avec suffisamment de précision.

On procède en annulant successivement les interactions : « double annihilation »

⊕


Construction d’un cycle thermodynamique : des énergies libres d’hydratation « alchimiques »

ΔGhydra

Eteindre les charges

⊕ΔG*hydra

Remettre les interactions

électrostatiques

⊕


Description du protocole

- Série de 44 molécules le plus représentatif possible (non chargées)

- Calcul des énergies libres d’hydratation avec les charges référence AM1BCC :

2 modèles d’eau (TIP3P et TIP4P-Ew), champ de force AMBER, logiciel GROMACS 3.3

- Obtention des charges atomiques ab initio (Gaussian + ANTECHAMBER)

4 niveaux de calculs : SCF/6-31G* → MP2/cc-pVTZ

Extraction par RESPn charges partielles qui

reproduisent le potentielHN

N

NH2

O

Potentiel électrostatique


Peut-on utiliser d’autres analyses que les méthodes ESP ?

Méthodes ESP (electrostatic potential) : Chelp, MK, RESP…

→ charges physiques reproduisant le potentiel électrostatique

Ajout de contraintes pour éviter des charges non réalistes

D’autres analyses de population sont disponibles (NPA, AIM) :

mais il ne semble pas viable de les utiliser en simulation

-0.22-0.10 → -0.160.03δ(C)

NPA (*)RESPAIM(*)Analyse depopulation

(*) Niveau de calcul B3LYP/cc-pVTZ

N

O

O

-0.80

0.02

3.24

-3.052.46

-2.80


Deux charges de nature semi-empirique utilisées

AM1-CM2 (AMSOL)

Calcul de la fonction d’onde au niveau AM1, puis les charges sont ajustées pour

reproduire le moment dipolaire.

(procédure de Cramer-Truhlar)

AM1BCC

Proposées en 2002 (1), « améliore » les charges AM1-CM2

Charges de Mulliken (AM1/6-31G*) et corrections BCC (additive bond charges)

→ reproduisent le potentiel électrostatique donné par SCF/6-31G*

(1) A. Jakalian, D. B. Jack, and C. I. Bayly. J. Comput. Chem., 23:1623-1641, 2002


Traitement de l’effet de solvant : l’option SCRF

Self consistent reaction field (SCRF) : permet de mimer la présence d’un

environnement solvaté pour polariser les charges.

ε=78.39

Différentes méthodes (pour décrire la cavité) : Onsager, PCM…

O

H

-0.46

0.33

0.32

-0.24-0.11

-0.14

Charges vacuum

B3LYP/cc-pVTZ

O

H

-0.59

0.44

0.41

-0.31-0.11

-0.20

Charges traitées avec SCRF


Plan général

1. Introduction

2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation


- Analyse globale : une erreur systématique de 1 kcal/mol

- Analyse par catégories : RESP améliore certains composés

- Comment améliorer les charges RESP ?


Résultats statistiques

TIP

3P

0.940.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2

2.351.291.001.901.291.972.171.041.971.10RMS

1.661.000.781.580.911.621.620.821.380.92AUE

MP2cc-pVTZ+ SCRF

MP2cc-pVTZ

B3LYPcc-pVTZ+ SCRF

B3LYPcc-pVTZ

B3LYP6-31G*+ SCRF

B3LYP6-31G*

SCF6-31G*+ SCRF

SCF6-31G*

AM1-CM2

AM1BCC

RESP charges

TIP

4P-

Ew

Empiriques

Résultats sur 44 molécules non chargées

0.880.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2

3.971.791.962.322.532.403.691.582.271.51RMS

2.461.461.451.931.652.032.431.271.551.24AUE

MP2cc-pVTZ+ SCRF

MP2cc-pVTZ

B3LYPcc-pVTZ+ SCRF

B3LYPcc-pVTZ

B3LYP6-31G*+ SCRF

B3LYP6-31G*

SCF6-31G*+ SCRF

SCF6-31G*

AM1-CM2

AM1BCC

√ X √ X X √ X √ ≈ X

Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 18

L’effet de la base semble limité

TIP

3P

0.940.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2

2.351.291.001.901.291.972.171.041.971.10RMS

1.661.000.781.580.911.621.620.821.380.92AUE

MP2cc-pVTZ+ SCRF

MP2cc-pVTZ

B3LYPcc-pVTZ+ SCRF

B3LYPcc-pVTZ

B3LYP6-31G* +SCRF

B3LYP6-31G*

SCF6-31G* +SCRF

SCF6-31G*

AM1-CM2AM1BCC

RESP chargesEmpiriques

Résultats sur 44 molécules non chargées

On retrouve une des « qualités » des analyses ESP.


- Au mieux, une erreur de 0.8 kcal/mol

L’accord n’augmente pas avec des niveaux de calculs plus élevés.

- 2 jeux de charges ab initio intéressants : B3LYP/cc-pVTZ+SCRF et SCF/6-31G*

Amélioration faible mais significative → AM1BCC reste cependant un bon choix

En revanche, les charges AM1-CM2 sont nettement moins bonnes.

- L’option SCRF n’améliore pas toujours les résultats :

attendu pour SCF/6-31G*, plus surprenant pour MP2/cc-pVTZ

- TIP3P donne de meilleurs résultats que TIP4P-Ew

Principales conclusions


Le rôle du modèle de l’eau

[1] Rizzo, Aynechi, Case and Kuntz, J. Chem. Theory Comput. 2:129-139 (2006)

1.271.24TIP4P-Ew

0.820.92TIP3P

1.281.35Implicite (1)

RESPSCF/6-31G*

AM1BCCModèle de l’eau

ΔG (

kca

l/m

ol)

méthane propane n-butane is obutane n-pentane

Quelque soit le jeu de charges, on obtient sensiblement

les mêmes ΔG → l’erreur systématique (0.5 kcal/mol)

est en partie due au modèle de l’eau.

Alcanes, TIP3P

Comparaison avec le solvant implicite

(erreurs AUE)

TIP3P améliore l’accord avec l’expérience,

mais le surcoût est important.

21

Impact des charges atomiques sur les ΔG (1)

Les ΔG calculés varient le plus souvent fortement pour la majorité des composés,

et ce d’autant plus qu’ils sont polaires

ΔG (

kca

l/m

ol)

Polarité de la molécule

Modèle TIP3P

OH

O

NH2

P

O

EtO OEtOEt



Pour les alcanes, on obtient les mêmes ΔG.

Pourtant, les charges atomiques sont assez

différentes.

H

HH

H

HH

H H

-0.09

0.03

H

HH

H

HH

H H

0.29

0.04

-0.20

-0.05H

HH

H

HH

H H

0.28

0.05

-0.22

-0.05

AM1BCC B3LYP/cc-pVTZ+SCRF SCF/6-31G*

Alcanes : une compensation « interne » des charges atomiques

→ la différence est due à d’autres facteurs



C C

O H

HH

H

-0.10

0.13

0.04

HH0.05

0.02

0.40-0.60

0.02

0.05

C C

O H

HH

H

-0.22

0.44

0.06

HH0.06

-0.06

0.44-0.71

-0.06

0.06

C C

O H

HHH

-0.23

0.49

0.06

HH0.06

-0.08

0.41-0.70

-0.08

0.06

AM1-BCC charges RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF

RESP chargesSCF/6-31G*

Pour les alcools, des charges assez différentesentre semi-empiriques et ab initio

0.46RESP B3LYP/cc-pVTZ + SCRF

0.84RESP SCF/6-31G*

1.43AM1BCC

Erreurs moyennées sur 6 alcools, avec TIP3P

Pour les alcools, les charges RESP apportent une amélioration par rapport aux charges semi-

empiriques : les charges AM1BCC traitent moins bien certaines familles de composés.



P

O

EtO OEtOEt

1.59

-0.80

-0.57

P

O

EtO OEtOEt

1.00

-0.67

-0.47

P

O

EtO OEtOEt

1.17

-0.68

-0.54

(a) AM1-BCC (b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF

(c) RESP chargesSCF/6-31G*

Plus les composés sont polaires, plus les

différences de charges sont importantes.

Les charges RESP semblent plus adaptées pour certaines familles de composés.

Discussion Séminaire interne LCT - Sept. 2006 25

Vers une amélioration des charges RESP

- Dépendance de la géométrie

Les charges de type ESP utilisent une grille de points et

peuvent être dépendantes de la géométrie.

La solution courante est de moyenner les charges sur

différentes configurations.

- Rupture de symétrie induite par la substitution

C

H

HH

-0.05

0.05

H

H

H H

H

-0.13

-0.08

(a) AM1-BCC

-0.13

0.13

0.14

0.13

-0.13 -0.13

0.130.13

-0.14C

H

HH

-0.42

0.11

H

H

H H

H

-0.12

0.30

-0.27

0.14

0.14

0.15

-0.12 -0.27

0.150.14

-0.17C

H

HH

-0.40

0.11

H

H

H H

H

-0.11

0.29

-0.28

0.14

0.14

0.16

-0.11 -0.28

0.160.14

-0.18

(b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF


O

H

!

Discussion Séminaire interne LCT - Sept. 2006 26

Vers une amélioration des charges RESP (2)

- « Inversion » de signe / cas de liaisons C-H

H

HH

H

HH

H H

-0.09

0.03

H

HH

H

HH

H H

0.29

0.04

-0.20

-0.05H

HH

H

HH

H H

0.28

0.05

-0.22

-0.05

Cl

H

HH

HH

HH

H HH

H

-0.20

0.04

-0.09

0.06

0.06

Cl

H

HH

HH

HH

H HH

H

-0.25

-0.14

0.12

0.12

0.00

0.15

(a) AM1-BCC (b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF


-0.03

0.000.04

0.01-0.19

Cl

H

HH

HH

HH

H HH

H

-0.22

-0.16

0.11

0.12

0.00

0.12

-0.02

0.000.05

0.00-0.20

Conclusions Séminaire interne LCT - Sept. 2006 27

Conclusions

- Les énergies libres d’hydratation calculées dépendent fortement :

(1) des charges atomiques

(2) du modèle choisi pour l’eau

et d’autres paramètres…

- En l’attente de développements ultérieurs des méthodes ESP,

les charges AM1BCC et les modèles implicites pour l’eau restent

de bonnes alternatives.

Perspectives Séminaire interne LCT - Sept. 2006 28

Perspectives

* Tester de nouvelles charges :

- des versions de RESP modifiées

- la nouvelle version d’AM1BCC (en collaboration avec C. Bayly)

- charges MDC (en collaboration avec A. Gilbert)

* Des pistes pour développer de nouveaux modèles d’eau

* Vers une application pour le calcul des énergies libres d’association ligand/protéine

Remerciements Séminaire interne LCT - Sept. 2006 29

Remerciements

Ken A. Dill

David L. Mobley

John D. Chodera

Julia Rice, Bill Swope, Jed Pitera (IBM)

Christopher Bayly (Merck)

Matt Jacobson (UCSF)

Andrew Gilbert (ANU Canberra)

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