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Traitement des candidémies suspectées ou documentées M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard UFR Paris Diderot, Paris 7 1 Avril 2017

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Traitement des candidémiessuspectées ou documentées

M. Wolff

Hôpital Bichat-Claude BernardUFR Paris Diderot, Paris 7

1Avril 2017

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Liens d’intérêt

Type de lien Compagnies

Expertises ponctuelles Menarini

Orateur réunion scientifique Gilead, MSD, Pfizer

« Boards scientifiques » Basilea, MSD, Sanofi

Partenariat réunions scientifiques(Journée Hôpital Claude Bernard & Journée Scientifique Fédération de

Transplantation, Paris 7)

Astellas, MSD, Pfizer, Gilead, GSK, Novartis, Roche, Sanofi (Pasteur)

« Chairman » DMC MedImmune (AstraZeneca)

2

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FongémiesContexte (hémocultures+)

Candida sp Réanimation/chirurgie/ID

C. neoformans ID++++

H. capsulatum ID+++

Levures émergentes ID++++

Aspergillus sp Très rare ID+++ (neutropéniques)

Mucor Très rare

Filamenteux émergents Rares ID++++

ID: immunodéprimés

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Candidoses invasivesEn guise de plan

1. Données épidémiologiques et de

pronostic

2. Quelles stratégies (en réanimation)?

3. Le bon usage des antifongiques

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Amarcand 2 : candidoses en réanimation avec TAF

291 patientsTAF documenté

CandidémieN =141 *

Péritonite àCandida

N = 129 *

Infection profondeN = 45 *

* Total > 291 car overlap Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy

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35876 IFI

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All patients

ICU patients

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OL: Caractéristiques des patientsCaractéristiques Réanimation

(n=1206)Non réanimation

(n=1301)p

Hommes (%) 62 52 0,084

Age moyen 60+17 60+17 0,75

KTVC (%) 78 71 0,7

KTA 33 3 < 0,0001

Chirurgie dans les 30 j (%) 48 30 < 0,0001

Pas de néoplasie (%) 69 32 < 0,0001

Hémopathie maligne (%) 11 22 < 0,0001

Tumeur solide (%) 20 46 < 0,0001

Transplantation OS (%) 10,5 3 < 0,0001

Infection VIH (%) 4 3.8 0,44

Toxicomanie IV (%) 0,75 1,3 0,16

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2017

3417 patients entre 2002 et 2014

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JP Gangneux J2I 2016

AMARCAND 2

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ICU patients: p = 0.003

All patients : NS

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2017

3417 patients entre 2002 et 2014

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40

2527

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0

Mortalité avec TAF % M

ortalité

Candidémies Candidoses IA Candidoses profondes

n=160

n= 193 n=74

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Mortality from invasive Candida infections

29,3

47,651,1

47,6

34,4

43,5

0

10

20

30

40

50

60

Surgery ICU Internal Med. Hematology SOT Overall

%

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Chocs septiques: bactériémies et fongémies acquises en réanimation

Bactéries(n=1060)

Champignons(n=96)

p

Choc septique 45,5% 50% NS

Score SOFA > 8 49% 57% NS

Paiva et coll. Crit Care 2016

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Candidemia in the ICU: a high mortality: why?

Yes but not all patients !

Severely-illpatients

Post sepsis immunosuppression

Steroïds: 39%

Puig-Asensio M et al. Crit Care Med 2014

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DC Angus et al. NEJM 2013

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CINS: critically-ill non sepsisCNSI: candida bloodstream infection

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0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

0-1hour

1-6hours

6-11hours

11-16hours

16-24hours

24-48hours

48-72hours

72-96hours

96-168hours

>168 ornever

treated

% with appropriate treatment in the time elapsed

Candidaemia

Bacteremia

Candidaemia is treated later than bacteraemia

p<0.001

Tabah A, et al. Intensive Care Med 2012;38:1930–45 and personal data

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Candida septic shock: role of early AFT and source control

Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(12):1739-46

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Antifungal therapy in internal medicine wards

2% 5%11%

69%

13%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

within 24 h 24-48 h 48-72 h After 72 h No treatment

• From January 2008 to December 2010, 38 % (133/348) of the pts with candidemia were admitted to IMW

Bassetti M et al. Clin Microbiol Infect 2013: in press

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ICU patients: p = 0.003

All patients : NS

MAIS

- IFI:10 fois < infections bactériennes

- TAF souvent infondé- Quête désespérée pour

identifier tôt ceux qui ont vraiment besoin d’un TAF

- Diverses stratégies ont été évaluées avec des succès variables

- Et la résistance aux AF?

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Only a minority of patients receivingSAT has invasive candidiasis

Bailly S et al. AJRCCM 2015

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Candidoses invasives: en guise de plan

1.Données épidémiologiques et de pronostic

2.Quelles stratégies (en réanimation)?3.Le bon usage des antifongiques

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Population très spécifique de chirurgie abdominale

Certainement mais souvent tard

Des frontières floues

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Fluconazole: 800 mg vs placebo during 2 weeks if:

> 18 yrs

ICU LOS > 96h

Apache II > 16

Temperature > 38°3C within 72 h

Broad spectrum antibioticsduring > 4 days within 6 days

CVC

2008

Résultat négatif sur un critère composite (échec)

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L Lagunes & J Rello, Eur J Clin Microb Infect Dis 2016

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L Lagunes & J Rello, Eur J Clin Microb Infect Dis 2016

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5-10%50-80%

5- 30% of colonized patients

From Leon C et al. ICM 2014

Tout est dans la colonisation?

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Only 29 patients!

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Leon et al - Crit Care Med 2006; 34:730–737 and Crit Care Med 2009; 37:1624 –1633

PPV (Candida score)=Proba (Dis+/CS +) = 13.8%…PPV (Colonization index)=Proba (Dis/CI+) = 8.7%…

Candida score ≥3 (95% CI)

Colonization index ≥0.5(95% CI)

Area under ROC curve 0.774 (0.715-0.832) 0.633 (0.557-0.709)

Sensitivity 77.6 (66.9-88.3) 72.4 (60.0-83.9)

Specificity 66.2 (63.0-69.4) 47.4 (44.0-50.8)

Positive predictive value 13.8 (10.0-17.5) 8.7 (6.2-11.3)

Negative predictive value 97.7 (96.4-98.9) 96.1 (94.2-98.0)

Relative risk for invasive candidiasis 5.98 (3.28-10.92) 2.24 (1.28-3.93)

Candida score

• Construction n =1699 pts (Leon CCM 2006)– Parenteral nutrition 1pt OR = 2,48 IC95:1,16 - 5,31– Surgical admission 1pt OR = 2,71 IC95:1,45 - 5,06– Multiple Colonization 1pt OR = 3,04 IC95:1,45 - 6,39– Severe sepsis 2pts OR = 7,68 IC95:4,14 - 14,22

• External Validation n =1107 pts (Leon CCM 2009)

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Clinical scores : Yes but…

From Leon C et al. ICM 2014

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ALI

VE

Wo

IC a

t D

28

35

MICAFUNGIN: 100 mg ODD x 14 d

PLACEBO: ODD x 14 d

Inclusion criteria IFI → standard AFT

- ICU > 5 d, - Sepsis, - Mechanical ventilation > 4 d, - CVKT- ATB > 4 d previous week, - > 1 extra-digestive site

colonized with Candida sp, -If concomitant bacterialinfection: appropriate ATB, - > 1 organ failure (SOFA > 2)

Main end-point

October 5th 2016

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Exclusion criteria- Proven invasive fungal infection at randomization

- Moribund patients

- Echinocandin > 24h or any other AFT > 72 h beforerandomization

- Known intolerance to echinocandins

- Neutropenia (< 500 PMN/mm3)

- Immunosuppresive molecules (other than CS < 2 mg/kg/d)

- SOT or HCST

- Pregnancy36

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Characteristics at inclusion (1)Micafungin

(n=128)Placebo(n=123)

Age, yr, mean +SD 63+28 64+27

Male/female 82/46 81/42

BMI 28+7 31+7

Type of patients

Medical,n (%) 94 (73.5) 92 (75)

Emergent surgery, n (%) 31 (24) 29 (23.5)

Elected surgery, n (%) 3 (2.5) 2 (1.5)

Cardiothoracic surgery,n 25 25

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Characteristics at inclusion (2)Micafungin

(n=128)Placebo(n=123)

SAPS 2, mean + SD 50 + 15 49+16

Mechanical ventilation, n (%) 128 (100) 123 (100)

RTT, n (%) 40 (31) 42 (34)

Use of vasopressors, n(%) 71 (56) 70 (57)

Central venous KT ,n (%) 125 (98) 122 (99)

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Candida colonization at inclusionCandida colonization Micafungin

(n=128)Placebo(n=123)

n positive sites 3.1+1.3 3.3+1.4

Tracheal, n (%) 102 (80) 99 (80.5)

Oropharyngeal, n (%) 98 (77) 101 (82)

Rectal, n (%) 81 (63) 74 (60)

Cutaneous, n (%) 58 (45) 62 (50)

Urinary, n (%) 41 (32) 40 (32.5)

Other, n (%) 16 (12.5) 22 (18)

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41

Primary endpoint: death or IC at D28

*HR = 0.74 [0.48 ; 1.15], p=0.1858

49 (39.8)

41 (32)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Placebo Micafungine

Perc

en

atg

e

* Cox model stratified by center and adjusted to imbalances at inclusion

Placebo Micafungin

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IFI at follow-up

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Results

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Candida: biomarkers and DNA detection

1,3-β-d-glucan Ag mananneAc anti-mannane

CAGTA*

DNA detection

Combinations

T2 MR

* Candida albicans germ tube antibodies

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Leon C et al. ICM 2014

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Discrimination between colonisation-invasive candidiasis

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M. Bassetti et al.

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Candidoses invasives: en guise de plan

1.Données épidémiologiques et de pronostic

2.Quelles stratégies (en réanimation)?3.Le bon usage des antifongiques

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Bon usage des antifongiques

Bassetti M et al. JAC 2016

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Les échinocandines en 1ère position

1. Un spectre large sur Candida2. Peu de problèmes de résistance à ce jour3. Effet fongicide4. Activité sur le biofilm5. Peu d’ effets secondaires6. Peu d’interactions médicamenteuses7. Une supériorité/fluconazole dans une étude (Reboli et al. NEJM

2007) et sur une méta-analyse (Andes et al. CID 2012)

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Traitement initial

Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017

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Traitement initial

Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017

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Amarcand 2: nature du TAF probabiliste (présomption de candidose invasive) n=544

541

5

244

4

252

35 10

100

200

300

400

500

600

Monothérapie

AmB & dérivés

FlucoVorico

CaspoMica

Anidula

Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy

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Amarcand 2: nature du TAF documenté n=291

287

6

100

1

160

20

0

50

100

150

200

250

300

Monothérapie

AmB & dérivés

FlucoVoric

oCaspo

Mica

Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy

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Choc septique

Echinocandine

HR: 0.46 [0.19;1.07];

(p=0.07)

Bailly S et al. J Infect 7 janvier 2017

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Impact du traitement initial

Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017

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Anti-fongiques: activité in vitro

Isolates (Lipid)Amb

Fluco Vorico Candines

C.albicans + + + +

C. tropicalis + + + +

C. parapsilosis + + + +*

C. glabrata +* - (I/R) +* +

C. krusei +* - + +

* Souches possiblement moins sensibles ou résistantes

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Amarcand 2: Pourcentages de résistances (données centres)

Avec l’aimable autorisation du Dr O. Leroy

FLUCO VORI CASPO MICA

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Peut-on « prévoir » l’espèce ?

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Délai de positivité des hémocultures: utile pour le choix du TAF?

Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017

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Facteurs de risque spécifiques aux espèces non albicans?

C. glabrataAge > 80 ans

Tumeur digestivePréexposition : fluco ou candines

C. kruseiTumeurs non digestives

Leucémies aigues/ lymphomesPréexposition: fluco ou candines

C. parapsilosisCathéter veineux centralPréexposition: candines

C. tropicalisHémopathies malignes hors

lymphomes

C. kefyrAge entre 65 et 79 ans

Leucémie aiguë

Plusieurs espèces

Toxicomanie IV

Lortholary O et al. Intensive Care Med 2017

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RecordedNot recorded

C. albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalisC. neoformansC. kruseiC. kefyr

Influence of recent (≤30 days) exposure to caspofungin on the distribution of species responsible for BSI (French YEASTS group, n = 1685)

P=0.001

2.0

%

11.9%

9.9%

17.3%

50.8%33.3%

21.2%

27.3%

12.1%

Lortholary O. et al. AAC 2011;55:532

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Bailly S et al.

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Candidose invasive

Candines dans les 30 jours

Oui

AmB liposomale:3 mg/kg

ou fluconazole

Non

Caspofungine ou micafungineCaspofungine ou micafungine

Oui: fluco après: 3-5 j

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Utiliser les bonnes posologies

Molécule Dose de charge Dose d’entretien

Fluconazole 12mg/kg 6 mg/kg/j

AmB liposomiale Non 3 mg/kg/j

Caspofungine 70 mg 50mg/j (> 80 kg: 70mg)

Micafungine Non 100 mg/j

Anidulafungin 200 mg 100 mg/j

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8/9/2016

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C. Bonnal DURPI 2016

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74 sur 1400 candidémies (5,3%), mortalité à J30: 42%Résistance: FLUCO: 58%, AMB: 13,5%, CASPO: 9,5%

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74 sur 1400 candidémies (5,3%), mortalité à J30: 42%Résistance: FLUCO: 58%, AMB: 13,5%, CASPO: 9,5%

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Arrêt précoce et désescalade?

La pression de sélection reste avant tout liée aux traitements empiriques/préemptifs qui représentent 80% des traitements

Traitement empirique/préemptif a rediscuter à J5

IDSA 2016

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Candidose invasive

Candines dans les 30 jours

Oui

AmB liposomale:3 mg/kg ou fluconazole

Non

Caspofungine ou micafungineCaspofungine ou micafungine

S au fluconazole (espèce/CMI)

Oui: fluco après: 3-5 j Non: Ambisome ou candine

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79

835 Patients inclus

Vivant et en USI à J5N=647 (77.5%)

Décès ou sortis vivants avant J5N = 188 (22.5%)

Groupe désescaladeN=142 (22 %)

Groupe non désescaladeN=505 (78 %)

Décès J28N=42 (29%)

VivantsN=100 (71 %)

Décès J28N=131 (26%)

VivantsN=374 (74 %)

Bailly S et al. Intensive Care Med 2015

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80

Pas d’effet significatif de la désescalade précoce sur la mortalité à J28 pour les différents sous groupes

Pas d’effet significatif de l’arrêt précoce du traitement sur la mortalité à J28

Bailly S et al. Intensive Care Med 2015

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Candida septic shock: role of early AFT and source control

Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(12):1739-46

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Impact of treatment strategy on outcomes

Andes DR, et al. Clin Infect Dis 2012;54:1110–22

P=0.05

P=0.01

P=0.002

P=NS

CVC retained

CVC removed

Catheter removal

JFT07

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Candidémies: durée de traitement AF

Sans complications Complications

Non neutropéniques

14 j après dernière H +

Switch oral précoce

4-8 semaines

Discuter

ETT/ ETO ( 8% d’endocardites) : signes cliniques d’EI, H+ soutenues

FO ( 16% de choriorétinites): malade non conscient ou symptomatique ?

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Conclusions

Bassetti M et al. JAC 2016


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