detection des premiers cas de p. falciparum mutant pour pfcrtà madagascar

49

Upload: institut-pasteur-de-madagascar

Post on 15-Apr-2017

127 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

������������ ���� ����������������� ���� �����

���������������� ������������������ ���������������������� ��������

��������� ���������

�������������������� ��������������������������� �������

������� ��������� �������� ��������������� ��������� �������� ��������

���� ��!������� "#"������������� ��!������� "#"���������

$� %&'() *+$� %&'() *+ �� ��� �� ���)) �� �� ����� ��� �� � ��� �� ���������� �� ����� �� ����� ��� �� � ��� �� ���������� �� ���

��� �� ���� �� ��� � ��� � � ������� ,���� ,�� �� �� -��,� ��� ��� � � ������� ,���� ,�� �� �� -��,� ��

����������������++

.. ����������� ������������� ��%&(/%&(/���� �� ����� �������� �� ���������� �� ��� ������� �� ����� �������� �� ���������� �� ��� ���

����� ��� ������ ��� ��� ����� ����������������������� ���� ������������� ����� ������������� ���#� �������#� �����

������������ "������ "� ��� �� ����!"" ����!""���#� ���#��#�$���#� ���#��#�$%�%�

���� ������!��������������"���0������ ������!��������������"���0��

&&

&'&'& ('& ('))('('**%%))

(�(�

���� ������!���� ������!����1�����������1�������

schizonte

sporozoïtes

Che

z l'h

omm

e

hépatocyte

2����3

mérozoïtes

2����3

trophozoïte

�4�4

���� ������ ������������� ������ ��������� ���+������� ���+������� ����%&�%��%&�%

���� ������ ������������� ������ ��������� ���+������� ���+������� ����5//%��5//%

���� ������ ������������� ������ ��������� ���+������� ���+������� ����%&�%��%&�%

+� ���� ������(�����,��� � (-%����+� ���� ������(�����,��� � (-%����� � � � ��.���������� ����� �������� � ��.���������� ����� �������� �����������(-(-//� ������ � ������ 0�������������������0������������������� ��������������� � ��������������� � 0�� ��10�� ��1%����%�������� (-(-// ������� ��������������� 0������ � �������� 0������ � 0�� �� �0�� �� �%�%� 6�� �� ! �������������6�� �� ! �������������������������6�����"6�����")5///)5///

2732732 32 3

�����0�������0�� �� ������#��#�� �������������������������� )223��34!�*)*)223��34!�*)*55***�***�

����$����$ �� ������##�����#������#�( ��( �� )222��4!�64))222��4!�64)//678678

80��80����� �)��� �)�� ���� ������������ ����������� ���� ������������ ���������

�+������� ���+������� ��������� ������������� ������

� 9��%+5� ���#������9�#���%

��� ���� �))�� ���� � ����������� ���� � ����������+������� ���+������� ��������� ������������� ������

����$ ����#�����#�( �� )222��4!�64)/678

:;� ������� ������������<������ 5//':;� ������� ������������<������ 5//'

1� �:��� � �� ������;� � ����<���� �� � ������� ����������� �� ��&��� ���������� �� �� ��� � �� ��� � ����� �� ����� �� ��� ��� �� ��� ������ ,� � � �� ���� �� �<�� ������� ������������� � ���� ���������=�#

4�<�������<������=������ �!4�<�������<������=������ �!

// ����� �������: �<�� ���>����� �������: �<�� ���>���� ?�@?�@

// ����� ���� � �>����� ���� � �>�������������������������� ?�@?�@

6� ��������� ������������ ���������6� ��������� ������������ ���������

���������� ������������������ �������� �� ������#��#��0�������������0������������� )22)��AA!�8A8)22)��AA!�8A8//8A78A7

���������� ����� � ��� ��

�����%

������������ �����

���������� �

6� �����������������#������6� �����������������#�������+������� ���+������� ����;���������������;�������������

+ ��� �������� ��������<

�<������� ���,� ���� �

�<������� %

� 9��%+5� ���#������9�#���%

��� ���� �))�� ���� � ����������� ���� � ����������+������� ���+������� ��������� ������������� ������

�������<������ ��������<������ �

BB ������ ������� � ���� 0#� ����������0#� ���������� �������� 6������6������)>���)>��� � ��� � ������� � � � � �����C �����C �������� �� �� � ������ ����� � � � � ������ ������ ������������������,��� �������������������,��� ����� ������������� ���������##

BB 0���� ��� 0���� ��� ���������� � ������� ������//��� ��� ������������ ���� ������������������������� ,� ������ ,� ����� �������� �������� �� �� ��� ���� � ���������� ��������8� D64��8� D64�� ���� ��������8� D8)A4�8� D8)A4� ��� � ���� � � �����&?�&? �� *8E��*8E������ )E�)E����������� ��������������������� �� ���� ��� �� ���� ��#�#�

1��1�� ��� ��� �������������� ��� � ���� � � � � � � �� � ���� � �������� �������� ��� ������ ���� ����� ���� ������ ���� ����� � ����� �������� ������������� ������� �#� F��#� F�� �� �� ������������ ���� �� � �� � ������������������ ������� ������ ��� ���������� � �� � ��� �������� ����� ���$ ��� �� ����$ ��� �� � ������������� ����������� ������ ����� �� ����� ���� ��� ������ ������,��� ���� ������ ������,��� �� ������� � ������� ������= � ���= � ���#�#�

6������6������

+������=��+������=�� �� ������#�#�1�1�G�+����G�+����� � '��#�)22)H44 3%!A7A'��#�)22)H44 3%!A7A//6262

… 9�����9����������� �� ��� �� ������� 0#� ����������0#� ���������� �������� ��� ��� �� ���������� ��� ��� �� �� ���� ��������������������� ����� �������� ����� ������� �� ������������ �� � �� � �������������� ������� ����������� ����� � ��� ���� � � �� ���������� ����������� �� � � � ���� � ���� �� �� �� ��� �� �� ��� �� ���� �� � �� � ���$ ��� ��� �����$ ��� ��� �� ����������//� �������� ������� ���� ����� �#�#�

$�$�@/?@/? ���������������������������)���������)��� ���� � �������� ,��,�� ��������������������� ���������� ����� �� �� ��� ����� ������� ����� �� �� ������""������ ,������� �������#,������� �������#

A�A� ������ #����#���� �������������� ������ ������) ���� ������) ���� ������ ,��,�� ������ ������ #"#"������;���������;���BB�" ���������� �� ���� �� ���� ���" ���������� �� ���� �� ���� ��#� +����#� +���� .���� .���� ��������� ���������� � ��������� �������� ����� ���$ ����������$ ������� ������� ������� � ������� ������ ����� ����� ��� ����� ���������� �������������������� ��������������//�������������� ������������ ���������� �� ���� �� ���� ���� ��� ���� � � �� ��������������#� � �� ��������������#�

9��� 9��� 11�11� �� ������#�G�I�� ���9��#�)22AH8J2 A%!63*#�G�I�� ���9��#�)22AH8J2 A%!63*//33

��������

BB +� +� ���������� ������ �� �� �������� �������� ������� ��������� ������� � ���������������� ������ ������� � ���������������������������� �� �� ��� �� ��� �� ���������� ���� �� �� 9 ��������9 �������� ������ ���������� �� �� (�����(����� 9(%� 9(%����� ��������������#������#

������ �������� ����������������,��,�� �������� ��C5=C�2��C5=C�2&'?&'? 33 ��������������������������������� ��� �� ������ ����������,�� �,�� � ���� ���������� ������ ��������� ��������� ���� �������������������� ������������� ����� �� �� 8)�8)� ������ ������� � � �� � �� �������� �������������� �� � �� � ������,��� �������,��� � ���� ������ ��� ����� ���� �� #�#�

BB +� +� � ��� ��//��� ��� 0(�0(� � ������ ����� � � � � ������ ������ ������ � ������ ����� �������� ���� � �� � �� ��� � ��� � //�� ������� �����0(�0(� �������������� �������� �� ���9&1��� ���9&1� � ,� ������ ,� �����#�#�K����K������� � ��� � //�� ������� �����0(����0(������ �� � � � �� � � � �� � ���� ��������� �� � ��� ���������������� 822E�� ������ �822E�� ������ ����� �� ������� ����������������� �� �� ����������������� � ��� � #�#�

����#���������� ����������������#���������� ������������

L������0��L������0�� �� ������#�1����+���#�)223�G��HJ* 8%!J7#�1����+���#�)223�G��HJ* 8%!J7//824824

+����+������������������ �� ���$ ��� ���$ � ������������ ������ �� �� � � ���� �� � ���� ����� (�����,��� �(�����,��� �2�432�43 ��������� ��������� �� -� ��� -� � ��� ���� �2��32��3 ���� ��������8 64%� ��� ���8 64%� ��� ��� � ��� � ����� ���� �� �������1�������1���� BB

BB +� +� ���� ��������� ������ �� �� �� � �� �� ��� ���� ����� � �������� �������������� �� 8AE%�������� �� 8AE%����� �� �� � ������"� ������"���������� ��������������� ���� �2��32��3������������ 22&5?&5? 33������� � ���� � ����� ������ ������� ������������ ���� � �������������������������� ���� ��� ���� � �������������� ���������� � � ������ ������ ��� (-���� (-�� ������� � ������� #�#�

&��&��� � ���� � � ���� ���������� ���������� ���� �� �� ��������8 64%����8 64%����//��� ���� ���� � ��� � ������ ��� �� ��� �� #�#�

=��� � ��1��=��� � ��1�� �� ������#�I�� ���� � ��#�I�� ���� � ����������#�)22)����H8 *%!86*#�)22)����H8 *%!86*//J#J#

���1�������1����

BB 1�1������ ����� 8A8A//������������ ������������������ ������ ������ ������ �� �� (-�(-�� ������� � ������� � � �� � � �������� �� ������ ������ ������� � ��1��#������1��#����!� )8� A)E%�!� )8� A)E%� ���� 32�32� ���� ������� ��� ����������� � ����� � �� �� ������������//����� � � � (-����� ����� #(-����� ����� #

BB +� +� �������� ����������������� ��������� �������� ������ ������ ������ ��������0��0//����� ��� ����� ��� ���������� � ������� ������ ���� � ,� ������ ,� ��������� ���� ������ � ������� ���� ������� ��� ������������������������������ (-�(-�� ������� � ������� ������ .���� .���� ����������2�2������ ������ �!�38�!�38����� 34�34�22&%?&%? 33 �� �� ��� ���� �� ��� ������� ������ � �� � �� �� � �� �� �� +74� ������+74� ������ ���� ���������� �� � ���� � �������� %//? %//? �������� ������ �� ,���,����� �������������� ������������ ��������� ���������++

+74�+74��������� ������ �� � ���� � �����86����86����� )*�)*����� ������� ��� �������������� �� �� ��� ��������� ������� ���� � ���� ��� ���� � (-�(-��� ��� ���� ��� ��#�#�+� � +� � �������������� ������������������������ ��� �� �� ��� �� ���� �� �� M74+�M74+������������������� ���������� ������ ������ ������� � �������� �������� ���� ������ �� ���������������� ��������������� �������� � �������� ����(-�����(-�� ������� � ������� #�#�

����� 1�� ����#�G�I�� ���9��#�)228�����8H86* J%!8A8*/4

��1��#������1��#����

BB#�#� +� ��� ��+� ��� ���������� ������,��� �������,��� � ������ ������ ������ )2�)2� � ���� ��� ������ BB +����+���������� ������� � ���������� �� ��� ���� ����� ������,��� �������,��� �� ������� � ������� � ������ ����� ������������ ����� ��������� ������������ � ����� ���� �������� �� ��� �� ���� �� ����� ������,��� ��� ���� �������,��� ��� ���� �BB

+� +� (N(N$:�$:�I�""I==�I�""I==� �������� �������� ������ � �� � �� ������ &5?&5? ���� ,���� �,���� ����#�������#���� ������ ������� � ���� ��� 88E���� 88E� ���� ������ ������� � ���� �� ���� �� �������� �� �� ��� �� ��� ��������� ��������� ���� � �� � (N�&MI�""I=1�(N�&MI�""I=1����� (NI9+I�""I==�(NI9+I�""I==��� ������ �� ������ ##

+� +� � ����� � ����� ���� ������ ��� �� ��� ��� �� ��� �������� �������� �������� �� ���� ����� � �� ���� ���� ����� � �� �� ��������74+"))21��74+"))21�� ���� ������� ��� ����������,�����������,��������� ���� ������,��� �������,��� � � ������� � ������� ����������� � ������ ���� �� ���� ���� ������ �������������������������������������������������������� �������������������������������������� ������� ��� �� � ����� � ����� ���������,��� #����������,��� #� +� +� ������������������������ ���� �� �� �������� ��������������������������������,��� �������,��� �� ������� � ������� ������ �������� ���� �� BB

���#������#���

������0�0� �� ������#�#�1���������1���������1� ����1� ����(� ���� �(� ���� � )22*�G��HA7 8%!67)22*�G��HA7 8%!67//JA#JA#

� 9��%+5� ���#������9�#���%

��� ���� �))�� ���� � ����������� ���� � ����������+������� ���+������� ��������� ������������� ������

����������������� �����������������

D����������������� ��������������� D����������������� ���������������

��������� ������������� ����9 �����8JA39 �����8JA3

������� ���"��;��������� ���"��;�� ����,����������������,������������%%1��< ��8J32�O�8J721��< ��8J32�O�8J72

����� �������� ����������P�4����� � ��� ���<������� %�������P�4����� � ��� ���<������� %F���� ��� ������ ���Q� � ��%F���� ��� ������ ���Q� � ��%

G��,�: ��)22A")223G��,�: ��)22A")223� �� � �� ��� � �� � �� ���

������� ���"��;��������� ���"��;�� �� ���� �������� ���� ������

=���� �!� =���� �!�9��� ��9��� ��#�#�<������+ ����,� ������:<������������������� � ��1���,� #�<������+ ����,� ������:<������������������� � ��1���,� #����CC����� �*���CC����� �*//4�4�&��&�� 8J3J8J3J%%

:�������������%/���:�������������%/���

%%+%%%+%A74JJA74JJ'+''+'7J*627J*62�A� 9�A� 9

8A#*8A#**8J37*8J37A#4A#43233J3233J������

7#)7#)J)3AJ)3A8#78#78874688746F� ��F� ��

2#72#7)838)8382#A2#A*2J6*2J6=�=�

2#42#4A**7A**72#A2#A8*J338*J330��� ��.0��� ��.

I��� �I��� ����������� � E%���������� � E%

0��� ���0��� ��� .����<� .����<�

I��� �I��� ����������� � E%���������� � E%

0��� ����0��� ���� .����<� .����<�<����<����

=������������������.� =������������������.� 1� ����������������.� 1� ����������������.�

0����

!�9��9����

� ��

0����

!�9��9����

� ��

�$�

���

�$�

��� �

�1�R��)22*%

��1�R��)22*%

(������ � � ������������ �(������ � � ������������ �

������,��� �����A2222���� ���� ����������,��� �����A2222���� ���� ����

�� ���� ������������ ��� <���� ���� �� ���� ������������ ��� <���� ����

�������� �����B� ��#%������ ������ ��O��������� �����B� ��#%������ ������ ��O�

�:�:<��<�� <��<�� �������� � �������� � �����< �� �����< ��

8J62�8J62�

D���������������������� ������D���������������������� ��������������� 2%&@/�3��������� 2%&@/�3

���� ��������������� ���� ���������������

E������ ��������%&�CE������ ��������%&�C

F�� �������� �� <�� ��� � ��������������.� � ����F�� �������� �� <�� ��� � ��������������.� � ����������,��� ������,���

F�� �������� :<�� �������� ���� ���������������,� %�F�� �������� :<�� �������� ���� ���������������,� %����;������� � �������������,��� ���;������� � �������������,���

+��.�:<�� �������,� � ���������� � �������<����������+��.�:<�� �������,� � ���������� � �������<����������

�����< ��8JJ2� �����< ��8JJ2�

����������

� �������� �������

A�6%&&�A�6%&&�

:�����5//(2$��3:�����5//(2$��3

� �������A�65//'F� �������A�65//'F�������GC����������GC���

!����!������ H�� H��

6���� ��6���� ��

�<��#��5%0����0��� �<��#��5%0����0���

= ��������<= ��������< ������ � ������� � �0#������������0#������������O���O��� ������,��� �������,��� ����������������������������� ������������

��� ��������,� � ��������������,� ���������������� � ���������� ��������,� � ��������������,� ���������������� � �������������,��� � ��.� ���.� ������� �� �������� ��� ��� � *2E�������,��� � ��.� ���.� ������� �� �������� ��� ��� � *2E��� C�� �� �������P3���������� ��������� �8A������%�� C�� �� �������P3���������� ��������� �8A������%

���� ��������������� ���� ���������������

:���������������� ������5C��=��:���������������� ������5C��=���� C�� �� �������P�3�����O�=� ����� � ��)22A�� C�� �� �������P�3�����O�=� ����� � ��)22A

/

C///

%////

%C///

5////

5C///

'////

'C///

(////

(C///

C////

CC///

I/ I' I� I%(

�� ��������2�� ������=J������3

�� ��������2�� ������=J������3

I�� ��������#������� �I�� ��������#������� �

�4�4

��� 2�K'C3:��2�K%�3:��2�K'3

=�����8A������=�����8A������

:���������������� �����������<����������:���������������� �����������<������������ C�� ������ ������ C�� ������ ����SS 3����3���� <�� ���<�������� �O�=� ����� �)22A% <�� ���<�������� �O�=� ����� �)22A%

%//?%//?

84"84% 84"84%

��)C?��)C?

)4"*A% )4"*A%

��� ���

/?/?/?/?/?/? 4'/��=-� 4'/��=-�

��T�84% ��T�84%

%%)@?%%)@?

A"*A% A"*A%

5)&?5)&?

8"*A% 8"*A%

/?/?�45C��=-��45C��=-�

��T�*A% ��T�*A%

:��:��:��:��:��:��

����������� ����������L����������� ����������L

L!��$��2L!��$��2$$���������� ��� ������ ���3)�������� ������������ �������M�����N3)�������� ������������ �������M�����N

+� ���� ������(�����,��� � (-%����+� ���� ������(�����,��� � (-%����� � � � ��.���������� ����� �������� � ��.���������� ����� �������� �����������(-(-//� ������ � ������ 0�������������������0������������������� ��������������� � ��������������� � 0�� ��10�� ��1%����%��������(-(-// ������� ���������������0������ � ��������0������ � 0�� ���0�� ���%%

6�� ��!�������������6�� ��!�������������������������6�����"6�����")5///)5///

2732732 32 3

I������� �I������� �0#������������0#������������ ���� ��<������� ���� � ���������<�������� ��<������� ���� � ���������<����<� ���:��� � ����<������� � �%<� ���:��� � ����<������� � �%

1�� ���<��O��:I��������0��� ��� ����������1�� ���<��O��:I��������0��� ��� ����������

(��� ��<��O�(��� ��<��O�//)2U(����,�:O��:�����������)2U(����,�:O��:�����������

9<� ������ ��������������������74� �9<� ������ ��������������������74� ������������������������=�E9����=�E9�

6�����O���6�����O��� � ��� .� ��� .������� %������ ��<���������������<������������ %������ ��<���������������<���������������

������������������������������������������� ���� �!!�����������5//5��������� �����������5//5���������

0��� �0#����������������������� ���<� ��<������)22�<�����������

+��.� �������� �����<��T�2E

I�� ����� � ��������� �J3E�!�2�5 )E%

1�� �� ����#��GI9�)22)��863�!�782/78)����� ����#��0������ �)22)��J�!�)A7/)3*

�� ���� ��������������� �� ���� ������������������ ���� �!! ��������������������5//5��������� ��5//5���������

=�� ��:<�� ����� ��)22)

������ 1����������

=������1����1��������

0���/� ��<���������

+������������

1�����������

=���� ��+��������

+��������

+������

��������

&

I������� �I������� �0#������������0#������������ ���� ��<������� ���� � ���������<�������� ��<������� ���� � ���������<����<� ���:��� � ����<������� � �%<� ���:��� � ����<������� � �%

1�� ���<��O��:I��������0��� ��� ����������1�� ���<��O��:I��������0��� ��� ����������

(��� ��<��O�(��� ��<��O�//)2U(����,�:O��:�����������)2U(����,�:O��:�����������

9<� ������ ��������������������74� �9<� ������ ��������������������74� ������������������������=�E9����=�E9�

6�����O���6�����O��� � ��� .� ��� .�� ����� H� 1�� ��� ����� ����� ����� H� 1�� ��� ����� ��� (��� � (��� � K=1%�K=1%������� ��������� �����<��� ������� ��������� �������� �����<��������� ��������� �����<��� ������� ��������� �������� �����<�����������������

������������������������������������������� ���� �!!�����������5//(��������� �����������5//(���������

5//(5//(4"86*� *EH� I(J3E!� 8�4"86*� *EH� I(J3E!� 8� 55 7E%�7E%��������� ��������� �0#�����������0#����������� ������<��������<������ ����� �� ������� �� ���<������ ����� �� ������� �� ���<����(+��(+74+�74+�

����� � V62E� � ������� ������� � V62E� � ������� �����<��O��������������:K����� �����<��O��������������:K����� ��(���� �(���� �%%

������������������������������������������� ���� �!!�����������5//(��������� �����������5//(���������

������ 1����������

=������1����1��������

0���/� ��<���������

+������������

1�����������

=���� ��+��������

+��������

+������

��������

&

�+������� ���+������� ���������� �������� ��� ���� � ����������������������� ���������

0������ ��0������ �����<����<� ������������M74+M74+!�4"86*!�4"86*

*�����"������� ������*�����"������� ����������������

(����(���� 7)7) 7*7* 7A7A 7373 7474

������ ������ ������ ������ ������ ��#� ��#�(����� (����� %%

(( NN $$ �� ��

������ ������ ������ ������ ������ ��#� ��#�(���� �(���� �%%

(( NN $$ :: ��

*�����"��*�����"�� ���� ���������� ����������������������

(����(���� 7)7) 7*7* 7A7A 7373 7474

������ ������ ������ ������ ������

(( NN �� &�&� MM

�"������� ���� �"��"������� ���� �"�

�� ���-��-��,������ ���-��-��,���� ..

29�� �<29�� �<*����*����33

6� ��6� �� ������ ������������ ������ ��������� ���������

L�� ���10#�&���� �8JJ6��A!�)*L�� ���10#�&���� �8JJ6��A!�)*//)A)A

6����������������� ����������6����������������� ���������� � �����������,� ��� ���������������;� �% � �����������,� ��� ���������������;� �%

P���� P���� �������������������� ������ ������������ ������

P��������#����P��������#�������� ������ ������������ ������

I����������� ��������� �����I����������� ��������� �����<<���� ��� ��� �� � ���� ��� ��� �� � ����<<��������%���������%�OO ���� ����+����� ����+�

0������ �� ����� 0������ �� �����

0������ ��0������ ��<<��������������

6����������������� ����������6����������������� ���������� � �����������,� ��� ���������������;� �% � �����������,� ��� ���������������;� �%

������������ ������� �������������� ������� ��������,����� ����� �������,����� ����� �

�4�4

�4�4�4�4

�4�4�4�4

��������������� �������������������� �����<<��������� ������� ����������� ������� ��������,�����������,�����<<������� �������� �

8��� ������������ ���������8��� ������������ ��������� � ����� ������ �����������,� � ������ � ��% � ����� ������ �����������,� � ������ � ��%

=���������O ���� ����+�W������< �2���#���<������Q3

��������������������������� ������� ������������������ Q

���������5//'!���������� ������������5//'!���������� ������� ������������������ �������������� ��������� ���������

���$ ��������������$ �����������

��������������<<

������,��� ���< �����< ������������� � ������� � ����� � ������,��� ���< �����< ������������� � ������� � ����� �������� ���<���<���� C�� �� �������P3���%������� ���<���<���� C�� �� �������P3���%

:�����������������):�����������������)..

0���������� �����0���������� �����

// ���������������� ���� �� �� ���� �� ���� �����������������������#������ �����������������������#������

��������� ����.���� ��������� ����.����<<� ������ �����<<���� �������������,� ����� �������������,� �

9����� ��� ��� �� �����9����� ��� ��� �� �����<<

BB ��� ��������� ������<<������ ������� ������������ ������� ���� ����������� ������� ����

BB ��� �������� �����<<��<<���� � ����� � �� ���� ��� ���� �� ������00������� ������ �������� ������ ���

�� ���� ������������������� �� ����������������� �� ���� ,� ����������,��� ,� ����������,���

BB

���

6� ������ �������������#����������������.6� ������ �������������#����������������.

9���� �� ���: ��������<� �����������,� ���������<�� ��������<�9���� �� ���: ��������<� �����������,� ���������<�� ��������<���������������������� ��<�����B� ��#��������������������� ��<�����B� ��#

���� � ��� �� ��.� ���� �� �� � �������� ��� ����� �<�<� �� ������ � ��� �� ��.� ���� �� �� � �������� ��� ����� �<�<� �� ������������������� �� ����������� �� ������<������,� ����������������� �� ����������� �� ������<������,�

���� �� � �� >���� �� � �� > ��� ������ ��� � ��� ���� � ?� �;� �� ������������ � ��� ���� � ?� �;� �� ������������� ����� �� ��������<��<���������B%� ����� �� ��������<��<���������B%

(������,� �� ��� ��������,� �(������,� �� ��� ��������,� �

����� �O��� �X% ����� �O��� �X%

:��������:��������<<$������������� ��������� $������������� ���������

8 ���������� ����� ����������8 ���������� ����� ����������

���� �1�� ��������� �1�� ����� ���� �� ����� �� �����������������������

F���� ��F���� ��� ����� � ����� 1������1����������������� ������������� ��' ����������1�������� ���������' ����������1�������� ��������� ���������� 1�����1����� ������ �������� ��

1��1��;;� �� ��������������������� F���� ��F���� ��9����� 9����� ��<<�������������������������� ����<<<<����1�� �����1�� ����� ����� ����������������������� ����������G�����G�����BB 9�� ��9�� ��� ���� ���

6� ��������"����6� ��������"���������� ��; ��;

..

��� ��� ����������;��� ��� ����������;

69���������� 69����������

1����������1���������� �� ������� �����G��G��<< � �����������//'������'����������� �'#������ �'#�������������G ���9G ���9<<������<< �$�������$������0���0���<<��������+������+������N����������������N����������������B

7������ ������7������ �������1������� � 0��� ���=0%�1������� � 0��� ���=0%0��� �����42)3��I1�10��� �����42)3��I1�1���,� ������� ���,� ������� I��������0��� ��I��������0��� ��F�=F�=BB

���������������<�������������������<����

�� �����������:��� �����������:� �������� �� �����<������,� �� ������< �% �������� �� �����<������,� �� ������< �%

��� ��� ����������;��� ��� ����������;

�� �������� �����������6����R�E�� �������� �����������6����R�E6� �����6��������� ���6� �����6��������� ���

�S9���<D���������� ���S9���<D���������� ��

����������������=����=����=��=�� 1�� �� ��1�� �� ��F�� �F�� � 1�� 1�� BB

� ������������� ���� ������������� ���<<������<< ��.�������.�����<<� �� ��� �� ��

�� ��::I��������0��� ��� ����������I��������0��� ��� ����������

1������� ��1������� ��� � ��� � ����O�B� � ��� � ����O�B

������������ ���� ����������������� ���� �����

���������������� ������������������ ���������������������� ��������

��������� ���������

�������������������� ��������������������������� �������