cours n°4 de l’ue8 : nutrition homéostasie du fer...

sur 32 Ronéo N°4 UE 8 Nutrition

UE 8 Nutrition Pr Jean-Charles Deybach 5 octobre 2012 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Stuart-Pietri Laurianne Ronéolectrice : Renaud Aude

Cours N°4 de l’UE8 : Nutrition

Homéostasie du Fer, Biosynthèse de l’hème et Porphyries.


I. Homéostasie du fer

A. Le fer

1) Rôle 2) Site d’utilisation 3) Nocivité 4) Pathologies

B. Le fer biologiquement actif

1) Les protéines à centre fer-soufre 2) L’hème

C. Le circuit du fer dans l’organisme

1) Absorption a) absorption intestinale b) absorption entérocytaire

2) Régulation de l’absorption intestinale 3) Transport plasmatique 4) Captation du fer lors de l’érythropoïèse 5) Recyclage du fer par les macrophages

D. La régulation du métabolisme du fer

1) Rôle du foie a) structure de l’hépcidine b) action de l’hépcidine c) régulation de la synthèse d’hépcidine

2) Régulation post-transcriptionnelle par le fer

E. Le stockage du fer

1) Généralité 2) La ferritine

a) structure et fonction b) la ferritine sérique

F. Fer et pathologie

1) Défaut quantitatif a) carence b) surcharge

2) Défaut génétique


II. Biosynthèse de l’hème et Porphyries

A. Biosynthèse de l’hème

B. Régulation de la synthèse de l’hème.

1) Régulation érythroïde 2) Régulation hépatique

C. Les porphyries.

1) Présentation 2) Biosynthèse de l’hème et porphyrie 3) Classification 4) Symptôme 5) Cas clinique

a) porphyrie hépatique aiguë b) maladie de Günter

NB : le prof précise d’emblée que le cours est ardu…courage !

Ronéo N°4 UE 8 Nutrition

I. Homéostasie du fer.

A. Le fer.

1) Rôle.

Le fer est un élément indispensable à toute forme de vie sur Terre, il participe-transport d’oxygène par l’hème-facteur limitant de l’érythropoïèse (=formation des globules rouges dans la moelle osseuse)-réactions de transfert d’électrons (chaine respiratoire)-respiration cellulaire -synthèse d’ADN, ARN et des protéines Fe

2+ : ferreux (réduit)

Fe3+ : ferrique (oxydé) Le fer biologiquement actif est sous forme Fecellulaires.

2) Les sites d’utilisation du fer

• On peut également noter la consommation de fer non négligeable associée à la synthèse de myoglobine au niveau des muscles.

3) Nocivité.

Le fer est indispensable à toute forme de vie maisIl catalyse la production de formes radicalaires de l’oxygène (ROS)

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indispensable à toute forme de vie sur Terre, il participetransport d’oxygène par l’hème, (également pour les plantes par la chlorophylle)facteur limitant de l’érythropoïèse (=formation des globules rouges dans la moelle osseuse)

fert d’électrons (chaine respiratoire)

des protéines

Le fer biologiquement actif est sous forme Fe2+ (ferreux), c’est le seul à passer les membranes

Les sites d’utilisation du fer.

• Toutes les cellules de l’organisme nécessitent du fer pour assurer leur bon fonctionnement. • Cependant hématologique qui assure la synthèse depour les globules rouges est le principal compartiment consommateur de fer.

On peut également noter la consommation de fer non négligeable associée à la synthèse de yoglobine au niveau des muscles.

indispensable à toute forme de vie mais peut être éventuellement nocifatalyse la production de formes radicalaires de l’oxygène (ROS).

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indispensable à toute forme de vie sur Terre, il participe : , (également pour les plantes par la chlorophylle)

facteur limitant de l’érythropoïèse (=formation des globules rouges dans la moelle osseuse)

c’est le seul à passer les membranes

Toutes les cellules de l’organisme nécessitent du fer pour assurer leur bon fonctionnement.

Cependant le compartiment hématologique qui assure la synthèse de l’hémoglobine pour les globules rouges est le principal compartiment consommateur de fer.

On peut également noter la consommation de fer non négligeable associée à la synthèse de

éventuellement nocif.


ROS : espèce réactive de l’oxygène. On essaye de lutter contre les ROS avec des antioxydants. Le fer est un problème majeur de santé publique, il faut un équilibre, difficile à atteindre, entre le peu et le trop de fer.

4) Pathologies.

• Défauts quantitatifs

-anémie ferriprive (=carence) : anémie microcytaire il n’y a pas assez d’hémoglobine dans les globules rouges, ils sont donc petits. -surcharge en fer secondaire : hémochromatose cela donne un teint terreux/gris.

• Défauts génétiques

-hémochromatoses héréditaires -acéruloplasminémie -maladie de Wilson -maladie de Menkes -anémies sidéroblastiques -ataxie de Friedreich

• Pathologies associées

-maladies neurodégénératives : Parkinson, Alzheimer, Huntington -porphyrie cutanée tardive -porphyrie érythropoiétique -vieillissement -maladies inflammatoires -infections chroniques -cancers

B. Le fer biologiquement actif.

1) Les protéines à centre fer/soufre.

Ce sont des cofacteurs des nombreuses enzymes : -ribonucléotide réductase dans l’ARN -aconitases mitochondriales ou cytoplasmiques -complexes chaine respiratoire

2) L’hème.

L’hème est une molécule trétrapyrrolique, chaque pyrrole a un cycle avec l’azote au sommet et des chaines latérales. Ces chaines peuvent être différentes et caractérisent donc la protoporphyrine. Cette dernière va fixer le fer grâce à des enzymes lors de la chaine de biosynthèse de l’hème. Le fer à l’état réduit va faire du transfert d’électrons afin de fixer l’oxygène pour deux molécules importantes : l’hémoglobine et la myoglobine.


Les transferts d’électrons se font dans les cytochromes qui sont très importants. Le cytochrome P450 permet de se débarrasser de ce que l’on appelle les hémobiotiques.

80 % des médicaments qui sont liposolubles passent par le foie pour être dégradés. Ces cytochromes cassent les structures carbone-carbone en utilisant l’oxygène grâce à des réactions d’oxydation qui sont portées par le site actif où se trouve l’hème.

Quelques hémoprotéines Hémoglobine Myoglobine

Catalase Peroxydase Cyclooxygénase Tryptophane dioxygénase No synthases Guanylate cyclase soluble Cytochromes mitochondriaux Cytochromes P450 microsomaux.

C. Le circuit du fer dans l’organisme humain.

Le fer possède une circulation dans l’organisme, on n’excrète pas de fer dans les urines, le fer est absorbé et conservé.

� L’intestin va l’absorber. � Le foie va le stocker et servir de tour de controle pour son métabolisme. � La moelle osseuse est le site utilisateur majeur à cause de l’hème pour les globules

rouges, c’est elle qui a besoin de fer en majorité.

Le recyclage: les globules rouges ont une durée de vie limitée à 120 jours, ils sont dégradés par les macrophages, l’hème est également dégradé. L’hémoxygénase va enlever le fer, c’est pour cela qu’on se retrouve avec du fer à recycler.

Le fer entre dans l’organisme au niveau du duodénum puis est transporté par le sang vers les sites d’utilisation et de stockage. La sortie de fer de l’organisme se fait essentiellement par desquamation cellulaire en particulier des cellules intestinales et au niveau du rein (à un niveau très faible). Cette sortie de fer étant faible, l’essentiel de la régulation du taux de fer de l’organisme est réalisé entre les trois autres sites:

-Entrée -Utilisation -Stockage via le compartiment plasmatique.


Chez la femme non ménopausée, les menstruations constituent une sortie supplémentaire de fer. Les hommes ont plus souvent une hémochromatose que les femmes car ces dernières ont d’avantage de sorties. Cependant cette perte peut donner des anémies.

Le fer alimentaire représente 1 à 2

mg/j, il est absorbé au niveau du duodénum et passe dans le plasma (4mg). Le fer n’est jamais libre car c’est une molécule dangereuse, on le trouve complexé à une protéine qui est la transferrine.

La moelle érythroïde dispose de 20 mg car elle fabrique l’hème. La plus grande quantité de fer se trouve dans les érythrocytes (2 500 mg). Ces globules rouges vont vieillir et passer dans le système réticulo-endothélial, dans les macrophages de la rate ils sont recyclés. Quant au fer on peut le stocker grâce à une protéine de stockage qui est la ferritine. Le stockage (1 000g) se fait surtout dans les hépatocytes, le foie assure ainsi l’homéostasie de ce fer recyclé. Le muscle est présent en grande proportion dans le corps donc on retrouve 300 mg de fer dû à la myoglobine notamment.

1) Absorption

a) Absorption intestinale du fer

Dans le duodénum, le fer est absorbé au niveau du pôle apical des entérocytes sous 2 formes présentes dans les aliments ingérés :

-le fer dit héminique (contenu dans l’hème) -le fer ferrique

On trouve le fer héminique dans la viande rouge et le fer ferrique sous forme de sels.

Il existe cependant une troisième forme : c’est la ferritine like. La ferritine est une sorte de cage où le fer est stocké. La ferritine like est une forme de fer ferrique enfermé dans une cage. Cette forme se retrouve dans les légumes verts, les lentilles, c’est de cette façon que les végétariens ont du fer.


Dans les cellules entérocytaires le fer est

� soit stocké dans une protéine, la ferritine.� soit amené au pôle basal de la cellule pour sortir vers le compartiment

assure sa distribution en fonction des besoins de l’organisme. Le fer n’est jamais laseul (trop dangereux).

Fer héminique Fe2+, ferreux, réduit : il constitue 10% du bol alimentaire mais représente 1/3 du fer absorbé. Fer non héminique (fer ferrique + ferritine like) Feconstitue 90% des apports et représente 2/3 du fer absorbé Besoins

Homme et femme ménopauséeFemme jeune en période d’activité hormonale : 2mg/j Femme enceinte : 3mg/j

b) L’absorption entérocytaire du Fer

Au pôle apical des entérocytes l’hème se lie à son récepteur HCPL’hème à cause de l’acidité du suc gastrique peut être il y a toujours une partie qui reste sous forme d’hème. Ll’HCP.

Puis l’hème va être dégradé par une enzyme l’hème oxygénase, libérant ainsi le fer qui

s’associe alors à la ferritine. Le fer

Le fer ferrique (Fe3+) présent dans l’alimentation d’origine végétalferreux (Fe2+) par une enzyme réductase (Dcytb) et entre dans la cellule en utilisant un transporteur d’ion divalent (DMT1/Nramp2).

Le fer sera alors soit stocké de l’entérocyte et pris en charge par une autre protéine de transport, la ferroportine.

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ules entérocytaires le fer est :

ne protéine, la ferritine. soit amené au pôle basal de la cellule pour sortir vers le compartiment assure sa distribution en fonction des besoins de l’organisme. Le fer n’est jamais la

Dans le plasma le fer est en condition normale associé à une protéine, la transferrine. Cette protéine avec le fercaptée au niveau des sites d’utilisation.

, ferreux, réduit : il constitue 10% du bol alimentaire mais représente 1/3

ferrique + ferritine like) Fe3+, ferrique, oxydé : inorganique il et représente 2/3 du fer absorbé.

Homme et femme ménopausée : 1mg/j Femme jeune en période d’activité

Apports : 10 à 15mg/j Viande ≫légumes. Acide ascorbique++

L’absorption entérocytaire du Fer

Au pôle apical des entérocytes l’hème se lie à son récepteur HCP (Heme Carrier Protein). cause de l’acidité du suc gastrique peut être dégradé en fer et protoporphyrine mais

il y a toujours une partie qui reste sous forme d’hème. L’hème est immédiatement

Puis l’hème va être dégradé par une enzyme l’hème oxygénase, libérant ainsi le fer qui Le fer est ensuite stocké ou utilisé pour les besoins cellulaires.

) présent dans l’alimentation d’origine végétale est réduit en fer ) par une enzyme réductase (Dcytb) et entre dans la cellule en utilisant un

transporteur d’ion divalent (DMT1/Nramp2).

Le fer sera alors soit stocké en étant fixé à la ferritine, soit envoyé à la membrane basale de l’entérocyte et pris en charge par une autre protéine de transport, la ferroportine.

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soit amené au pôle basal de la cellule pour sortir vers le compartiment plasmatique qui assure sa distribution en fonction des besoins de l’organisme. Le fer n’est jamais laissé

Dans le plasma le fer est en condition normale associé à une protéine, la

avec le fer est ensuite captée au niveau des sites

, ferreux, réduit : il constitue 10% du bol alimentaire mais représente 1/3

: inorganique il

(Heme Carrier Protein). en fer et protoporphyrine mais

hème est immédiatement pris par

Puis l’hème va être dégradé par une enzyme l’hème oxygénase, libérant ainsi le fer qui utilisé pour les besoins cellulaires.

e est réduit en fer ) par une enzyme réductase (Dcytb) et entre dans la cellule en utilisant un

soit envoyé à la membrane basale de l’entérocyte et pris en charge par une autre protéine de transport, la ferroportine.


C’est la ferroportine (sorte de tube) qui permet la sortie du fer de la cellule vecompartiment plasmatique.

Le fer ferreux étant très réactif il sera oxydé en fer ferrique par l’héphaéstine et pris en charge par la transferrine.

ferroportine mais avant d’être exporté à l’extérieur il est oxydé pmoment là il est pris en charge par l’apodire la transferrine qui transporte le fer ferrique.

2) Régulation de l’absorption intestinale du fer

-L’hépcidine est un peptide dont le rôle est de régulElle reçoit des informations sur l’étde la moelle ou de différents organes. -L’hépcidine va avoir un rôle important d’abord elle va bloquer la ferroportine. Si la moelle dit « j’ai trop de fer » l’hépcidinecellule intestinale. -De plus les cellules qui absorbent sont celles qui sont au sommet des villosités intestinales, il existe des cellules cryptiques qui vont passer de la crypte vers le haut de la villositéétape de maturation. Ces cellules qui sont matures sont prél’ARNm pour DMT1. Il y a donc deux niveaux de régulation

o La sortie par la o L’entrée par DMT

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C’est la ferroportine (sorte de tube) qui permet la sortie du fer de la cellule ve

ant très réactif il sera oxydé en fer ferrique par l’héphaéstine et pris en

On a une villosité intestinale. Le fer ferrique est réduit en fer ferreux par Dcytb, le fer ferreux est immédiatement pris en charge par Nramp2/DMT1.

Il est ensuite orienté vers le stockage sous forme de ferritine.

Enfin il est ferroportine mais avant d’être exporté à l’extérieur il est oxydé par l’héphaestine. A ce

il est pris en charge par l’apo-transferrine qui va devenir l’holo-qui transporte le fer ferrique.

Régulation de l’absorption intestinale du fer

est un peptide dont le rôle est de réguler l’absorption intestinaleElle reçoit des informations sur l’état des besoins en fer de l’organisme, que ce soit au niveau de la moelle ou de différents organes.

L’hépcidine va avoir un rôle important d’abord elle va bloquer la ferroportine. Si la moelle hépcidine va inhiber la ferroportine et donc la sortie du fer de la

les cellules qui absorbent sont celles qui sont au sommet des villosités intestinales, il existe des cellules cryptiques qui vont passer de la crypte vers le haut de la villosité

Ces cellules qui sont matures sont pré-programmées par l’hépcidine qui va en fait synthétiser

Il y a donc deux niveaux de régulation grâce à l’hépcidine :

La sortie par la ferroportine DMT1

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C’est la ferroportine (sorte de tube) qui permet la sortie du fer de la cellule vers le

ant très réactif il sera oxydé en fer ferrique par l’héphaéstine et pris en

On a une villosité intestinale. Le fer ferrique est réduit en fer ferreux par Dcytb, le fer ferreux est immédiatement pris en charge par Nramp2/DMT1.

Il est ensuite orienté vers le stockage sous forme de

Enfin il est exporté par la ar l’héphaestine. A ce

-transferrine c'est-à-

intestinale du fer. at des besoins en fer de l’organisme, que ce soit au niveau

L’hépcidine va avoir un rôle important d’abord elle va bloquer la ferroportine. Si la moelle e et donc la sortie du fer de la

les cellules qui absorbent sont celles qui sont au sommet des villosités intestinales, il existe des cellules cryptiques qui vont passer de la crypte vers le haut de la villosité, c’est une

qui va en fait synthétiser


DMT1/Nramp2

� Transport du fer à travers la membrane apicale des cellules duodénales� transport intra-cellulaire du fer de l’endosome vers le cytoplasme� cible de la régulation par l’

ARNm de DMT1 dans les cellules cryptiquedu fer dans les cellules villositaires par le blocage de la ferroportine.

Autres protéines de l’absorption du fer

• dcytb (duodénal cytochrome b

• ferroportine (IREG1) : exportateur basal du fer

• helphaestine : ferroxydase membranaire Fe

3) Le passage plasmatique du fer

• La transferrine Trf est en condition normale le transporteur du fer dans le plasma.

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Transport du fer à travers la membrane apicale des cellules duodénalescellulaire du fer de l’endosome vers le cytoplasme.

cible de la régulation par l’Hépcidine : l’hépcidine augmente la dégradation des ARNm de DMT1 dans les cellules cryptiques. De plus l’hépcidine inhibedu fer dans les cellules villositaires par le blocage de la ferroportine.

Autres protéines de l’absorption du fer.

dcytb (duodénal cytochrome b) : ferriréductase apicale Fe 3+ � Fe 2+

: exportateur basal du fer

: ferroxydase membranaire Fe 2+ � Fe 3+

Le passage plasmatique du fer

La transferrine Trf est en condition normale le transporteur du fer dans le plasma.

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Transport du fer à travers la membrane apicale des cellules duodénales.

augmente la dégradation des De plus l’hépcidine inhibe l’absorption

du fer dans les cellules villositaires par le blocage de la ferroportine.

2+

La transferrine Trf est en condition normale le transporteur du fer dans le plasma.


• C’est une protéine synthétisée par le foie. • On parle d’apotransferrine lorsque la transferrine n’est pas chargée en fer et

d’holotransferrine lorsqu’elle transporte du fer. • Cette dernière est captée par des récepteurs à la transferrine (TFR1 et TFR2) en

fonction des besoins des différents organes et tissus.

Le transport plasmatique du fer : la transferrine (Trf)

• Glycoprotéine de 80 kDa • Synthétisée par le foie • Deux sites de liaison du Fe3+ • Taux plasmatique soumis à de nombreuses variations :

– augmente si Fe diminue et inversement – augmente avec l’augmentation des estrogènes (grossesse, pilule, THS=

traitement hormonal substitutif lors de la ménopause) – diminue au cours des infections, inflammations, cancers


4) Captation du fer lors de l’érythropoïèse

• Les globules rouges (GR) ou hématies ou érythrocytes sont issus de cellules précurseurs, les érythroblastes, et fabriqués lors de l’érythropoïèse dans la moelle osseuse. C’est le site majeur d’utilisation du fer par l’organisme pour la synthèse de l’hémoglobine.

• Au niveau de la membrane de l’érythroblaste, captée par le récepteur à la transferrine 1 (TFR1). Un processus d’endocytosel’entrée du complexe fer/transferrine/récepteur dans la cellule

• Dans l’endosome le fer se dissocie de la transferrine. Il est réduit par l’enzyme STEAP3 et transporté par DMT1 afin d’être utilisé pour la synthèse de l’hème.

5) Recyclage du fer par les macrophages

• Les macrophages, en particulier ceux présents au niveau du foie et de la ratestockage et recyclage du fer à partir des hématies sénescentes.

• Cette dégradation aboutit à un recyclage soit de l’hèmede l’hème.

• Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonctidemande en fer. Le foie assure le stockage du fer.

• La sortie du fer du macrophage est assurée par la ferro

également la sortie du fer de l’entérocyteun rôle également sur la sortie du fer dans le système macrophagique.

• La céruloplasmine oxyde le fer ferreux en fer ferrique.• Le fer ferrique s’associe ensuite à la transferrine.

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Captation du fer lors de l’érythropoïèse

Les globules rouges (GR) ou hématies ou érythrocytes sont issus de cellules précurseurs, les érythroblastes, et fabriqués lors de l’érythropoïèse dans la moelle

st le site majeur d’utilisation du fer par l’organisme pour la synthèse de

Au niveau de la membrane de l’érythroblaste, l’holotransferrine (contenant le fer) est captée par le récepteur à la transferrine 1 (TFR1). Un processus d’endocytosel’entrée du complexe fer/transferrine/récepteur dans la cellule. Dans l’endosome le fer se dissocie de la transferrine. Il est réduit par l’enzyme

STEAP3 et transporté par DMT1 afin d’être utilisé pour la synthèse de l’hème. NB : DMT1 - absorbe le fer l’entérocyte, - permet dans la cellulesortie du fer de l’endosome vers le cytoplasme.

Recyclage du fer par les macrophages

en particulier ceux présents au niveau du foie et de la ratestockage et recyclage du fer à partir des hématies sénescentes. Cette dégradation aboutit à un recyclage soit de l’hème, soit du fer après dégradation

Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonctidemande en fer. Le foie assure le stockage du fer.

La sortie du fer du macrophage est assurée par la ferroportine. La ferroportine assuresortie du fer de l’entérocyte vers le plasma. L’hépcidine peut donc jouer

un rôle également sur la sortie du fer dans le système macrophagique.La céruloplasmine oxyde le fer ferreux en fer ferrique. Le fer ferrique s’associe ensuite à la transferrine.

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Les globules rouges (GR) ou hématies ou érythrocytes sont issus de cellules précurseurs, les érythroblastes, et fabriqués lors de l’érythropoïèse dans la moelle

st le site majeur d’utilisation du fer par l’organisme pour la synthèse de

contenant le fer) est captée par le récepteur à la transferrine 1 (TFR1). Un processus d’endocytose permet

Dans l’endosome le fer se dissocie de la transferrine. Il est réduit par l’enzyme STEAP3 et transporté par DMT1 afin d’être utilisé pour la synthèse de l’hème.

: DMT1 absorbe le fer dans

l’entérocyte, dans la cellule la

sortie du fer de l’endosome vers le cytoplasme.

en particulier ceux présents au niveau du foie et de la rate, assurent

soit du fer après dégradation

Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonction de la

ortine. La ferroportine assure vers le plasma. L’hépcidine peut donc jouer

un rôle également sur la sortie du fer dans le système macrophagique.


Dans toutes les cellules cela se passe de la même manière, on a donné l’exemple du globule rouge mais cela vaut également pour toutes les autres. La transferrine arrive, elle est endocytée puis on retrouve le même mécanisme. Ce n’est donc pas propre aux GR.

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Les globules rouges soncharge par le macrophage, l’hème oxygénase va détruireprotoporphyrine et fer. Le fer est stocké et éventuellement il est exporté par la ferroportine.

Dans toutes les cellules cela se passe de la même manière, on a

l’exemple du globule rouge mais cela vaut également

rine arrive, elle est endocytée puis on retrouve le même mécanisme. Ce n’est

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ules rouges sont pris en par le macrophage, l’hème

va détruire l’hème en protoporphyrine et fer.

Le fer est stocké et éventuellement il est exporté par


D. La régulation du métabolisme du fer

1) Rôle du foie

Puis la céruloplasmine oxyde le fer Fetransferrine. - Il synthétise et secrète des molécules clés de la régulation du métabolisme du fer : la transferrine, la céruloplasmine et l’hépcidine décrite comme « l’hormone du métabolisme du fer».

a) Structure de l’hépcidine

L’hépcidine est un régulateur de l’homéostasun peptide de 85 AA. L’hépcidine est un peptide mature de 20dans le sérum ou l’urine.

C’est un peptide qui est extrêmement conservé au sein des protéine est importante et efficace. Elle joue très bien son rôlepeu de différence entre les espèces.

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La régulation du métabolisme du fer.

- L’hépatocyte est capable de stocker le fer via le processus d’endocytose du complexe fer/transferrine/TFR1 suivi de la liaison du fer à la ferritine. - Il peut en fonction des besoins de l’organisme restituer du fer via la protéine d’export du fer cellulaire (ferroportine) vers le compartiment plasmatique.

Puis la céruloplasmine oxyde le fer Fe 2+ en Fe 3+ lequel peut alors être pris en charge par la

Il synthétise et secrète des molécules clés de la régulation du métabolisme du fer : la transferrine, la céruloplasmine et l’hépcidine décrite comme « l’hormone du métabolisme du

Structure de l’hépcidine

un régulateur de l’homéostasie du fer. Elle est synthétisée par le foie comme

L’hépcidine est un peptide mature de 20-25 AA. Elle est très difficile à doser

C’est un peptide qui est extrêmement conservé au sein des espèces, cela explique que cette protéine est importante et efficace. Elle joue très bien son rôle, elle est donc peu de différence entre les espèces.

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L’hépatocyte est capable de stocker le fer via le processus d’endocytose du complexe fer/transferrine/TFR1 suivi de la liaison du fer à la ferritine.

Il peut en fonction des besoins de l’organisme restituer du fer via la protéine d’export du fer

aire (ferroportine) vers le compartiment plasmatique.

lequel peut alors être pris en charge par la

Il synthétise et secrète des molécules clés de la régulation du métabolisme du fer : la transferrine, la céruloplasmine et l’hépcidine décrite comme « l’hormone du métabolisme du

ynthétisée par le foie comme

25 AA. Elle est très difficile à doser, on la trouve

espèces, cela explique que cette donc conservée et il y a


b) L’action de l’hépcidine

l’entrée du fer tandis qu’une inhibition de la production d’hépcidine va au contraire aboutir à une augmentation de l’entrée du fer.

c) Régulation de la synthèse d’hépcidine

La synthèse de l’hépcidine est finement régulée par différents signaux émanant de l’organisme en fonction de ses besoins en fer. Ainsi on distingue:

� Le signal inflammatoire d’empêcher l’accès au fer pour des agents pathogènes

� Le signal érythropoïétique qui inhibe la production d’hépcidine afin d’assurer une entrée de fer plasmatique nécessaire à la fabrication de nou

� Le signal hypoxique (manque d’oxygène) qui inhibe la production d'hépcidine.� Le signal lié au statut en fer de l’organisme qui met en jeu de nombreuses molécules

nouvellement identifiées. Pour certaines, des mutations de leur gène sont responsables de maladies de surcharge

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L’action de l’hépcidine

- L’hépcidine en s’associant avec la ferroportine entraîne la dégradation de cette protéine, stoppant ainsi la sortie de fer des cellules vers le plasma. De cette façon l’hépcidine contrôle l’absorption intestinale et le relargage de fer par les macrophages. - L’hépcidine à un rôle de sur l’entrée du fer

plasma. Ainsi une augmentation de la production d’hépcidine va entraîner une diminution de

l’entrée du fer tandis qu’une inhibition de la production d’hépcidine va au contraire aboutir à ugmentation de l’entrée du fer.

Régulation de la synthèse d’hépcidine

La synthèse de l’hépcidine est finement régulée par différents signaux émanant de l’organisme en fonction de

Le signal inflammatoire (interleukine…) qui stimule la production d’hépcidine afin d’empêcher l’accès au fer pour des agents pathogènes. Le signal érythropoïétique qui inhibe la production d’hépcidine afin d’assurer une entrée de fer plasmatique nécessaire à la fabrication de nouvelles globules rougesLe signal hypoxique (manque d’oxygène) qui inhibe la production d'hépcidine.Le signal lié au statut en fer de l’organisme qui met en jeu de nombreuses molécules nouvellement identifiées. Pour certaines, des mutations de leur gène sont responsables

surcharge en fer.

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L’hépcidine en s’associant avec la ferroportine entraîne la dégradation de cette protéine, stoppant ainsi la sortie de fer des cellules vers le plasma. De cette façon l’hépcidine contrôle l’absorption intestinale et le relargage de fer par les

L’hépcidine à un rôle de frein

l’entrée du fer dans le

. Ainsi une augmentation de la production d’hépcidine va entraîner une diminution de

l’entrée du fer tandis qu’une inhibition de la production d’hépcidine va au contraire aboutir à

(interleukine…) qui stimule la production d’hépcidine afin

Le signal érythropoïétique qui inhibe la production d’hépcidine afin d’assurer une velles globules rouges.

Le signal hypoxique (manque d’oxygène) qui inhibe la production d'hépcidine. Le signal lié au statut en fer de l’organisme qui met en jeu de nombreuses molécules nouvellement identifiées. Pour certaines, des mutations de leur gène sont responsables


2) Régulation post-transcriptionnelle par le fer.

Bon nombre d’ARN de ces protéines contiennent ce que l’on appelle les IRE (iron responsive element). Ces IRE sont des structures tiges-boucles sur l’ARNm qui peuvent être en position 5’ (région promotrice) soit en région 3’ (après le gène). Si on est en position 5’ ces tiges-boucles vont pouvoir être « capées » par une IRP (Iron Responsive Protein). Ces IRP sont des censors du fer.

Quand il y a beaucoup de fer, il y a formation de centre fer/soufre au nive au des protéines IRP, elles adoptent alors une conformation qui les empêchent de caper les structures tige-boucles sur l’ARNm qui contient l’IRE. Quand il n’y a pas de fer les IRP ont une forme ouverte et peuvent se fixer sur l’IRE.

Exemple pour la ferritine : la ferritine contient un IRE en 5’ du gène.

En l’absence de fer l’apo-IRP va pouvoir se fixer sur l’IRE de la ferritine, cette fixation est une répression de la traduction. L’ARNm de la ferritine ne peut pas être traduit et donc il est inhibé. En effet il n’y a pas de fer donc on ne va pas le stocker, or la ferritine sert au stockage du fer. On inhibe donc la synthèse de la ferritine grâce à un censor qui est l’Apo-IRP.

Au contraire s’il y a trop de fer, l’Apo-IRP va avoir une conformation fermée due aux centres fer/soufre. Elle ne peut donc pas se fixer sur les tiges boucles de l’IRE de l’ARNm de la ferritine. L’ARNm va pouvoir être lu normalement par le système ribosomal et on va avoir la synthèse de ferritine permettant le stockage. Pour le récepteur de la transferrine : la transferrine est chargée d’apporter le fer. L’ARNm de la transferrine contient plusieurs IRE en partie 3’.

En absence de fer sur les tiges boucles l’Apo IRP va se fixer, en 3’ cela va stabiliser l’ARNm. La transferrine va donc être synthétisée et on a un apport de fer.


S’il y a trop de fer à l’inverse l’Apo IRP ne peut pas se fixer sur les IRE, cela déstabilise l’ARNm, c’est un signal de dégradation. On synthétise donc moins de transferrineet on diminue le taux de fer.

Les tiges boucles ne sont pas toutes les mêmes, elles ont des bases différentes. L’affinité des IRP pour les IRE est différente suivant les bases qui sont exprimées en haut de la fonction de cette affinité on aura une fixation plus ou moins grande.

E. Le stockage du fer.

1) Généralités

- Le fer peut aussi être stocké, principalement au niveau du foie et de la rate. Les globules rouges ont une durée de vie limitée au terme de lmacrophages du système réticulo

- Dans ce cas un système de régulation dit de rétrohépatocytes dans le foie, il va intervenir afin de diminuer la concentration de fer dans le plasma. Ceci en agissant sur l’absorption intestinale et la sortie de fer du système réticuloendothélial.

UE 8 Nutrition

p de fer à l’inverse l’Apo IRP ne peut pas se fixer sur les IRE, cela déstabilise l’ARNm, c’est un signal de dégradation. On synthétise donc moins de transferrine

On a cité deux exemples mais cela est valable pour de nombreuses protéines du métabolisme du fer régulé via les IRP.

boucles ne sont pas toutes les mêmes, elles ont des bases différentes. L’affinité des IRP pour les IRE est différente suivant les bases qui sont exprimées en haut de la fonction de cette affinité on aura une fixation plus ou moins grande.

Le fer peut aussi être stocké, principalement au niveau du foie et de la rate. Les globules rouges ont une durée de vie limitée au terme de laquelle ils sont phagocytés par les macrophages du système réticulo-endothélial en particulier au niveau de la rate.

- Le fer ainsi recyclé pourra être remis en circulation dans le plasma et réutilisé par l’organisme ou stocké dans les hépatocytes lorsqu’il est en excès.

Dans ce cas un système de régulation dit de rétro-contrôle est mis en place par les va intervenir afin de diminuer la concentration de fer dans le

en agissant sur l’absorption intestinale et la sortie de fer du système réticulo

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p de fer à l’inverse l’Apo IRP ne peut pas se fixer sur les IRE, cela déstabilise l’ARNm, c’est un signal de dégradation. On synthétise donc moins de transferrine

On a cité deux exemples mais cela est valable pour de nombreuses protéines du métabolisme du fer régulé via les IRP.

boucles ne sont pas toutes les mêmes, elles ont des bases différentes. L’affinité des IRP pour les IRE est différente suivant les bases qui sont exprimées en haut de la boucle. En

Le fer peut aussi être stocké, principalement au niveau du foie et de la rate. Les globules aquelle ils sont phagocytés par les

endothélial en particulier au niveau de la rate.

Le fer ainsi recyclé pourra être remis en circulation dans le plasma et réutilisé par l’organisme ou stocké dans les hépatocytes lorsqu’il est en excès.

contrôle est mis en place par les va intervenir afin de diminuer la concentration de fer dans le

en agissant sur l’absorption intestinale et la sortie de fer du système réticulo-


- En absence de ce rétro-contrôle des problèmes de surcharge en fer de l’organisme vont apparaître.

2) La ferritine

La ferritine est une énorme protéine, c’est une sorte de cage. Elle dispose de 24 sous unités qui sont soit H (lourde) soit L (légère). Les deux sous unités sont codées par des chromosomes différents. Le noyau ferrique contient jusqu’à 4 500 atomes de fer par molécule.

Il existe aussi une ferritine mitochondriale qui permet la biosynthèse de l’hème dans les mitochondries.

La proportion en H et en L est différente selon les tissus donc elle est tissu spécifique. Le dosage des isoferritines peut servir de marqueur dans certains cancers.

a) Structure et fonction de la ferritine

La sous unité H ferritine : -activité ferroxydase -catalyse Fe 2+ � Fe 3+ -contrôle le pool de fer libre et joue un rôle dans la défense contre le stress oxydatif

La sous unité L ferritine :

-facilite la formation du noyau ferrique à l’intérieur de la molécule de ferritine -elle a un rôle structural


Pas de redondance fonctionnelle entre les deux sous unités : l’inactivation des deux allèles H ferritine chez la souris (HFt -/-) est létale entre 3,5 et 9,5 jours de développement embryonnaire. La ferritine est donc une protéine indispensable de la vie, elle existe depuis les archéobactéries.

b) La ferritine sérique

Valeurs normales: 20 à 250 µg/L • Propriétés:

-Contient peu de fer -Partiellement glycosylée -Composée principalement de sous-unité L

• Les causes d’élévation de la ferritine sérique sont multiples:

-Surcharge en fer génétique ou secondaire -Etats inflammatoires et infectieux -Syndrome cataracte -hyperferritinémie -Autres: cancer……. Exploration du métabolisme du fer Le dosage du fer n’est pas très fiable, ce n’est pas un marqueur évident, on préfère doser la ferritine. o (Fer Sérique : relativement peu utilisé) o Ferritine o Transferrine o CTF (Capacité Totale de Fixation de la transferrine) o sTrfR (Récepteur soluble à la transferrine) o IRM : permet de voir le contenu hépatique en fer. Cela remplace la ponction hépatique

qui n’est pas un geste anodin et sans conséquence, c’est une exploration invasive. o Histologie moelle : coloration de Perls, sidéroblastes, ME.

F. Fer et pathologie.

1) Défaut quantitatif

a) anémie ferriprive (=carence en fer/martial)

Etiologies

-carences d’absorption : gastrectomie, malabsorption -carences d’apport : nourrisson, malnutrition (dans les pays en voie de développement) -augmentation des besoins : grossesse -augmentation des pertes : hémorragies (pas forcement très importantes, cela peut être des hémorragies occultes qui sont des petits saignements notamment digestifs) -inflammations subaiguës ou chroniques


-cancers -médicaments: cortisone, aspirine, allopurinol (=médicament contre la goute) Biologie

• Décompensée: anémie ferriprive microcytaire

• Compensée : le système érythropoïétique est capable de compenser, il n’y a pas d’anémie franche mais on a quand même un déficit global de l’organisme en fer.

-Ferritine basse -Capacité Totale de Fixation de la ferritine (CTF) bas -récepteur soluble à la transferrine (rTfs) élevé => Intérêt du marqueur rTfs en cas d’inflammation pour le diagnostic.

b) surcharge en fer.

• Hémochromatose génétique • Hémochromatose secondaire

-Hyper-transfusion : on transfuse beaucoup le patient mais le fer n’est pas éliminé donc l’organisme le stocke dans le foie, le cœur, le pancréas. Cela entraine au fur et à mesure la destruction de ces organes. -alcool

• Dysérythropoïèse: insuffisance médullaire, anémie de Biermer, thalassémie, anémies sidéroblastiques, myélodysplasies.

• cytolyse: destruction des cellules hépatiques, musculaires. Fibrose, carcinome hépato cellulaire, anémie hémolytique (les GR sont détruits de manière prématurée car ils ont une anomalie de forme ou de contenu).

2) Défaut génétique.

Hémocromatoses héréditaires

� autosomique récessive

Type 1 : la plus fréquente : mutation du gène HFE, en position 282 la cystéine est mutée en tyrosine. En position 63 il peut exister une autre mutation qui est moins pénétrante. Pénétrance variable, contribution du déficit en hépcidine. Type 2 : hémochromatoses juvéniles. Déficit en hépcidine ; déficit en hémojuvéline. Type 3 : mutation du gène TfR2

� autosomique dominante.

Type 4 : mutation des gènes de ferroportine, et de H ferritine.


Hémochromatose génétique liée à HFE (type 1)

-Maladie autosomique (portée par des chromosomes non X ou Y) et dominante (portée par un seul allèle) -Développement d’une surcharge en fer progressive (foie, pancréas), devenant secondairement macrophagique. -Atteintes viscérales multiples

o hépatomégalie (+/- cirrhose) o myocardiopathie o douleurs ostéo-articulaires, mélanodermie (teint gris/ferreux) dues à des mutations du

gène HFE (C282Y)

-Traitement par saignées


II. Biosynthèse de l’hème et Porphyrie.

A. Biosynthèse de l’hème.

Les pigments de la vie : -La chlorophylle (vert) -La vitamine B12 (violet) -Le coenzyme F430 (jaune) -L’hème (rouge) Molécule « mère » : l’uroporphyrinogène III La Nature utilise quatre dérivés tétrapyrrolés majeurs, à savoir la chlorophylle (le pigment vert siégeant dans les plantes), l’hème (la substance responsable de la coloration rouge du sang), le coenzyme F430 (un pigment jaune présent chez certaines bactéries) et la vitamine B12 (un pigment rouge/violet impliqué dans le métabolisme). Ces dérivés appartiennent à une famille de composés, issus de l'uroporphyrinogène III, qui ont reçu le nom de « pigments vitaux ». Les composés de cette famille sont tous des tétrapyrrolés modifiés.

L’hème est un trétrapyrrole avec en son centre une molécule de fer. L’hème est constitué de l’association d’une protoporphyrine de type IX et de fer de type Fe 2+ (ferreux). L’hème participe : -transport et stockage de l’oxygène (hémoglobine/myoglobine). -respiration cellulaire (cytochromes, chaine respiratoire). -détoxification (cytochromes P450). -décomposition de certains ROS dont H2O2

(catalase/peroxydase).


La chaine de synthèse de l’hème est une voie terminale. On commence par les matières premières, on passe par des produits intermédiaires pour obtenir le produit final. Il existe trois types de porphyrines :

• uro : pigment rouge dans l’urine. Elle est soluble dans l’eau donc on la retrouve dans l’urine

• copro : pigment rouge dans les selles. Elle est à la fois soluble dans l’eau et les lipides d’où sa localisation dans les selles.

• proto : pigment rouge dans le sang, c’est le précurseur immédiat de l’hème (proto : prototype). On ne la trouve que dans le sang car elle est insoluble.

Cela commence dans la mitochondrie avec une première enzyme qui est l’ALA-synthase. C’est la première enzyme de la chaine, elle est régulatrice, quand il n’y a plus de besoin de production on dit au début de la chaine d’arrêter.


L’ALA-synthase fonctionne avec deux molécules qui sont la glycine (le plus petit des AA) et le succinylCoA (intermédiaire du cycle de Krebs), cette chaine est donc directement branchée sur le cycle de Krebs. 1) Le succinyl CoA et la glycine vont être associés pour former l’acide delta-aminolévulinique qui va sortir de la mitochondrie. 2) A sa sortie l’acide va être pris en charge par l’ALA-déshydrase qui va le transformer en porphobilinogène (PBG). 3) l’HMB synthase transforme le porphobilinogène en un tétrapyrrole linéaire (hydroxyméthylbilane) 4) l’urogène III synthase va fermer le cycle du tétrapyrrole linéaire, de plus elle effectue un dernier « tour » à la fin. C’est à ce moment qu’on obtient l’uroporphyrinogène III (la mère des pigments de la vie). 5) l’urogène III décarboxylase décarboxylise l’uroporphyrinogène III et l’on obtient le coproporphyrinogène III. 6) le coproporphyrinogène III retourne dans la mitochondrie et est transformé en protoporphyrinogène IX par la coprogène III oxydase. (le suffixe gène indique que c’est réduit) 7) le protoporphyrinogène IX est oxydé par la protogène oxydase ce qui nous donne la protoporphyrine IX. 8) Du fer ferreux entre dans la mitochondrie, s’associe avec la protoporphyrie grâce à la ferrochélatase et l’on obtient l’hème. Le fer rentre dans la mitochondrie grâce à l’existence de ferritine mitochondriale. L’hème doit sortir de la mitochondrie car son site utilisateur est l’hémoglobine or elle se trouve dans le cytoplasme.

B. Régulation de la synthèse de l’hème

2 sites majeurs de production : – La moelle : 80% – Le foie et autres tissus : 20%

� Flux métabolique adapté et donc différent : On adapte la chaine de synthèse en fonction de la quantité de production. 2 systèmes de régulation « tissus spécifiques »

– Erythroïde (E)


– Non érythroïde (NE) = ubiquitaire Spécificité de la 1ère étape : on a 2 ALA Synthase codées par 2 gènes différents mais possédant la même activité enzymatique. ALAS2 : le gène est érythroïde spécifique, il est porté par le chromosome X. ALAS1 : est le gène pour le foie et autres (non érythroïde), il est porté par le chromosome 3.

Etapes 2 et 3 : on a 2 promoteurs alternatifs en fonction du tissu dans lequel on se trouve et donc des facteurs de transcription qui sont Erythroïde ou Non Erythroïde. Cela concerne les gènes des étapes 2 et 3 donc codant pour ALA-désydrase et l’HMB-synthase.

1) Régulation érythroïde.

Le fer va avoir un rôle sur l’ALA-S2. S’il y a trop de fer on va stimuler la synthèse d’ALA-S2 pour fabriquer de l’hème afin d’avoir de l’hémoglobine.

Il faut de plus équilibrer la synthèse d’hème et de globine car l’hème seul n’est pas très bon pour l’organisme. De plus si on a beaucoup de fer ce dernier va inhiber le récepteur de la transferrine pour éviter que plus de fer n’entre. Le fer est l’acteur majeur de la régulation de la synthèse d’hème dans le système érythroïde.


2) Régulation hépatique.

Dans le foie on a besoin d’hème à la demande, on n’a pas besoin de grande quantité. L’hème va réprimer sa propre synthèse.

L’hème inhibe l’ALA-S1, se trouvant dans la mitochondrie, donc codé par un gène mitochondriale.

L’ALA S doit être transportée hors de la mitochondrie pour la biosynthèse de l’hème.

Pour le transport mitochondrial des protéines il y a des séquences d’adressage, donc l’hème agit également sur ces séquences en réprimant le transport d’ALA-S. Dans le foie la régulation est hème-dépendante.

L’hème va inhiber sa propre synthèse par la répression de la première enzyme l’ALA-S. Il peut l’inhiber sur 4 niveaux : transcriptionnel, post-transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel. L’hème est dégradé par l’hème oxygénase en monoxyde de carbone (CO), en Fe 2+ et en protoporphyrine qui est transformé en bilirubine (qui est jaune).

L’hème utilisé dans le foie est pour les cytochromes 450 (65%) donc pour la détoxification. TRP pyrrolase, catalase, NOS sont des hémoprotéines.


C. Les porphyries.

1) Présentation.

Maladies héréditaires rares liées à la biosynthèse de l’hème. Le centre français pour les porphyries se trouve à Louis Mourier. (www.porphyrie.net/www.porphyria-europe.org) Porphyre vient du grec et signifie pigment rouge. Si les urines sont rouges ou foncent à la lumière cela peut indiquer une porphyrie. Il faut éliminer les autres causes comme du sang dans les urines, pour cela on dose l’hémoglobine ou on centrifuge pour voir les globules rouges. Les betteraves et quelques médicaments peuvent aussi colorer les urines en rouge. Les porphyries héréditaires :

8 Maladies génétiques rares (1/50 000) Cette fréquence est pour la maladie, le gène muté lui est beaucoup plus fréquent, la fréquence de la mutation pour la porphyrie la plus grave est de 1/ 1 500. Définition générale maladie rare : il en existe 8 000 et la fréquence est de moins de 1 / 2 500

Pénétrance faible (ex : si la fréquence du gène est de 1/1 000 dans la population et que la

maladie est de 1/ 10 000 la pénétrance est de 10%) Causes :

• Dues à un défaut partiel des enzymes de la synthèse de l’hème. Un sujet qui n’a pas du tout de synthèse de l’hème ne serait pas viable. Il existe 7 maladies dues à un défaut partiel, et 1 due à un gain de fonction (la synthèse de la première enzyme est trop stimulée et produit trop de porphyrine).

• Production anormale de porphyrines et/ou des précurseurs dans le foie et /ou la moelle. Il y a une accumulation dans les tissus, les urines, les selles et le sang.

Signes : Crises aiguës neuro-viscérales intermittentes (douleurs abdominales) et/ou signes cutanés photo induits (dermatoses bulleuses ou algiques)

Expression clinique variable : un même sujet va pouvoir avoir des signes différents en fonction de son âge. Facteurs déclenchants exogènes et endogènes : -Maladie pharmaco-génétique, les barbituriques utilisés à l’époque pour les anesthésies ont pu déclencher les crises neuro-viscérales, ce sont des médicaments inducteurs. -D’autres part les hormones femelles (œstrogène, progestérone) sont assez porphyrinogéniques (induisent des porphyries), la majorité des sujets malades sont des femmes. Comme dans les usines, la chaîne de production s’efforce de répondre à la demande du consommateur. Ainsi, en cas de demande accrue d’un produit donné, il devient nécessaire


d’augmenter sa production ainsi que la force de travail affectée à cette dernière. Lorsque la force de travail n’est plus en mesure de répondre à la demande (un allèle est muté), les produits s'accumulent.

2) Biosynthèse de l’hème et porphyrie

Protoporphyrie dominante liée à l’X (XLDPP) : ce n’est pas une maladie due à un déficit mais à un gain de fonction, la première enzyme l’ALA synthase est trop exprimée. Entourées en rouge ce sont les porphyries pour lesquelles on a une manifestation neuro-viscérale (douleur abdominale) :

-porphyrie aiguë intermittente -coproporphyrie héréditaire -porphyrie variegata

NB : « les porphyries sont des maladies que l’on ne connait pas bien avec des noms

impossible à retenir et que l’on n’évoquera que dans des situations désespérées », le prof

nous indique que l’essentiel du cours n’est pas de retenir les noms des différentes porphyries.

3) Classification des principales porphyries

Porphyries hépatiques (A. dominantes)

• Porphyrie aiguë intermittente PAI

• Coproporphyrie héréditaire CH aiguës

• Porphyrie variegata PV

• Porphyrie cutanée tardive PCT : c’est la plus fréquente, elle est provoquée par l’alcool et l’hépatite C.


Porphyries érythropoïétiques

• Porphyrie érythropoïétique congénitale PEC

• Protoporphyrie érythropoïétique PPE

• Protoporphyrie dominante liée à l’X

4) Les symptômes

� Crises aiguës « neurologiques », liées à l'accumulation des précurseurs (ALA, PBG)

et/ou au manque d’hème

Seulement les Porphyries hépatiques aiguës : PAI, CH, PV

� Lésions cutanées, induites par le rayonnement solaire (photosensibilité), dues à l'accumulation de porphyrines dans la peau

Toutes les porphyries, sauf la PAI

5) Cas clinique.

a) Porphyrie hépatique aiguë

Melle C…, 19 ans, (Mère: Infirmière) Janvier 1998 : Hôpital Louis Mourier Service des Urgences � Chirurgie : - Douleurs abdominales +++, nausées ++, vomissements ++ - Examen clinique négatif sauf tachycardie isolée A la palpation son ventre n’est pas dur ce n’est pas un ventre chirurgical. - Radio abdomen négative, Échographie négative - Biologie normale, Na dosé à 133 - Aucun ATCD familial notable - Pas de réel diagnostic de sortie : pancréatite médicamenteuse à cause du paracétamol qu’elle a pris? / Kyste ovarien (vu à l’échographie) ? / «Agitation nerveuse» - hospitalisation « écourtée » en chirurgie après traitement intempestif par Haldol (neuroleptique), sa mère la ramène chez elle. Pendant les 3 mois suivants : plusieurs autres hôpitaux de la région. - Perte de 10 kilos - Douleurs abdominales récurrentes, intenses, sur plusieurs jours, en période lutéale +++, -uniquement soulagées par les opiacés - Pas de diagnostic sinon histrionisme (simulation) et/ou toxicomanie. Avril 1998 : Hôpital Beaujon � service de gynéco-obstétrique - Douleurs abdominales intenses +++ - examen clinique et imagerie négatifs - Cœlioscopie exploratrice : RAS sauf un petit kyste sur l’ovaire droit - Porphyrie aiguë enfin évoquée par un jeune interne


- Envoi d’urines au centre français des porphyrines : ALA��, porphobilinogène (PBG) �� Diagnostic de Porphyrie Aiguë confirmé

• Traitement par Arginate d’hémine : Normosang® • résolution de la crise en 4 jours, • diagnostic biologique de Porphyrie Aiguë Intermittente (PAI) • évolution : crises récurrentes chroniques

Dans le cas des porphyries cutanées cela donne des dermatoses bulleuses. Il y a des bulles qui vont s’éclater et donner des cicatrices qui mettent beaucoup de temps à cicatriser. Les patients ont la peau fragile, qui s’enlève. Les lésions cutanées sont d’âges variables ce qui est assez caractéristique des porphyries.

b) Maladie de Günter

La plus rare mais aussi la plus sévère de toutes les porphyries. Si on n’intervient pas, perte de substance du nez, des oreilles, des doigts. Fractures spontanées. Espérance de vie à 30/40 ans. Les porphyrines s’accumulent massivement dans les dents d’où leur coloration sombre.

Pour remédier à cela on fait des greffes de moelle. Chez les enfants les greffes de moelle marchent bien, on irradie la moelle et on la remplace par une moelle d’un donneur compatible.

Ces malades ont essentiellement des signes cutanés très importants, mais pas de signes neurologiques. Ce sont l’ALA et le PBG qui donnent les signes neurologiques.


Exemple de l’organisation de la gestion de maladies rares.

cours n°4 de l’ue8 : nutrition homéostasie du fer...

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