Coxibs et risque cardio-vasculaire : la tempête

Dr Gilles MontalescotHôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Dr Ludovic DrouetHôpital Lariboisière, Paris, France

Dr François MachHôpital Universitaire, Genève, Suisse

Pr Bernard CombeImmuno-Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France

1. Quel a été le bénéfice apporté par les coxibs dans la sphère de la rhumatologie ?

2. Quelle est la solidité des alertes sur la tolérance cardiovasculaire pour les coxibs ?

3. Quelles sont les explications pour ce risque cardiovasculaire ?

4. Est-ce un effet de classe ou un effet particulier à certaines molécules dans la classe ?

Questions en suspens

Gilles Montalescot

Actualité sur les inhibiteurs de COX-2

New England Journal of Medicine : deux articles discutant les études APC et APPROVe et survolant les problèmes de base

De récentes informations de l’EMEA sur les RCP des COX-2 :

• Contre-indication de l’utilisation des coxibs pour tout patient avec antécédent coronarien ou un accident vasculaire cérébral

• Les patients avec antécédents cardiovasculaires, préalablement mentionnés dans les RCP, ont été retirés et un nouveau libellé pour les patients à risque vasculaire a été émis

• Mise à jour régulière des libellés

Gilles Montalescot

Bernard Combe

Le vécu des AINS en rhumatologie

Les AINS (incluant les coxibs) sont énormément prescrits dans l’arthrose et les rhumatismes inflammatoires

Ils sont supérieurs à tout autre antalgique

Les AINS classiques entraînent un problème digestif :

• Les coxibs présentent une solution à ce problème

• Etudes TARGET et VIGOR : les coxibs réduisent nettement le risque digestif grave, un fait aussi confirmé par la pratique courante

Bernard Combe

Les coxibs : à la rescousse des problèmes digestifs

Symptômes digestifs gênants induits par les AINS :

• La dyspepsie : le symptôme le plus commun

• Les douleurs épigastriques

• Représentent 15% des patients sous AINS

• Les coxibs n’ont que faiblement réduit ce taux à 8-10%

Symptômes digestifs graves induits par les AINS :

• Les ulcères, menant à des hémorragies et des perforations

• Les coxibs on très nettement réduit les ulcères muqueux : dans VIGOR et TARGET les complications digestives rares sont réduites de 50-80%

Etude en cours : l’étoricoxib versus le diclofenac dans l’arrêt de traitement pour évènement digestif

Bernard Combe

Les coxibs : à la rescousse des problèmes digestifs (suite)

La prescription d’IPP courante ne reflète pas les bénéfices amenés par les coxibs :

• La prescription d’IPP n’a pas été réduite

En France les patients recevant des coxibs ont en moyenne 14-15 ans de plus que ceux recevant des AINS conventionnels, soit des patients à risque digestif élevé

Depuis l’arrêt du rofécoxib les patients sont embêtés : il n’y a pas d’équivalent en rapport efficacité/toxicité

Le problème cardiovasculaire a certainement été sous-estimé

Bernard Combe

Le problème cardiovasculaire des coxibs : une introduction

8-9 études qui amènent des signaux d’alertes

VIGOR et APPROVe : ont mené au retrait du rofécoxib

APC : démontre quasiment une relation effet-dose pour les toxicité cardiovasculaire avec le célécoxib

Quelle est la réalité de cette toxicité cardiovasculaire ?

Est-ce un effet-classe ?

Gilles Montalescot

Coxibs : bénéfices, risques et études requises

Les coxibs sont souvent prescrits à des personnes âgées, donc à risque cardiovasculaire

Diminution des symptômes digestifs : réduction claire pour le risque relatif mais contestable quant au risque absolu

Besoin d’une étude randomisée à double insu chez des patients cardiopathes pour comparer un AINS classique à un coxib

• Étude en cours par l’équipe du Dr Thomas Luscher à Zurich chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde et une maladie coronarienne documentée

François Mach

Coxibs : mécanismes potentiels derrière le risque cardiovasculaire

Deux mécanismes possibles pour l’interaction entre les inhibiteurs de la COX-2 et le processus d’athérosclérose :

• Joseph Loscalzo : réduction de la production d’oxyde nitrique (NO) avec le traitement aux inhibiteurs de COX-2

• Effet direct non pas sur l’athérogénèse mais sur l’athérothrombose : les inhibiteurs de la COX-2 peuvent avoir un effet activateur sur la COX-1, ce qui pourrait activer l’activité et l’agrégation des plaquettes sanguines

François Mach

Etudes publiées : coxibs versus AINS

VIGOR et APPROVe : démontrent un surcroît d’évènements cardiovasculaires avec le rofécoxib

APC : démontrent un surcroît d’évènements cardiovasculaires avec le célécoxib, de plus, il y a un effet dose

PreSAP : célécoxib 400 mg versus placebo ne démontre aucune différence de tolérance cardiovasculaire

ADAPT : dans cette étude du célécoxib 400 mg versus le naproxen 440 mg, l’arrêt était du à l’AINS classique et non au coxib

Gilles Montalescot

AINS classiques et évènements cardiovasculaires

L’étude ADAPT démontre bien que même les AINS classiques amènent des problèmes cardiovasculaires

Les AINS classiques n’ont jamais été évalués aussi rigoureusement que les coxibs

La toxicité est-elle spécifique aux coxibs ou s’étend-elle à tous les AINS ?

L’effet est global aux AINS et n’a pas été pris en compte jusqu’à présent

Dans le raisonnement sur les mécanismes, la toxicité cardiovasculaire ne peut pas être expliquée par la sélectivité des coxibs

Gilles Montalescot

Bernard Combe

Risque cardiovasculaire :effet de classe ou spécifique aux coxibs ?

Les AINS classiques ont aussi des effets néfastes sur l’agrégation plaquettaire chez des patients cardiopathes

Étude comparative requise : AINS classique versus coxib

Les coxibs ont inondé le marché très rapidement en tant que médicaments miracles (bénéfices sur les symptômes arthralgiques et au niveau gastro-entérologique), il sera peut-être nécessaire de revenir un peu sur nos pas

« Je ne pense pas qu’aujourd’hui on puisse dire que les [inhibiteurs de] COX-2 ont sur la pathologies cardiovasculaire

plus de risques qu’un AINS classique »François Mach

Expression différentielle des COX

Il existe un équilibre entre COX-1 et COX-2 :

• COX-1 : présente dans l’estomac, effet gastroprotecteur

• COX-2 : trouvée dans les monocytes, effet pro-inflammatoire

• Les AINS classiques inhibent COX-1 et COX-2

• HYPOTHESE : en inhibant uniquement COX-2 on devrait avoir un effet anti-inflammatoire sans la gastro-toxicité

Ludovic Drouet

Expression différentielle des COX (suite)

L’hypothèse précédente n’a pas pris en compte le fait qu’un même type d’équilibre existe entre :

• COX-1 plaquettaire, pro-agrégante et vasoconstrictrice

• Et les COX vasculaires : l’endothélium produit à la fois COX-1 et COX-2

L’activation des COX endothéliales va libérer de la prostacycline qui a un effet anti-agrégant et vasodilatateur, et participe au métabolisme du NO

• HYPOTHESE: on voudrait inhiber la COX-1 plaquettaire sans affecter la COX-2 vasculaire : les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 auront donc un effet délétère au niveau vasculaire

Ludovic Drouet

Affinité différentielle des inhibiteurs de la COX-2

Les inhibiteurs de la COX-2 n’ont pas tous la même affinité : plus ils sont spécifiques à la COX-2 plus leur effet délétère potentiel au niveau cardiovasculaire est grand

Les molécules dans cette classe ne sont pas toutes égales :

• Les meilleures de la classe pour le rapport anti-inflammatoire/gastrotoxicité ne seront pas les meilleures pour la toxicité cardiovasculaire potentielle

Ludovic Drouet

La durée de vie des inhibiteurs

La plupart des AINS classiques ont une affinité anti-COX-1 relativement faible

• Les molécules libèrent donc la COX-1 progressivement

• Mène à un effet rebond qui pourrait potentiellement entraîner un effet toxique

• Effet rebond de l’aspirine : à l’arrêt du traitement à l’aspirine ou quand l’effet aspirine disparaît, le risque thrombotique augmente

Ludovic Drouet

« Il faut tenir compte à la fois des affinités différentielles anti-COX-1/anti-COX-2 et deuxièmement de la durée de vie, ce qui fait

un tableau assez complexe »

Les coxibs survivront-ils?

22 AINS classiques on été retirés du marché, comparativement à un seul coxib

Le retrait des AINS classiques était du à une toxicité surtout hématologique mais aussi cardiovasculaire

La classe des coxibs est-elle condamnée?

• Le rofécoxib a été retiré du marché

• Le lumiracoxib démontre des tendances négatives

• Le parécoxib et le valdécoxib entraînent des excès d’infarctus et 2 agences d’enregistrement ont émis des mises en garde concernant ces molécules

• Le célécoxib avec l’étude APC amène des inquiétudes

• L’étoricoxib non plus « n’est pas vierge »

Gilles Montalescot

Les coxibs survivront-ils?Point de vue rhumatologique

Les coxibs devraient remplacer les AINS classiques

Les AINS classiques n’ont jamais été étudiés sur le long terme

En rhumatologie un dossier de médicament aussi riche que celui des coxibs est très rare, contrairement au domaine cardiologique

Les problèmes cardiovasculaires sont probablement liés à tous les AINS

Les coxibs sont plus efficaces et assurent au moins un gain sur le plan digestif

Bernard Combe

« Si les coxibs ne remplacent pas les AINS classiques ce sera au détriment des patients »

« Il faut se méfier des posologies »

Les effets secondaires sont très dose-dépendants

Les coxibs sont tous utilisés à des doses très variables :

• L’étoricoxib a un effet hypertenseur à 90 mg mais non à 60 mg

• Le célécoxib 200 mg ne démontre pratiquement aucun effet secondaire

Etude CRESCENT : comparaison célécoxib 200 mg avec rofécoxib 25 mg

• Pour un rhumatologue, cette comparaison n’est pas acceptable sur le plan de l’efficacité

Bernard Combe

Affinité différentielle et posologie

En analysant une posologie il faut prendre en compte:

• Le poids moléculaire

• L’affinité de la molécule pour sa cible : plus l’affinité est faible plus la dose doit être élevée

Ludovic Drouet

Erreur stratégique de la part de Merck :

• Excès de confiance

• Ils ont poussé la dose de 25 mg et même 50 mg trop rapidement

Bernard Combe

Durée de traitement :Point de vue rhumatologique

Durée de traitement dans les pathologies arthrosiques et inflammatoires :

• L’arthrose :

On traite la poussée d’arthrose

La moyenne de prescription des AINS en France est de 45 jours

• Les rhumatismes inflammatoire :

Durée de traitement plus prolongée

Dans la polyarthrite rhumatoïde surtout et dans la spondylarthrite : patients plus jeunes

Bernard Combe

Les cardiologues ne prescrivent pas

Analogie avec les statines :

• La cérivastatine : extrêmement efficace sur les valeurs lipidiques a été retirée du marché dû a un taux élevé de CK-MB et de rhabdomyolyse

• Cela peut-être similaire au cas du rofécoxib qui ayant une efficacité supérieure au célécoxib peut avoir des effets secondaires plus prononcés

Les coxibs survivront-ils?Point de vue cardiologique

François Mach

Polyarthrite rhumatoïde : un risque cardiovasculaire ?

La polyarthrite rhumatoïde a été récemment considérée comme étant un facteur de risque potentiel pour l’athérosclérose

Peu de malades avec une arthrite rhumatoïde ne développent pas le même risque athérogène que les patients diabétiques ou hypertendus

François Mach

Récent communiqué de Pfizer

Nouvelle contre-indication pour Celebrex (célécoxib) et Bextra (Valdécoxib) :

• « Cardiopathie ischémique avérée ou démontrée et/ou accident vasculaire cérébral »

Peur aux Etats-Unis des procès

Ça ne devrait pas être contre les COX-2 ou les AINS classique, pour l’instant il s’agirait juste de comparer les 2

Patients cardiopathes recevant des AINS : données dans la littérature indiquant un excès d’insuffisance cardiaque avec des rapports de cotes montant jusqu’à 20

Ludovic Drouet

François Mach

Résumé

Il n’y a pas d’explication unique et valable pour l’effet de toxicité cardiovasculaire :

• Est-ce le NO ?

• Est-ce la balance thromboxane/prostacycline ?

• Est-ce d’autres effets plus fins sur la paroi vasculaire ou sur l’inflammation ?

Pour les rhumatologues les coxibs sont un réel progrès en terme de tolérance digestive

Pour les cardiologues il y a une confusion quant à l’origine du problème cardiovasculaire : faut-il abandonner les coxibs, ou est-ce un effet-classe ?

Gilles Montalescot

Durée de traitement

2ième item du RCP de l’EMEA est « la durée de prescription la plus courte possible avec réévaluation du traitement périodique »

Etude parécoxib/valdécoxib montre que l’effet est à court terme :

• Un effet qui va plutôt dans le sens thrombotique quand dans le sens athérosclérosique

• Besoin d’une étude évaluant l’association d’un coxib à un anti-plaquettaire non-gastrotoxique (ex : thienopyridine) : obtenir une protection anti-thrombotique et l’effet anti-inflammatoire

Bernard Combe

Ludovic Drouet

Etudes sur le valdécoxib

Population de patients coronariens avérés

2 études : une grand et une petite, la grande étant sous presse dans le New England Journal of Medicine

• La grande étude comprends 1600 patients : démontre un excès d’évènements coronariens avec le valdécoxib et le parécoxib

Résultats non-encourageants pour la classe des coxibs

• Il faudra peut-être faire « marche arrière pour quelque temps » en attendant d’autres données

• L’EMEA recommande la prudence : écroulement des ventes pour le célécoxib

Gilles Montalescot

Avenir : y aura-t-il des études sur les AINS classique ?

Crainte : les AINS classiques ne seront jamais étudiés au même degré que les coxibs

Les recommandations ne seront probablement pas appliquées à toute la classe des AINS

Dans l’APC ou l’étude parécoxib/valdécoxib la comparaison du coxib est avec un placebo et non un AINS classique

Gilles Montalescot

Bernard Combe

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2

Y a t-il possibilité d’utiliser le clopidogrel (bonne tolérance digestive) en combinaison avec un anti-inflammatoire :

• On obtiendrait une protection cardiovasculaire et gastrique

Autre alternative : un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et un AINS classique

Gilles Montalescot

Avec un seul coxib sur le marché on sera obligé d’avoir recours à la combinaison AINS/IPP

De plus le célécoxib pose quelques problèmes d’efficacité chez certains patients

La combinaison AINS/IPP ne prévient pas la toxicité intestinale : 1/3 des évènements digestifs

Il serait préférable d’utiliser un coxib

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2 (suite)

Bernard Combe

Etude sur la combinaison inhibiteur de COX-2 / clopidogrel

• Ou un autre anti-agrégant plaquettaire non-gastrotoxique

Clopidogrel n’agit pas tellement sur la COX-1 mais plutôt sur un autre récepteur ADP :

• Action anti-plaquettaire garantie

• Action anti-plaquettaire indépendante du possible rôle pro-plaquettaire des COX-2

Uniquement une étude comparant l’aspirine au clopidogrel a été faite :

• Bénéfice du clopidogrel sur l’aspirine sans la toxicité des AINS classiques

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2 (conclusion)