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FGSM3 – Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3 MEDLIB0501 Bon usage des anti-infectieux en pratique médicale Correction : PALACIN Mathieu Dr O. BAJOLET / Pr.T. GUILLARD DUBOIS Eléa / CINAR Selin S5- 13/11/2020

Cours n°1 (partie 1/2) Antibiothérapie : problématique liée à l’émergence de souches résistantes et pré

requis sur les antibiotiques

Objectif : - Problématique liée à l’émergence de la résistance aux antibiotiques - Comprendre quels sont les pré requis a la bonne utilisation de l’antibiothérapie - Quel est le mode d’action des ATB ? - Qu’est-ce que la résistance aux ATB ? - Pourquoi se préoccuper du bon usage des ATB et de la maîtrise de la dissémination des bactéries

multi-résistantes en établissement de santé ? - Comment s’en occuper ? - Cela fonctionne-t-il ?

I- Questions à choix multiples

Question 1 : A- Certains antibiotiques agissent en inhibant la synthèse des acides-nucléiques B- Certains antibiotiques agissent en activant la synthèse protéique C- Certains antibiotiques agissent en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne D- Certains antibiotiques agissent en altérant la paroi bactérienne E- Certains antibiotiques agissent en inhibant la synthèse de l’ADN

Réponses :

A- VRAI B- FAUX : inhibition de la synthèse protéique C- VRAI D- VRAI E- VRAI : Acides-nucléiques = ADN et ARN

Question 2 : A- Les ß-lactamines inhibent la synthèse protéique B- Les quinolones inhibent la synthèse des acides-nucléiques C- Les aminosides inhibent la synthèse protéique D- Les glycopeptides inhibent la synthèse de la paroi bactérienne E- Les macrolides inhibent la synthèse protéique

Réponses :

A- FAUX : inhibition de la synthèse du peptidoglycane donc de la paroi B- VRAI : action sur la topoisomérase IV et l’ADN Gyrase, ils empêchent la modification

structurale de l’ADN lors de sa réplication C- VRAI : action sur les ribosomes (=complexe nucléoprotéique qui assure la traduction de

l’ARNm en protéine) D- VRAI : accumulation de précurseurs par encombrement stérique E- VRAI : action sur les ribosomes

Question 3 : A- Les pénicillines sont des ß-lactamines B- Le métronidazole agit sur bactéries aérobies

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C- Les aminosides agissent sur les GRAM+ et les GRAM- D- Les glycopeptides sont des anti-GRAM+ uniquement E- Les céphalosporines sont des fluoroquinolones

Réponses :

A- VRAI : pénicilline-céphalosporines-monobactams-carbapanèmes B- FAUX : action seulement sur les anaérobies C- VRAI : large spectre D- VRAI : aucune action sur les GRAM – E- Faux : ß-lactamines

Question 4 : A- La pénicilline M est un ATB de choix pour traiter les SAMS B- La ceftriaxone est une céphalosporine de 3ème génération C- L’amoxicilline est une pénicilline G D- L’aztréonam est un anti-GRAM – E- Les céphalosporines agissent sur les entérocoques

Réponses :

A- VRAI : pénicilline M = oxacilline et cloxacilline Si S. aureus devient méticillino-résistant, le traitement de choix devient les glycopeptides.

B- VRAI C- FAUX : aminopenicilline D- VRAI E- FAUX : résistance naturelle des entérocoques et Listeria

II- Mode d’action des antibiotiques

1- Inhibition de la synthèse ou altération de la paroi bactérienne ➔ ß-lactamines ➔ Glycopeptides ➔ Fosfomycine ➔ Polymyxines

2- Inhibition de la synthèse protéique

➔ Aminosides ➔ Cyclines ➔ Macrolides ➔ Chloramphenicol ➔ Acide fusidique ➔ Oxazolidinones

3- Inhibition de la synthèse des acides-nucléiques

➔ Quinolones ➔ Rifamycines

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➔ Nitro-imidazoles ➔ Nitrofuranes

III- Caractéristiques de la résistance aux antibiotiques Résistance naturelle

Résistance qui existait avant l’utilisation des antibiotiques - Pour tous les isolats d’une même espèce - Phénotype sauvage - Support souvent chromosomique : dans le programme génétique de la

bactérie. E. coli sauvage (phénotype naturel)

- Sensible à tous les ß-lactamines (flèche du bas = ampicilline / la flèche en haut = ticarcilline).

Klebsiella pneumoniae sauvage est naturellement résistante à la ticarcilline et à l’ampicilline.

- Cette bactérie possède dans son chromosome une pénicillinase qui donne ce phénotype de résistance.

Pseudomonas aeruginosa est naturellement résistante à l’amoxicilline (absent sur l’antibiogramme car on teste d’autres antibiotiques).

Résistance acquise

Elle est inéluctable à cause de l’adaptabilité des bactéries - Les bactéries s’adaptent à l’environnement, il faudrait qu’il n’y ait plus du tout

d’antibiotiques pour qu’il n’y ait plus d’émergence de résistances aux antibiotiques.

- Imprévisible (ou presque), on ne peut pas savoir à quel moment il va y avoir une émergence d’une résistance.

- Favorisée par la pression de sélection ATB (par exemple dans un environnement hospitalier, on crée une pression de sélection car on utilise des antibiotiques pour traiter les patients), d’où l’importance des programmes de bon usage des antibiotiques et la nécessité de réévaluer les traitements.

- Support chromosomique ou plasmidique

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Pour les résistances acquises, on a 2 types de mécanismes. 1- Mutation chromosomique

- La bactérie passe d’un phénotype sensible à un phénotype résistant sous pression ATB.

- Ex : mutation dans l’ADN Gyrase chez E.coli donnant des résistances aux fluoroquinolones.

- Transmission verticale : toutes les bactéries qui vont être descendantes de cette bactérie initiale seront résistantes aux fluoroquinolones

2- Acquisition d’un ADN étranger - Souvent par transmission horizontale de plasmides - Par exemple la transmission d’un plasmide porteur de CTX-M-15 qui se diffuse

partout dès que les bactéries sont en contact. La résistance s’amplifie avec l’utilisation massive des antibiotiques chez l’Homme et

l’animal. - C’est pourquoi il faut faire très attention aux politiques d’usage des

antibiotiques chez l’homme, vétérinaires, et dans les relargages qu’il y a dans l’environnement.

Émergence de la résistance = procédé de sélection naturelle

Population initiale de bactéries dans un foyer infectieux - Naturellement, les bactéries vont subir des mutations aléatoires avec une

fréquence donnée qui est souvent très faible. - Mutations aléatoires à partir de bactéries sauvages - Ex : les bactéries vertes (sauvages) subissent des mutations aléatoires qui vont

donner les bactéries blanches, et des mutations qui vont donner les bactéries orange avec une résistances aux ATB.

- On met un premier ATB, mais s’il n’est pas à une concentration suffisante pour détruire la totalité des bactéries (même celles qui ont acquis un premier niveau de résistance), on tue uniquement les bactéries vertes et blanches.

- La population bactérienne après l’ATB 1 : bactéries orange

• Avec un niveau de résistance intermédiaire (le plus souvent) ou élevé.

Puis, on va avoir de nouvelles mutations aléatoires qui vont donner des niveaux de résistances plus élevés (bactérie rouge)

- Si on met un deuxième antibiotique, on va nettoyer le foyer des bactéries orange mais pas celui des bactéries rouges.

- Dans ce cas-là, on a laissé émerger la résistance au niveau de la population bactérienne.

C’est pourquoi l’utilisation des ATB doit être rationnelle et à des concentrations qui permettent d’éviter ces bactéries rouges sur le schéma.

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Antibiogramme 1 : E. coli sauvage

- Molécules testées : quinolones (acide nalidixique, pefloxacine, ciprofloxacine) - Le diamètre d’inhibition est très grand

Antibiogramme 2 : 1 mutation dans GyrA

- Inefficacité de l’acide nalidixique : il n’y a plus de diamètre d’inhibition (résistance complète)

- Diminution du diamètre pour pefloxacine et pour ciprofloxacine.

Antibiogramme 3 : 1 mutation dans GyrA + 1 mutation dans ParC (topoisomérase IV) - On perd le diamètre d’inhibition de la pefloxacine - On diminue encore le diamètre de la ciprofloxacine

Antibiogramme 4 : 2 mutations dans GyrA + 1 dans ParC

- Le diamètre d’inhibition de la ciprofloxacine diminue encore plus.

Cet exemple montre comment on peut élever le niveau de résistance d’une bactérie si elle acquiert des mutations successives lorsqu’elle est exposée à une pression de sélection d’ATB.

Notion de fenêtre de sélection

La fenêtre de sélection (orange) :

- Se situe entre la concentration minimale inhibitrice (CMI) et la concentration prévenant les mutants (CPM).

Le graphique illustre la concentration d’ATB administrée au patient en fonction du temps : on a 3 niveaux de concentrations qui dependent des doses.

- 1 dose forte avec une concentration maximale importante - 1 dose intermediaire qui se situe dans la fenêtre de sélection - 1 dose faible qui se situe en dessous

Population initiale : bactéries rouges résistantes + bactéries vertes sensibles.

- Si on a une concentration importante d’ATB (1er pic), on nettoie la totalité des bactéries.

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- Si on est en dessous de la CMI : aucune efficacité des ATB, on conserve la totalité de l’inoculum.

- Si on est entre la CMI et la CPM : on tue les bactéries vertes (car au dessus de CMI) mais pas les bacteries rouges (car en dessous de CPM).

• On sélectionne les 2 bactéries rouges de la population initiale : elles vont donc proliférer et remplacer l’inoculum initial -> augmentation des doses ou changement d’ATB

Importance de mettre les doses optimales pour éviter la sélection des bactéries. Exemple :

ordonnée : inoculum bactérien important : 1010 (= 1 sur le graphique) abscisse : concentration de ciprofloxacine (CIP)

- Rond blanc : souche E.coli sauvage

• CIP : 0,2 mg/L : concentration permettant d’éradiquer la totalité de l’inoculum bactérien de 1010

- Rond orange et vert : bactéries avec un niveau de résistance intermédiaire aux quinolones

• Avec la même concentration (0,2 mg/L), il reste 100 bactéries (orange) et 10 000 bactéries (vert).

• CIP : 3,2 mg/L : on a toujours une dizaine de colonies

La concentration qui permet de prévenir l’acquisition de mutation, est beaucoup plus élevée pour une bactérie résistante qu’une bactérie sensible.

IV- Mécanismes de résistance aux antibiotiques

Différents mécanismes

3 types de mécanismes : les mécanismes sont différents entre les familles d’ATB mais les principes sont identiques.

1- Diminution de la concentration intracellulaire d’antibiotique Soit en favorisant la diminution de l’entrée de l’antibiotique : mutation des

canaux (porines)

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Soit en augmentant l’expression des pompes d’efflux : pompe qui capte l’antibiotique à l’intérieur de la bactérie et qui le fait sortir.

2- Protection de la cible de l’ATB Exemple : la protéine Qnr qui masque l’ADN gyrase empêchant la fixation des

quinolones.

3- Inactivation de l’ATB La bactérie produit des enzymes qui vont inactiver l’ATB.

Efflux de l’ATB Sortie de l’ATB hors de la bactérie : diminution de la concentration de l’ATB Impact les GRAM + et GRAM – Touche différentes familles d’ATB en fonction de la pompe - Fluoroquinolones - ß-lactamines, …

Exemple PA= Pseudomonas aeruginosa Flèches rouges : imipénème et neuropénème A gauche : PA hyperexprime sa pompe d’efflux

- Imipénème : pas de modification du diamètre d’inhibition - Neuropénème : diminution du diamètre d’inhibition

Imperméabilité vis-à-vis de l’ATB

défaut d’entrée de l’ATB dans la bactérie Modification porine Diminution de la concentration des ATB dans la bactérie GRAM – (surtout) Touche différentes familles - Fosfomycine - ß-lactamines - Tétracyclines

Une mutation au niveau des pompes d’efflux ou des porines entraîne une diminution de concentration de plusieurs familles d’ATB -> il n’y a pas de spécificité

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Souche sauvage : CMI= 0,38 mg/L Mutation de la porine oprD chez P.aeruginosa : CMI= 2mg/L

Inactivation de l’ATB

Rappel :

- PLP (enzymes)

• action glycosyltransférase et transpeptidase

• Assurent la synthèse du peptidoglycane - Les ß-lactamines se fixent sur PLP

• Inhibition de l’action de PLP : pas de formation de peptidoglycane Exemple :

- E.coli résisant à l’amoxocilline par production d’une pénicillinase : 50% des E.coli

• La penicillinase inactive la ß-lactamine, donc la synthèse de peptidoglycane ne sera pas inhibée par la ß-lactamines.

- S.aureus résistant à la pénicilline G par production d’une pénicillinase (90%). E.coli producteur de pénicillinase : absence du diamètre d’inhibition pour amoxicilline et ticarciline.

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Modification de la cible de l’ATB

Modification de la conformation de PLP empechant la fixation de la ß-lactamine. 2 exemples à connaitre

- SAMR (= S.aureus meticillino-résistant)

• modification de la PLP2 en PLP2a : perte de l’affinité pour oxacilline et la cloxacilline.

• 10-20 %

- Entérocoques

• Modification de la PLP5

• 75% des E.faecium sont résistants à l’amoxicilline (different de E.fecalis qui n’a pas (ou très faible (>0,1%)) de résistance décrite en France).

Exemple de la modification de la cible : SAMS et SAMR

S.aureus MétiS (SAMS) - phénotype sauvage (rare < 10%) - sensible aux pénicilline G et M (oxacilline)

S.aureus MétiS (SAMS) - phénotype Pénicillinase acquise (environ 90%) - diamètre de pénicilline G diminué - résistant aux pénicillines et sensible à l’oxacilline

S.aureus MétiR (SAMR) - phénotype PLP2a acquise (5-15 %) - production de ß-lactamase et PLP2 modifiée - résistant à tous les ß-lactamines

ATB de choix des SAMS : pénicilline M (oxacilline et cloxacilline) ATB de choix des SAMR : glycopeptides

V- Règles de bon usage des antibiotiques

- Étiologie bactérienne vérifiée pour pouvoir décider la mise en place d’une antibiothérapie, si on met un ATB en absence de bactérie on génère une pression de sélection faisant émerger la résistance sur des bactéries qui sont commensales ou dans l’environnement.

• Exemple angine à SGA vs virale : campagne des ATB basée sur cet exemple

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Objectif : sensibiliser les médecins généralistes sur l’importance de savoir et de connaître l’étiologie bactérienne d’une angine pour éviter de mettre les ATB, puisque plus de 90% des angines sont virales.

- Connaître l’épidémiologie locale de la résistance (Paris vs Le Creusot)

- Utiliser un ATB de spectre adapté

• Par ex savoir que les glycopeptides sont des anti-GRAM + évite d’utiliser ces ATB si on est face à des bactéries GRAM – et de créer une résistance aux glycopeptides ( par ex : les entérocoques résistants à la vancomycine)

- Réévaluation à 48h sur l’antibiogramme

• Ne pas réévaluer et ne pas adapter l’antibiothérapie est une erreur car on risque de laisser un ATB qui sélectionne potentiellement la résistance. Personne ne critiquera le fait que vous mettiez une antibiothérapie probabiliste au vu du contexte. Mais ne pas réévaluer cette antibiothérapie et ne pas l’adapter c’est une erreur car on risque de laisser un antibiotique qui sélectionne potentiellement la résistance.

- Désescalade pour un ATB à spectre étroit Conclusion : On a vu que les bactéries peuvent résister aux ATB par acquisition de mutation (transmission verticale) ou par acquisition de matériel étranger sur les plasmides (transmission horizontale). Cette résistance peut émerger sous pression de sélection d’ATB avec des conséquences en terme d’épidémiologie pour les bactéries d’intérêt médical comme E.coli, S.aureus ou les entérocoques. Il faudra donc adapter votre choix d’antibiothérapie en fonction des résistances de ces bactéries.

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Partie 2/2 : Bon usage

L’antibiorésistance, une menace mondiale

Conséquences du rejet des antibiotiques

En France, en 2018, on a consommé 728 tonnes d’ATB en santé humaine, 471 tonnes en santé animale -> conséquences car les atb ne restent pas dans le corps humain. Utilisation d’atb en médecine vétérinaire chez les animaux d’élevage -> présence d’atb dans les déjections, transfert dans le sol -> eaux souterraines -> rivières Tous les patients sous atb (en ville ou à l’hôpital) par l’intermédiaire des selles et des urines, vont rejeter des atb dans l’environnement qui vont être partiellement traités par les stations d’épuration. Échanges entres les animaux domestiques et les animaux sauvages, et entre les animaux domestiques et l’homme. Problème car notre alimentation peut contenir des atb. Le voyage augmente également la dispersion des bactéries dans le monde entier -> explosion de certaines BHRe. Autre problème : rejet de détergents, métaux lourds et désinfectants qui pourraient favoriser l’apparition et la persistance des bactéries résistantes.

Approche « One Health » Lien entre la médecine vétérinaire et la médecine humaine Études qui démontrent qu’il y a une présence d’atb dans les eaux de surface mais également dans les eaux de rejet. Il y’a toujours un impact individuel d’une antibiothérapie, la moindre dose d’atb aura un impact sur notre flore bactérienne, sur notre microbiote, mais pas que. Dans une étude analysant l’impact des atb sur le portage fécal d’E. Coli résistante et ce quelle que soit la durée, et ils ont recherché s’il y avait des E. Coli résistant à la fluoroquinolones 30 jours après le traitement et on voit que les gens qui ont été traités ont plus d’E. Coli résistants.

Quelles espèces bactériennes multi-résistantes peut on rencontrer chez un patient sans lien avec un établissement de santé et sans lien avec l’étranger (=infections communautaires) ?

1. Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline

Vrai : on est très inquiets concernent l’émergence de la résistance, même si elle a diminué grâce à une meilleure maîtrise des atb mais surtout grâce a la vaccination

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2. Staphylococcus aureus résistant à la meticilline

Plus volontiers rencontré en milieu hospitalier, résultats très intéressants sur la résistance des clones

3. Mycobacterium tuberculosis multi résistant

Sans lien avec le milieu hospitalier, les souches de tuberculose multi résistantes sont rares mais elles existent (pays de l’Est +++)

4. Enterococcus résistant aux glycopeptides

Plutôt en hospitalier

5. E. Coli producteur de B lactamases à spectre étendu

Vrai : aussi bien chez des patients jamais hospitalisés que des patients hospitalisés

Les BMR aujourd’hui

La multi résistance bactérienne est présente chez de nombreuses espèces, que ça soit en lien avec les hospitalisations ou l’étranger, ou non. Les SARM sont entre les deux car un peu diffusés dans la communauté PSDP : pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (plutôt en pathologie de ville) Les BLSE sont rencontrées aussi bien à l’hôpital mais également en communauté (E. coli) EPC : entérobactéries productrices de carbapenemases : plutôt nosocomiales car on les recherche davantage en hospitalier qu’en ville

Évolution de la résistance aux antibiotiques

1940 Invention de la pénicilline G, découverte fortuite de Fleming. Tous les staphylococcus aureus étaient sensibles à la pénicilline G et au dérivés (qui n’étaient pas encore découverts) (=méticilline)

1944 Notamment à cause de son utilisation pendant la 2GM, il y a eu des souches de staphylocoques résistants à la pénicilline G. On pense que cette résistance pré-existait avant son utilisation.

Années 60 Invention de la méticilline Au départ, les souches résistantes à la pénicilline étaient sensibles à la méticilline, mais rapidement après l’introduction de la méticilline, on a eu les premières souches de staphylococcus aureus résistants a la méticilline (en 1961)

Émergence de la résistance aux antibiotiques

Parallèle avec l’introduction des antibiotiques Lien certain entre l’émergence de la résistance et leur utilisation.

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Important à avoir en tête puisque si on les utilise a mauvais escient on va participer à l’émergence de la résistance bactérienne Les bactéries sont adaptatives et on ne gagnera pas la guerre avec les atb si on les utilise à mauvais escient.

Pour les pneumocoques de sensibilité diminuée aux bêta lactamines, la France faisait partie des champions du monde de la résistance. Ça s’est bien amélioré, c’est un graphique qui date, mais on voit que la résistance est strictement liée à l’utilisation des dérivés de la pénicilline (ampicilline) pour le traitement d’un certain nombre d’infections chez les enfant.

Ici l’illustration de l’épidémiologique de la résistance aux B lactamines chez les entérobactéries. On voit l’introduction des atb et en parallèle l’émergence de la résistance.

E. coli producteurs de b lactamases à spectre étendu (CTX-M).

On voit ici les premières souches décrites dans le monde, et déjà, il y’a une chose importante à voir : il n’y a pas 1 seule enzyme, mais les souches ont fabriqué différentes enzymes. En ce qui concerne l’E.coli, c’est pas fabriqué, elles sont allées chercher dans l’environnement des enzymes qui s’appellent des CTX-M dans une espèce environnementale qui avait ce gène de résistance à l’état naturel, et l’ont rapatrié au sein de l’espèce. Ça a très bien marché puisqu’en 2005, au départ seuls quelques pays sont concernés pas ces souches. En quelques années, le monde entier est concerné par la diffusion de ces souches d’E. coli producteur de B lactamases à spectre étendu. Donc, les souches bactériennes face à la pression de sélection liée aux atb que l’ont met dans une population vétérinaire, vont se défendre : problème de survie de leur espèce.

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Résistance à de très nombreuses B-lactamines, ce qui va engendrer un très petit nombre de molécules à proposer aux patients. Synergie entre le disque d’augmentin et de cephalosporine. Et aussi entre l’acide clavulanique et le cefotaxine. Le problème c’est que ces souches deviennent super résistantes. Les fluoroquinolones sont complètement atteintes. ➔ Difficultés à traiter simplement les

patients.

Carte européenne des E. coli isolés de bactériémie (donc de vraies infections) résistants aux C3G.

Réseau EARSS : donnent une cartographie de la résistance bactérienne en Europe. Concernant les E. coli, l’évolution est relativement stable mais la résistance reste importante : 10%. Important à savoir. Quand on va rencontrer un patient avec une bactériémie où on suppose un E.coli, dans 1 cas sur 10, la souche sera résistantes aux C3G. La prévalence de la résistance est importante à connaître notamment quand on va traiter les patients puisqu’il y’a une zone qui est l’antibiothérapie probabiliste qui nous donne le pourcentage de chance de se tromper quand on traite une infection pour un E. coli quand on utilise une C3G. Certains pays européens ont des taux de résistance encore plus important, ce qui est lié à un mesusage des atb. Incidence sur les traitements utilisés. Ils n’utilisent plus C3G en premier intention compte tenu de la résistance. Du coup, 1er intention : molécule de réserve (peneme)

Résistance chez une espèce bactérienne rencontrée en nosocomial : Klebsiella Pneumoniae.

La résistance est encore plus importante. Certes relativement stable, encore que en 2018 on est à 21,5% des souches résistantes. Quand on sera interne et qu’on traitera en probabiliste, si on suspecte Klebsiella, attention aux cephalosporines car on s’approche de taux de résistance de 20%, ça veut dire qu’on va échouer pour 2 malades sur 10 pour l’antibiothérapie probabiliste. Les conséquences sont importantes.

Pourquoi la situation est elle critique ?

Développement de nouveaux antibiotiques ?

La fabrication d’antibiotiques est en très forte diminution. Très peu de nouvelles molécules qui sortent. En 2009, il y avait beaucoup de molécules en phase II et III mais concernent très peu

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les antibiotiques (chercheurs s’intéressent +++ à la cancérologie, l’inflammation et la douleur, les maladies métaboliques). Il y avait de nouveaux atb en cours d’évaluation, depuis quelques atb ont été mis sur le marché mais ne sont pas efficaces sur toutes les bactéries comme on l’a connu il y a des dizaines d’années avec la sortie des C3G, des fluoroquinolones. On va retrouver des petites niches mais ça ne résoudra pas le traitement de la plupart des infections communautaires.

Ce qui nous attend si on ne fait rien.

Cas clinique Monsieur P, 85 ans, rapatrié de Sicile après trois semaines d’hospitalisation à Palerme AVC, patient sondé, état critique Sous Augmentin Hospitalisé directement en neurologie, précautions complémentaires Dépistage à l’admission (tout patient qui a eu une hospitalisation à l’étranger doit être dépisté concernant les BMR classiques + BHRe) Rectal : recherche de bactéries productrice de carbapenemase + recherche d’entérocoque résistants au. Glycopeptides Nasal : recherche de S aureus résistant à la méticilline Rapatrié sanitaire d’un pays qui ne maîtrise ni les antibiotiques ni la dissémination des BMR

Il s’agit d’une Klebsellia pneumoniea résistante à tous les atb y compris les penemes. Il s’agit d’une entérobactérie hautement résistante aux atb, émergente, qui circule beaucoup dans les pays italiens, qui ont des taux de résistances aux C3G extrêmement importants. Deux souches différentes sur cet antibiogramme :

- Source KPC qu’on trouve notamment en Italie. Toutes les B lactamines sont touchées, avec une atteinte des penemes

- A côté, souche qui vient plutôt d’Asie du Sud est, NDM-1. Atteinte de l’ensemble des B lactamines

➔ Si on continue à mal utiliser les atb, c’est ce qui nous attend en thérapeutique.

Situation de l’Italie et de la Grèce En Grèce : plus de 50% des souches d’entérobactéries sont résistantes au carbapeneme. En Italie : entre 25 et 50 % En France : situation stable avec le programme de maîtrise de diffusion de ces souches qui sont très stricts dans les hôpitaux Seul l’avenir nous dira si on maîtrise correctement nos antibiothérapies.

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Conséquences de la multi résistance bactérienne aux antibiotiques 12 500 décès liés à une infection à BMR 158 000 patients présentaient des infections à

BMR SurConsommation entre 71 et 441 millions d’euros pour les atb

Recherche et financement peu coordonnés

Très peu de nouveaux atb Problématique de la pollution et de l’activité humaine avec les atb rejetés

Mortalité due aux BMR en Europe

Italie, Grèce, Roumanie Très importante

France Par rapport aux pays bas, surmortalité liée aux BMR extrêmement importante

Projection des pessimistes si on ne fait rien La mortalité par infections respiratoire va augmenter

Les bactéries peuvent elles gagner la bataille de la résistance ?

La biomasse bactérienne est colossale comparée aux humains. La différence entre les humains et les bactéries, que ça soit en nombre ou en masse, les bactéries nous sont bien bien plus supérieurs. Une des théories est que nous dérivons des bactéries (on a le même codage génétique) Notre temps de génération est extrêmement long comparé à celui bactérien. Elles sont présentes sur terre depuis beaucoup plus longtemps que nous. Il faut être humble : oui les bactéries peuvent gagner la bataille de la résistance si nous continuons à leur imposer des antibiothérapies inappropriées chez l’humain, elles vont se défendre. Comparée à l’espèce humaine : Elles sont bcp plus anciennes, nombreuses et bien mieux adaptées. Elles n’ont qu’un seul chromosome avec en plus du matériel génétique qu’elles peuvent contenir en surnuméraire sur des plasmides, il circule largement entre les plasmides et les chromosomes mais aussi entre les bactéries.

1 personne = 10 puissants 8 E. coli par gramme de selle 10 puissance 10 par excrétât journalier

Les atb sont ils bien utilisés ?

Consommation d’atb en France par rapport à la moyenne européenne

En diminution en médecine de ville et dans les établissements de santé On consomme trop de pénicillines en ville et a l’hôpital On ne peut pas dire qu’on ne sait pas !

Rôle des prescripteurs

Les infections virales ne relèvent pas d’une antibiothérapie

On voit pourtant que la consommation d’atb augmente tous les hivers. Les infections virales peuvent être le lit des infections bactériennes, mais certainement pas autant. Surtout quand on compare à la Hollande et la Grèce. ➔ Gradient nord sud incroyable en

médecine. Certains pays surconsomment en hiver, ce n’est pas normal, il n’y a pas de raison d’avoir plus

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d’infections bactériennes en Grèce qu’en Hollande.

La consommation d’atb en ville en Europe

État actuel La France est un pays très consommateur d’atb (bcp plus que la moyenne des pays européens) Par exemple par rapport à la Hollande on surconsomme +++ B lactamines (Amoxicilline et augmentin++)

Évolution Malgré les campagnes, on voit une toute petite diminution, stable. Toujours une surconsommation ! La part de la ville est importante : 93% des atb sont délivrés en ville. Pénicilline +++ (augmentin), C3G, fluoroquinolones pour adulte. C3G ou C4G pour l’enfant. On diminue très très peu. On a pas du tout atteint nos objectifs d’une forte diminution. Entre 2016 et 2018, tout atb confondu chez adulte, on a diminué de 3,7%, ce qui est loin des objectifs.

Hôpital Pas mieux, pas non plus à la moyenne européenne. On est pas les derniers mais on surconsomme, notamment bcp de B-lactamines, surtout comparé à la Hollande qui est l’un des meilleurs pays en terme de consommation d’atb 7% des atb sont administrés en établissement de santé. Légère diminution depuis 3 ans, mais si on prend sur 10 ans ça n’a pas bougé. On a pas fait le travail.

Médecine vétérinaire

Sur toutes les filières (porcine, bovine, volailles, domestiques) diminution de la consommation d’atb. Légèrement plus faible depuis 2015. Les vétérinaires poursuivent le travail. Ils continuent et ils vont sûrement avoir de super résultats Dans les années 2000, les premiers consommateurs n’étaient pas la médecine humaine mais les vétérinaires.

Rôle des patients

Important Quand on demande aux gens : « les antibiotiques tuent les virus comme les bactéries, vrai ou faux ? »

A l’origine de surconsommation !

Patients ayant arrêté le traitement avant la fin

En France, 16% arrêtent avant la fin En Espagne, 45% ! « Les atb fatiguent etc » : raison pour lesquelles les patients arrêtent les traitements Problème : ils gardent les atb restants et s’automédiquent Depuis des années on dit qu’il faut délivrer les juste doses mais ce n’est toujours pas mis en place

Les atb sont ils bien utilisés ?

On surconsomme en France, en ville et dans les établissements. Mauvaise observance au traitement Réévaluation à 48-72h non systématique

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Durée de traitement non respectée Automédication avec le reste d’une antibiothérapie antérieure

Façons de diminuer les BMR

Par une meilleure prescription des atb Renforcer hygiène des mains par SHA (ville et hospit) car dissémination des BMR par manuportage Éducation des patients Amélioration de la couverture vaccinale (pilier de la prévention des bactéries émergentes) Les choses sont réversibles si on agit maintenant

Lutte contre le SARM : exemple danois

Problème Ils ont eu des bactéries avec des clones résistants à la pénicilline Dès les années 67, bactériémies avec des souches de SAMR

Solution Ils ont agit sur les 3 volets Précautions autour des porteurs et des malades infectés (unîtes séparées) Renforcement hygiène des mains Maîtrise parfaite de la prescription des atb Effet drastique -> Le taux de SAMR dans les bactériémies représente moins de 1% des souches

Prévenir les infections

Intérêt 1ère étape dans la lutte contre l’antibioresistance en limitant le recours aux atb. Tout traitement atb comporte un risque de résistance. Prise d’Augmentin : on va sélectionner des E. coli résistantes aux atb.

Hygiène des mains

Primordiale, devrait s’améliorer avec le Covid, les gens sont plus soigneux, mais tout le monde n’applique pas assez ces règles. Ignace Semmelweis est le 1er a avoir démontré que le lavage septique des mains diminue la mortalité D. Pittet (infectiologue genevois) : co inventeur des SHA. Il est responsable des programmes d’hygiène des mains à l’OMS

Hygiène alimentaire

Impact sur les TIAC, bonnes conditions de conservation et de préparation (pas de viande crue à des enfants <2 ans car risque d’E. coli entero hémorragique)

Vaccination Importante. Si on était suffisamment vaccinés contre la grippe (70%), il n’y aurait plus de circulation du virus de la grippe dans la population hospitalière -> diminution des décès liés à la surinfection bactérienne a pneumocoque sur une grippe

Autres Vétérinaires doivent respecter des règles sanitaires Hygiène des mains importantes Retour des médicaments en pharmacie (périmés ou non utilisés) Se pencher sur le problème de la collecte et le traitement des eaux usées (établissement de santé +++)

Mieux utiliser les atb

C’est notre boulot ! Atb efficaces uniquement sur infections bactériennes -> ne pas prescrire pour infections virales ! On aura des patients qui viendront pour une rhinopharyngite et qui insisteront pour avoir des atb (personnes âgées ++). Ce n’est pas facile mais on devra dire non.

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Si on traite car infection bactérienne : choisir la bonne molécule. Certains atb ne pénètrent pas dans certains tissus. (Cf cours de 501) Le bon atb à la bonne dose sur la bonne durée Consommation trop longue : aucun bénéfice pour le patient, sélection de résistances aux bactéries. Actuellement, on est sur des traitements courts pour la plupart des pathologies, qui sont efficaces et qui réduisent le risque de résistance. On a toujours une possibilité quand on ne sait pas, d’appeler un référent en antibiothérapie. Il y en a de plus en plus. Ils nous aident dans nos prescriptions sur infections plus difficiles à traiter que des cystites.

Exemple de bon usage : TDR pour les angines

Normalement si on a une angine, le médecin doit faire un test de dépistage rapide. En moins de 10 min on sait si c’est une angine virale ou bactérienne à strepto À En 2017, seuls 39,7% ont commandé ces tests (pourtant necessaires) Certains médecins donnent encore des atb sur des angines probablement virales

Préserver l’efficacité des atb

Renforcer la surveillance des consommations et des résistances

On ne peut s’évaluer que si on poursuit la surveillance des consommations d’atb et des résistances.

Réduire la pression de sélection des agents anti microbiens (ville + hôpital) et prévenir la diffusion des bactéries multi résistantes

Tous les hôpitaux de France (privés et publics) doivent avoir des programmes de prévention de la diffusion des BMR

Encadrer la dispensation des antibiotiques

En établissement de santé Généraliser les prescriptions nominatives Il faut un socle national minimal d’atb à dispensation contrôlée (C3G) Prévoir réévaluation du ttt à 48-72h et 7-10 jours pour tous les atb (très peu d’antibiothérapies doivent dépasser 7 jours)

En ville Réserver certains atb en dernier recours

Rôle du professionnel de santé

Aller chercher les informations Sur le site de la société de pathologies infectieuses de langue française (spilf) sur lequel on peut savoir toutes les recommandations a jour, on peut s’abonner à une newsletter (infoantibio) On a des guides, et tous les établissements de santé ont des guides de bon usage des antibiotiques ( Epoppy au Chu)

Est-ce que cela fonctionne ?

Pneumocoque Oui. La résistance à la pénicilline G a diminué grâce à un meilleur usage des atb + vaccination Les infections invasives et les résistances sont en chute libre et continuent à descendre

Staphylococcus aureus

On s’améliore, les souches résistantes à la meticilline sont en forte diminution (2017 : 13% contre 33% en 202)

Enterococcus faecium

Très très peu de souches résistantes aux glycopeptides. C’est tant mieux.

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Par contre, on a une souche de résistance intermédiaire aux aminopénicillines qui est importante, ce qui nous posera des problèmes car on ne peut pas utiliser de C3G Il faut surveiller ces résistances ➔ Résultats mitigés

Entérobactéries Beaucoup moins joyeux Certes, on est stables. Mais E. coli augmente explosivement sa résistance depuis 2002. Relative stabilité mais augmentation drastique depuis années 2000 Klebsiella : résistance aux C3G extrêmement importante Beaucoup moins bons sur les entérobactéries (Gram -) que les Gram +

Conclusion Résultats moyens chez les humains Chez les animaux, résistance qui a beaucoup diminué, que ça soit C3G ou fluoroquinolones. Bonne nouvelle car de très nombreux échanges avec les animaux

Conclusion L’antibiothérapie c’est l’alpha et l’oméga de l’évolution des résistances, par la pression de sélection qu’elle exerce. Elle a une forte action sur les flores endogènes notamment le microbiote digestif L’Exposition est individuelle mais aussi collective. S’allie à la transmission croisée pour permettre la diffusion des BMR La vaccination est une chose très importante à mener en tant que médecin car elle permet d’éviter les infections, notamment si l’immunité collective est suffisante, elle arrête la circulation des micro-organismes.

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ANNALES

Janvier 2020 Question 1 : Parmi les propositions suivantes, la (les) quelle(s) est (sont) primordiale(s) pour le bon usage des antibiotiques ?

A- S’assurer que l'infection à traiter est d'origine bactérienne B- Prescrire des antibiotiques ayant un très faible coût C- Adapter le traitement antibiotique 48H-72H après le début du traitement D- Prescrire la posologie recommandée par le Vidal en fonction de l'infection à traiter E- Vérifier que la durée du traitement antibiotique est respectée

Question 3 : Dans la liste suivante, quel(s) est (sont) l’(les) antibiotique(s) qui agit (agissent) sur la paroi bactérienne ?

A- Les sulfamides B- Les quinolones C- Les ß-lactamines D- La fosfomycine E- Les glycopeptides

Janvier 2019 Question 3 Pourquoi faut-il réévaluer une antibiothérapie probabiliste à 48h-72h?

A- Les résultats bactériologiques sont généralement disponibles B- L’antibiotique n’est dispensé que 72h par le pharmacien C- Le diagnostic de l’épisode infectieux est établi dans la majorité des cas D- Le patient doit sortir de l’hôpital E- C’est médico-légal

Question 4 Quelle sont les mesures recommandées pour diminuer la consommation antibiotique ?

A- Généraliser certains tests rapides d’orientation de diagnostic dans certaines pathologies (ex angine et Streptococcus bêta hémolytique du groupe A)

B- Limiter l’utilisation de certains antibiotiques dits de réserve (ex pénèmes, céphalosporines de 3èmegénération, glycopeptides…)

C- Réaliser des campagnes de presse auprès du grand public pour le sensibiliser à l’émergence de la multi-résistance bactérienne aux antibiotiques

D- Réserver la prescription d’antibiotiques aux médecins infectiologues E- Rendre obligatoire la réévaluation d’une antibiothérapie à J5-J7

Question 5 Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exacte(s) concernant la consommation d’antibiotiques en France ?

A- La France fait partie des Pays européens les plus consommateurs d’antibiotiques en ville en dose définie journalière/1000 habitants/jour

B- La consommation d’antibiotiques est liée à l’augmentation des infections virales C- Les antibiotiques sont toujours utilisés dans l’alimentation des animaux d’élevage D- La consommation d’antibiotiques chez l’homme a un impact sur la résistance des bactéries présentes

dans l’environnement E- La consommation d’antibiotiques n’a pas d’impact sur la résistance bactérienne

2020 2019

Q1 : ACE

Q3 : CDE

Q3 : AC

Q4 : ABC

Q5 : AD