Covid-19 : à la quête de l’élixir vaccinal

Publié le 28 avril 2020.

Collectif « Diffusons la science, pas le virus » : http://diffusonslascience.fr/

Equipe « Mécanismes d’immunité et stratégies thérapeutiques » : Marie Grandjean, Yoann Santin,

Boris Taillefer, Eric Cascales.

Directeurs de publication : Tâm Mignot & Yann Vacher

A RETENIR : Si aucun vaccin contre le Covid-19 n’est encore disponible aujourd’hui, et ne le sera avant 2021, c’est que son développement et sa mise sur le marché reposent sur de longs processus. Face à ce défi, quelques vaccins candidats sont déjà en cours d’essais cliniques sur l’Homme, alors qu’une centaine d’autres est en phase d’essai précliniques sur des modèles animaux.

Comme évoqué dans les épisodes précédents, une immunité collective avec 70 % de la population immunisée naturellement contre le Covid-19 sera impossible à atteindre sans une forte mortalité27. La vaccination apparaît alors comme la seule stratégie pour augmenter le pourcentage de la population résistante au virus et ainsi lutter contre sa propagation.

LA VACCINATION : COMMENT ÇA MARCHE ? La vaccinologie a commencé à la fin du XVIIIe siècle par la pratique du médecin britannique Edward Jenner qui rendait des personnes immunisées contre la variole. Mais la vaccination a officiellement été mise en avant dans les années 1880 grâce aux travaux de recherche de Louis Pasteur sur l’élaboration de vaccins contre la maladie du charbon et de la rage. La vaccination consiste à injecter à une personne saine des éléments inactifs d’un agent pathogène (nous prendrons ici l’exemple d’un virus) qui vont, dans un premier temps activer la réponse immunitaire, puis développer une mémoire immunitaire, sans déclencher de maladie1 (Figure 1 - 1). Comme nous l’avons vu dans l’épisode sur la sérothérapie, les cellules de la première barrière immunitaire vont phagocyter et détruire le virus inactif contenu dans le vaccin pour ensuite présenter ses antigènes (débris protéiques du virus) à leur surface et devenir des CPA (cellules présentatrices d’antigène). Les CPA vont alors activer la multiplication des lymphocytes T, cellules de la deuxième barrière immunitaire, dont une partie sera stockée dans la mémoire immunitaire (Figure 1 - 2 et 3). En parallèle, des lymphocytes B portant des anticorps spécifiques du virus vont eux-aussi être activés, multipliés, et gardés en mémoire (Figure 1 - 2 et 3). Ainsi, une personne vaccinée possède de nombreux lymphocytes T et B mémoires spécifiques de ce virus sans avoir contracté la maladie. Lors d’une infection par le virus en question, les lymphocytes mémoires vont être mobilisés très rapidement pour combattre l’infection : les lymphocytes B produisent en grande quantité les anticorps spécifiques du virus, permettant son inactivation (Figure 1 - 4, 5, 6), et les lymphocytes T vont reconnaître les cellules infectées par le virus et les détruire, ce qui diminue sa capacité de reproduction (Figure 1 - 7). En l’exposant au pathogène inactivé ou à ses antigènes, notre organisme se constitue donc une mémoire immunitaire et se prépare à se défendre contre une future infection. Au-delà de la protection individuelle conférée par la vaccination, cette stratégie appliquée à grande échelle permet une protection au niveau de la population puisqu’elle empêche la propagation de la maladie. C’est d’ailleurs la raison pour laquelle certains vaccins sont encore obligatoires en France comme le vaccin Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite (DTP).

Figure 1. Vaccination, mémoire immunitaire et réponse immunitaire 1) Vaccination : injection de l’agent pathogène inactivé. 2) Activation et multiplication des lymphocytes T via les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) de la première barrière immunitaire (macrophages, par exemple), et des lymphocytes B en contact avec le pathogène inactif. 3) Stockage des lymphocytes T et B spécifiques du pathogène dans la mémoire immunitaire. 4) Première rencontre de l’organisme avec l’agent pathogène : infection des cellules de l'hôte et reproduction du virus. 5) Recrutement rapide des lymphocytes B mémoires, et production d’anticorps spécifiques pour sa neutralisation par opsonisation. 6) Recrutement rapide des lymphocytes T mémoires spécifiques, qui détruisent les cellules infectées par le virus.

DES STRATÉGIES VACCINALES VARIÉES Il existe différents types de vaccins qui diffèrent selon leur nature et leur efficacité1 (Figure 2) : (i) un vaccin peut être constitué directement de l’agent infectieux préalablement inactivé ou atténué (comme illustré dans la Figure 1). Cette stratégie confère une forte immunité mais comporte un risque d’une infection indésirable par le virus ; (ii) les vaccins à sous-unité sont constitués des antigènes viraux, c’est-à-dire les protéines présentes à la surface du virus sur lesquelles se fixent les anticorps, qui sont produits, purifiés et injectés. Ce type de vaccin nécessite toutefois l’ajout d’adjuvants, substance conjointement injectée avec un antigène pour stimuler l’activité du système immunitaire sans pour autant posséder de vertu immunologique propre ; (iii) la technique de vecteur viral consiste à produire les antigènes du virus dans un autre virus incapable de se développer dans l’organisme ; enfin (iv) une technique plus moderne de vaccination consiste à injecter un fragment du matériel génétique du pathogène qui permet de produire ses composants directement dans l’organisme, comme la technique ARNm2 ou celle du plasmide ADN3. Ces deux dernières méthodes ont l’avantage d’être rapide à la production mais l’inconvénient de ne jamais avoir été utilisées et de posséder un faible pouvoir immunogène, c’est-à-dire qu’elles produisent une réaction inflammatoire insuffisante, comparé aux vaccins vivants ou atténués.

LE VACCIN : DE LA CONCEPTION À LA MISE SUR LE MARCHÉ Lors du développement d'un vaccin, plusieurs étapes sont nécessaires pour garantir sa mise sur le marché. Alors que la conception d’un vaccin peut être plutôt rapide (quelques mois), les processus de tests, d'abord sur le modèle animal puis sur l'Homme, visant à prouver son efficacité et son innocuité peuvent prendre plusieurs années. Après ces étapes, quelques mois supplémentaires sont nécessaires pour sa production en masse et sa

distribution, temps pouvant être trop long dans l’urgence d'une pandémie mondiale (Figure 2). Le développement d’un vaccin, de sa conception à sa mise sur le marché prend donc en moyenne 7 à 10 ans. D’ailleurs, aucun vaccin n'a pu être produit après 5 ans de recherche depuis les débuts de l’épidémie d’Ebola en 20144. A l’inverse, un vaccin contre la grippe H1N1 a été mis sur le marché quelques mois après l’apparition de la maladie. Cependant, l’arrêt rapide de la pandémie qui avait conduit à une mobilisation très précoce des autorités scientifiques, médicales et politiques et à l’achat de quantités importantes de vaccins devenus inutiles, a créé à la fois une polémique mais également un sentiment d’impunité des pays occidentaux face aux épidémies d’origine orientales. Des leçons tirées des épidémies passées, on peut donc penser qu’il est important d’accorder du temps sur la production d’un vaccin pour s’assurer de son efficacité.

Figure 2. Schéma du développement d’un vaccin à partir des antigènes viraux. Une fois l’antigène de surface identifié, celui-ci est produit et purifié (vaccin à sous-unité) ou bien inséré dans un virus non pathogène pour l’homme (virus vecteur) de sorte à produire un vaccin, par exemple. Après le test de son absence de risque sur des cellules in vitro (étude préclinique), des essais cliniques sont lancés à petite, moyenne puis grande échelle (phase I, II et III, respectivement). Lorsque le vaccin a montré son efficacité, sa mise sur le marché est autorisée et il est produit industriellement pour être distribué dans le monde (adapté de Amanat et Krammer, 20205).

LA COURSE AU VACCIN CONTRE LE COVID-19 Face à l'urgence de la situation de l’épidémie de Covid-19, certains chercheurs estiment à 2 ans le temps nécessaire pour obtenir un vaccin6. En effet, les recherches sur le vaccin contre le Covid-19 sont accélérées grâce aux connaissances accumulées ces dernières années pour la vaccinologie contre les coronavirus similaires (MERS et SARS)7,8. Tout comme les autres coronavirus, le SARS-CoV-2 possède une protéine appelée « Spike » ou « S1 » recouvrant sa surface et lui permettant de rentrer dans les cellules de l'hôte pour l’infecter (voir thème 2 épisode 3). Cette protéine est l’antigène privilégié pour le développement du vaccin9,10 (Figure 2). Dès la déclaration de l’épidémie à Wuhan, les compagnies pharmaceutiques ont entrepris la recherche et la production d’un vaccin, et autres molécules, contre le SARS-CoV-211,12. Actuellement, une centaine de vaccins de tous types sont à l’essai sur des modèles animaux5. On peut citer des vaccins avec le SARS-CoV-2 inactivé13, des vaccins à sous-unité contenant les protéines S114,15, ou cette

protéine exprimée à la surface de virus vecteur non pathogène ou de cellules présentatrices d’antigènes (CPA)16, mais encore des vaccins à base du matériel génétique viral comme les ARNm ou les ADN plasmidiques. Au 25 Avril 2020, 37 autorisations ont été délivrées dans le monde pour des essais en phase clinique, et près de 80 sont en évaluation préclinique (exemples montrés dans le Tableau 1). Les résultats ne sont cependant pas attendus avant plusieurs mois. Tableau 1. Exemples de vaccins candidats en phase clinique au 25 avril 2020

Type de vaccin Fabricant Pays développeur Stade de développement

Référence de suivi

Virus vecteur Cansino Biologics Chine Phase II NCT04313127 NCT04341389

ARNm viral Moderna Angleterre Phase I NCT04283461

ADN plasmidique Inovio Pharmaceutic Etat-Unis Phase I NCT04336410

Virus inactivé Sinovac Chine Phase II NCT04352608

CPA modifiée* Institut Médical Geno-

Immune de Shenzhen

Chine Phase I NCT04299724

Virus vecteur Université d’Oxford Angleterre Phase I NCT04324606

*Cellule présentatrice d’antigène (CPA) modifiée pour produire l’antigène viral permettant l’activation des lymphocytes spécifiques.

LES LIMITES DE LA VACCINATION CONTRE LE COVID-19 Après son délai de production, la seconde limite de la vaccination réside en son pouvoir immunogène et protecteur. En effet, nombre de vaccins contre divers agents pathogènes sont difficiles à obtenir car ils ne prodiguent qu’une protection partielle et de court terme17. Cela pourrait être le cas pour le Covid-19, notamment du fait d’une réponse immunitaire trop faible contre le SARS-CoV-218. Ainsi, il se pourrait que le vaccin nécessite plusieurs injections avant une immunisation efficace, ce qui peut encore allonger le temps d’attente. Une autre limite au développement d’un vaccin efficace vient de l’incompréhension de la réponse immunitaire liée à l’infection par le SARS-CoV-2, qui nécessite donc encore des recherches plus poussées sur l’interaction du virus avec l’organisme. De la même manière, la production d’anticorps par l’organisme peut ne pas être efficace et produire un effet indésirable, c’est ce qu’on appelle l’amélioration de l’infection dépendante des anticorps. Il est provoqué par des anticorps favorisant l’entrée virale dans les cellules au lieu de l’en empêcher, phénomène observé dans le cas du MERS et du SARS in vitro19. De plus, la capacité du SARS-CoV-2 à évoluer par mutation20 pourrait être une limitation supplémentaire en rendant inefficace ou moins efficace un vaccin. Enfin, les contraintes de production d’un vaccin pourraient ne pas permettre de produire le nombre de doses nécessaires pour vacciner l’ensemble de la population21.

UTILISER UN VACCIN EXISTANT ? La critique principale à la stratégie de développement vaccinal est le temps d’élaboration entre sa conception et sa mise sur le marché. Un vaccin contre le Covid-19 ne sera pas disponible avant 2021. Une stratégie alternative est d’utiliser des vaccins existant. Cependant, la particularité des anticorps développés par l’organisme est leur spécificité : c’est grâce à cette propriété que le système immunitaire fait la différence entre un élément étranger et un élément de soi ou mieux, entre deux pathogènes différents. De ce fait, les vaccins existants contre d’autres coronavirus ne peuvent être efficaces car ils ont été produits avec des antigènes des virus d’intérêt et non pas celles du SARS-CoV-2, bien que très similaire22. Qui plus est, les vaccins développés contre le SARS, par exemple, n’ont jamais obtenus d’autorisation de mise sur le marché23, ce qui les rend inutilisables dans le cadre du Covid-19. Tous les vaccins ont la particularité d’activer le système immunitaire pour le préparer à combattre un pathogène. L’utilisation d’un vaccin quelconque existant et bien connu pourrait donc être utile contre

le Covid-19 en aidant les personnes les plus sensibles à combattre plus efficacement la maladie en stimulant leur immunité24. Le BCG, par exemple, est un candidat, bien qu’il ne soit pas utilisé pour se prémunir d’un virus mais d’une bactérie causant la tuberculose qui est une maladie pulmonaire aux symptômes similaires au Covid-1925. Ce vaccin, obligatoire en France jusqu'en 2007, est reconnu pour n'avoir que de faibles effets secondaires. S'il s'avérait efficace pour se prémunir contre le Covid-19, il pourrait donc représenter une solution rapide et facile à mettre en œuvre pour protéger la population de cette épidémie. Des essais cliniques ont été lancé sur des milliers de personnes dans toute l’Europe et un autre sur 4000 personnes en Australie. Les résultats sont attendus aussi dans plusieurs mois.

D’AUTRES ALTERNATIVES IMMUNOTHÉRAPEUTIQUES ? De la même manière que les anticorps neutralisants du système immunitaire, des stratégies thérapeutiques basées sur de l’immunothérapie se développent. Elles utilisent des anticorps pour bloquer diverses cibles, notamment celles impliquées dans la réaction inflammatoire qui provoque les lésions tissulaires à l’origine des cas sévères du Covid-19. Sur le même principe, il est proposé d’injecter des molécules fixant le virus pour empêcher son entrée dans les cellules, notamment une forme soluble du récepteur du virus, ACE226.

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27. Henrik Salje, H. et al. Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France (2020) ⟨pasteur-02548181⟩