cours immuno lv341 (2010-2011) chap3 immunité innée ok · 2011-10-15 · 15 2. morphologie et...

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IMMUNOLOGIEIMMUNOLOGIEGENERALEGENERALE

Sylvain FISSON

Maître de ConférencesUniversité Pierre & Marie Curie (Paris VI)

Centre de Recherche des CordeliersINSERM UMRS 872, équipe 1315 rue de l'Ecole de Médecine

75006. PARIS

[email protected]

Licence Licence Sciences de la Vie Sciences de la Vie (L(L33--S1)S1) ::

LV341LV341

http://www.edu.upmc.fr/sdv/immuno

Plan du Cours LV341

Chapitre 1 : La physiologie du système immunitaire

Chapitre 2 : Les lymphocytes et les molécules de reconnaissance de l’antigène

Chapitre 3 : Les cellules et les molécules de l’immunité innée

Chapitre 4 : La réaction inflammatoire

Chapitre 5 : Le complexe majeur d’histocompatibilité

Chapitre 6 : Les lymphocytes T

Chapitre 7 : Les lymphocytes B

Chapitre 8 : Les immunodéficiences et la réponse immunitaire anti-VIH

Sylvain FISSONSylvain FISSON

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CHAPITRE #3

1/ Introduction : rôles de l’immunité innée


L’immunité innée

CHAPITRE #3Sylvain FISSONSylvain FISSON

Immunité naturelle(non spécifique, innée)

- Barrières Naturelles

- Réaction inflammatoire

- Facteurs du complément

Immunité adaptative(spécifique)

- L'Immunité Humorale

- L'Immunité à Médiation Cellulaire

1. Phase de Reconnaissance

2. Phase d'Activation

3. Phase Effectrice

Coopération Cellulaire

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Contact avec les microorganismes fréquent :

Voie aérienne

Eau, nourriture

Piqûre d’insectes, plaies

Rapports sexuels

Pourtant, maladies infectieuses relativement rares

Surfaces épithéliales = barrières efficaces

Si barrières insuffisantes, déclenchement d’une réactioninflammatoire

Muqueuse respiratoire

Muqueuse gastro-intestinale

Peau

Muqueuse uro-génitale


Ces mécanismes de défense sont rapides à se mettre en place etsont toujours identiques quelle que soit la nature de l’Ag

Si cette réponse est insuffisante, il y aura mise en place d’une réponseimmunitaire adaptative, spécifique de l’antigène

La plupart des micro-organismes sont ainsi détectés et détruitsaprès quelques minutes/heures

Protection par des barrières physiques

Réaction inflammatoire

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CHAPITRE #3

1/ Introduction : rôles de l’immunité innée2/ Les barrières de surface




- La peau

- Les muqueuses (respiratoire, digestive, génito-urinaire)

2.1. Les Mécanismes de Défense Superficielle :

2.1.1. La barrière physique :

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- L'acidité locale (estomac, urine, vagin)

- Les enzymes (lysosyme, enzymes protéolytiques du pancréas)

- Les acides gras toxiques (peau)

- La lactoferrine (sang)


2.1.1. La barrière physique

2.1.2. La barrière biologique / biochimique :


Ä La flore bactérienne (intestinale …) non pathogène !


2.1.1. La barrière physique

2.1.2. La barrière biologique / biochimique

2.1.3. La barrière écologique :

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2.1. Les Mécanismes de Défense Superficielle

2.2. Les Mécanismes de Défense Profonde :

Ä Succession d'activations biologiques aboutissant à la

REACTION INFLAMMATOIRE

- Création d'un milieu hostile au développement des microorganismes

- Elimination par phagocytose

- Réparation tissulaire

2.2. Les Mécanismes de Défense Profonde : La Réaction Inflammatoire

Les différentes phases de la Phagocytose :

Invagination de la membrane plasmique

Formation depseudopodes

Formation d’un phagosome


2.1. Les Mécanismes de Défense Superficielle

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CHAPITRE #3

1/ Introduction : rôles de l’immunité innée2/ Les barrières de surface3/ Les cellules impliquées dans l’immunité innée et leur fonction

a/ Les phagocytes mononucléésb/ Les cellules de l’inflammationc/ Les cellules NK




Les macrophages

Précurseur de la lignée lymphoïde

monocyte

macrophage

Cellule souche

Développement:

Précurseur de la lignée myéloïde

CFU-GM

neutrophiles

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Les macrophages


Les macrophagesLes rôles:

Molécules d’adhérenceRécepteurs aux facteurs chimioattractantsCellules très mobiles

S’infiltrer au lieu de l’inflammationØ

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S’infiltrer au lieu de l’inflammation

Reconnaissance directe par les motifs bactériensReconnaissance indirecte : Ag opsonisés

ØCapter l’antigèneØ



S’infiltrer au lieu de l’inflammationCapter l’antigène

Fonction cellule présentatrice d’antigènes (CPA)

ØØ

Informer le système immunitaire spécifiqueØ

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S’infiltrer au lieu de l’inflammationCapter l’antigèneInformer le système immunitaire spécifique

Cytokines (pro-, anti-inflammatoires…)ChemokinesLipides bioactifs (leucotriènes, prostacyclines, prostaglandines)Facteurs de coagulationHormones stéroïdes (vitamine D3)Enzymes

ØØ

ØRéguler la réponse immunitaireØ

CHAPITRE #3





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Les neutrophilesDéveloppement:


Précurseur de la lignée myéloïde Cellule souche

Monocytesmacrophages

neutrophiles

CFU-GM

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Les neutrophilesrôles

Cellules phagocytaires

Spécialisées dans l’élimination des pathogènes opsonisés par des Ac

Destruction totale et complète du pathogène

Pas de fonction CPA => pas d’ativation des LT


Éosinophiles et basophilesDéveloppement:



basophiles

CFU-B

éosinophiles

CFU-EoCFU-GM

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fonctions:

Éosinophiles :

Dégranulation (peroxydase, protéines cationiques…)

Accrochage aux agents infectieux recouverts d’IgE ou de C3b

lutte anti-parasitaireØ

Régulation négative de la réaction inflammatoire (histaminase)Ø

Éosinophiles et basophiles


Éosinophiles et basophilesfonctions:

Basophiles :

Ø Augmentation de la perméabilité vasculaire lors de la réactioninflammatoire (histamine, lipides bioactifs)

Ø Réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie)

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CHAPITRE #3






1. Développement



LT et LB

NK

Les cellules NKLes cellules NKLes cellules NKLes cellules NK

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2. Morphologie et phénotype



Classe des lymphocytes granulaires larges (LGL)Rondes, non adhérentesGranules cytoplasmiques remplis de perforines et granzyme

NK petit lymphocyte

3. Activation des cellules NK



- Activité lytique spontanée, pas de récepteur spécifique à l’antigène

- Lyse de cellules anormales par la non-reconnaissance des molécules du CMH de classe I.

- Intégration de signaux activateurs et inhibiteurs pour décider de la lyse d’une cellule.

Signaux activateurs : ligands type lectine

Signaux inhibiteurs : liaison aux molécules du CMH cl.I

Faible expression ou absence de CMH cl. I CMH cl. I altéré

Échappement aux LTc, reconnaissance par les NK

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3. Activation des cellules NK



4. Activité lytique


Soit absence de reconnaissance du soi, Soit lyse par cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC)

Fixation à la cible

Accumulation des granules cytotoxiques près de la cible

Libération des granules

Pas de poresFormation de pores

Choc osmotique apoptose


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NK cell

4. Activité lytique



CHAPITRE #3

1/ Introduction : rôles de l’immunité innée2/ Les barrières de surface3/ Les cellules impliquées dans l’immunité innée et leur fonction4/ Les molécules impliquées dans l’immunité innée

a/ Les protéines de la phase aigueb/ Les interféronsc/ Les molécules du complément



- Interviennent dans la première heure après agression(cellules hépatiques, macrophages…)

- Cytokines pro-inflammatoires : IL1, IL6, TNFα= molécules pyrogènes

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- Petites gp (PM = 10 à 50 kDa) intervenant dans le dialogue entre les cellules du SI

Lymphokines : Sécrétées par les lymphocytes Monokines : Secrétées par les monocytes

Cytokines pro-inflammatoires : stimulent la réponse immunitaireCytokines anti-inflammatoires : inhibent la réponse immunitaire

Les Cytokines :


- Petites gp (PM = 10 à 50 kDa) intervenant dans le dialogue entre les cellules du SI

- Synthétisées de novo lors d’une activation

- Action autocrine, paracrine et/ou endocrine

- Fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques dont l’expressionest soumise à l’action des cytokines elles-mêmes

- Action : * en cascade (induction de la production d’autres cytokines)* pléïotrope (plusieurs effets sur plusieurs types cellulaires)* redondante (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions)

Les Cytokines :

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Les Cytokines :

Répartition en cinq types selon leur fonction biologiques:

- Les interférons : IFN de type I (α et β) inhibent la réplication viraleIFN γ activent les CPA

- Les interleukines : IL 1 à 31 assurent les échanges d’informations entre leucocytes

- Les facteurs de croissance hématopoïétiques : CSF stimulent la productionde cellules sanguines

- Les facteurs de nécrose des tumeurs : TNF α et β stimulent la réaction inflammatoire

- Le facteur de croissance des tumeurs : TGF β inhibe la réponse immune


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CHAPITRE #3





Les interférons :

- IFN de type I : α par Macrophages et pDC ; β par cellules nuclééesà inhibent la réplication virale

- IFN γ à activent les CPA

CHAPITRE #3





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- Vingtaine de protéines s’activant en cascade pour participer aux mécanismes de défenses

- Protéines plasmatiques (diffusant dans les tissus) et membranaires (rôle de régulation)

- Action non spécifique, bien que souvent de concert avec les Ig

1) Défense contre les infections- Trois fonctions essentielles :2) Élimination des complexes Ac /Ag3) Régulation physiologique de la RI

Les molécules du complément



Découverte : début du XXème siècle, Jules Bordet

Expérience :

Conclusion :

Existence dans le sérum d’un composant thermolabile quicomplémente l’activité lytique des Ac : le COMPLEMENT

Bactéries + Ac-anti-bactérie + sérum Lyse

Bactéries + Ac-anti-bactérie + sérum

56°C

Pas de lyse

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Système constitué par de nombreuses protéines plasmatiques, la plupart douées d’activité enzymatique, qui vont agir ensemble ou l’une sur l’autre pour permettre l’élimination du pathogène.

La plupart des éléments du complément sont des enzymes ayant une activité protéolytique, et sont elles-même activées suite à un clivage enzymatique (notion de zymogènes).

Un élément du complément va donc exercer son activité enzymatique sur l’élément suivant et ainsi de suite :« cascade d’activation du complément »

CHAPITRE #3

1/ Introduction : rôles de l’immunité innée2/ Les barrières de surface3/ Les cellules impliquées dans l’immunité innée et leur fonction4/ Les molécules impliquées dans l’immunité innée5/ Les trois voies d’activation du complément : classique, alterne et des lectines

Contrôle de l’activation du complément : C1 INH, MCP, DAF, facteur H, C4Bb,le facteur I, CD59



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Complexes immuns(Ag-Ac)

Voie classique Voie alterne

Même système effecteur(C3 convertase)

ACTIVATION DU COMPLEMENT

Mannose (parois bactériennes)

Voie des lectines

Réaction inflammatoire Opsonisation Lyse du pathogène(complexe d’attaque membranaire)

Surface du pathogène

Complexesimmuns

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Quelques éléments de nomenclature

Voie classique

Cchiffre(C1, C2 ….. C9)

Voie alterne

Flettre(FB, FD…)

Après clivage : 1 petit et 1 grand fragment

Élément natif

Même nom + « a » : petit fragment ex : C4a ; Ba ou « b » : grand fragment ex : C4b ; Bb



C.A.M.

C3aC3b +

C5aC5b +C5 convertaseC5 convertase

Voie alterne et/ou voie classique

C3 convertaseC3 convertase

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Les moléculesdu complément



C.A.M.

C3aC3b +

C5aC5b +C5 convertaseC5 convertase

Voie alterne et/ou voie classique

C3 convertaseC3 convertase

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Les molécules du complément La voie classique

Activation de la voie classique

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Première étape : activation du complexe C1

+

C1q

C1 = C1q + 2C1r + 2C1s

Complexe C1

La voie classique



Liaison du C1 au Fc des Ig

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Activationdu C1r

Clivagedu C1s

C1 = C1q + 2C1r + 2C1s

Complexe C1




Activationdu C1r

Clivagedu C1s


C1s activé = Ser protease active , Substrats = C4 et C2

clivage du C3 en C3a + C3b

C4 C4a + C4bC1sC2 C2a + C2bC1s

Formation de la C3 convertase de la voie classique : C4b,2a

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Les molécules du complément La voie alterne

BactériesBactéries

Clivage du C3par la voie alterne



Voie spontanément activée

Point de départ = hydrolyse du C3 C3i ou C3(H2O)


Formation de la C3 convertase soluble : C3i,Bb

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Formation de C3b,Bb : la C3 convertase de la voie alterne

Liaison du facteur B

Clivage par le facteur D

Réaction près d’une paroi bactérienne

Liaison covalente de C3b



C3bBb3bC3bBb3b= C5 convertase= C5 convertase


Formation de C3b,Bb : la C3 convertase de la voie alterne

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Les molécules du complément La voie des Lectines


Les molécules du complément Formation de la C5 convertase etdu complexe d’attaque membranaire

Complexe d’attaque membranaire (MAC)

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C3b + C3 convertase = C5 convertase

Voie classiqueC4b,2a,3b

Voie alterneC3b,Bb,3b

C5

C5a + C5b

Formation de la C5 convertase etdu complexe d’attaque membranaire


Les molécules du complément Formation de la C5 convertase etdu complexe d’attaque membranaire

Assemblage de C5b, C6 et C7

Insertion dans la membrane du pathogène

Association avec C8

Assemblage de 10 à 16 molécules C9

Formation d’un pore

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Le complexe d’attaque membranaire :

Pore hydrophobe sur sa face extérieure, hydrophile à l’intérieur

Passage de l’eau, des solutés

Mort de la cible

Formation de la C5 convertase etdu complexe d’attaque membranaire


Mécanisme capital pour préserver les cellules de l’hôte

Plusieurs points de contrôle :Enzymes inactives ou inactivées dans le plasma

Activation à la surface d’un pathogène

mais

Auto-activation permanente de certains éléments

Liaison possible à la surface de certaines cellules hôte

Mécanismes de contrôle essentiels

Les molécules du complément Régulation du complément

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C1 inhibiteur : dissocie C1r-C1s de C1q

Facteur I : clive C3b et C4b à la surface membranaire MAIS ne fonctionne que si CR1 et MCP sont présents

Facteur H : dissocie le facteur Bb lié au C3b

Inhibition du C1C1-INH

Inhibition des C5 convertasesFacteur H, facteur I

C1 inhibiteur : dissocie C1r-C1s de C1q

Facteur I : clive C3b et C4b à la surface membranaire MAIS ne fonctionne que si CR1 et MCP sont présents

Facteur H : dissocie le facteur Bb lié au C3b



DAF : « decay accelerating factor », bloque l’association entre C4b et C2a et entre C3b et Bb

CD59 : « protectine », empêche la polymérisation du C9

CR1 : lie C4b et dissocie C2a ou lie C3b et dissocie Bb

Inhibition des C3 convertasesDAF, CR1, facteur I + MCP

Inhibition du C.A.M.CD59

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Les moléculesdu complément


EFFECTOR ROLES OF COMPLEMENT

« ANAPHYLATOXINS »C4a, C3a, C5a

C5b - C9C3b and derivatives

ACTIVATES THE INFLAMMATORY REACTION :-RECRUTMENT OF PHAGOCYTES-VASCULAR PERMEABILITY

CR3C5aR

OPSONISATIONEXTRACELLULAR PATHOGENS

ELIMINATIONOF IMMUNE COMPLEXES

CR3CR4 CR1

LYSISEXTRACELLULAR PATHOGENS(Neisseria)

ACTIVATION OF B CELLSMEMORY

CR2

SOLUBILISATIONOF IMMUNE COMPLEXES

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« ANAPHYLATOXINS »C4a, C3a, C5a

ACTIVATES THE INFLAMMATORY REACTION :-RECRUTMENT OF PHAGOCYTES-VASCULAR PERMEABILITY

CR3C5aR

Fonction liée aux petits fragments C3a, C4a et surtout C5a

Liaison à leurs récepteurs

Induction de l’inflammation

Injection systémique

Collapsus cardiovasculaire

« anaphylatoxines »


Exemple de réactions provoquées par le C5a

Forte activation de la lignée myélomonocytaire

ì chimiotactisme des neutrophiles

ì expression des molécules d’adhérencesur les cellules et les vaisseaux

Dégranulation des basophiles, mastocytes

Recrutement et activation des cellules

immunocompétentes

ì Perméabilité vasculaire


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CHAPITRE #3



6/ Activation de l’immunité adaptative par les cellules de l’immunité innée




Activation de l’immunité adaptative par les cellules de l’immunité innée

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CHAPITRE #3



6/ Activation de l’immunité adaptative par les cellules de l’immunité innée 7/ Intervention des cellules de l’immunité innée dans la réponse adaptative

a/ l’opsonisationb/ ADCC (RFc)




L’opsonisation

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L’opsonisation

Une des fonction majeure du complément = faciliterla détection, la capture et donc la destruction des pathogènespar les phagocytes

2 éléments du compléments sont appelés des « opsonines » :C3b et C4b

Ces éléments vont totalement recouvrir la surface du pathogène

Reconnaissance par les cellules immunitaires


L’opsonisation

Fonction du complément liée à l’existence de récepteurs au complément sur de nombreuses cellules de l’organisme

CR1 (CD35)

Exprimé par : globules rouges, LB, macrophages…

Récepteur au C3b, C4b, C3bi

Fonction : facilite la phagocytosetransport des complexes immuns par les hématies

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L’opsonisation

CR2 (CD21)

Exprimé par : LB

Récepteur aux produits de dégradation du C3b

Fonction : élément du récepteur des LB

CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18)

Exprimés par : granulocytes, macrophages, cellules dendritiques

Récepteur au C3bi

Fonction : faciliter la phagocytosefaciliter l’adhérence des cellules immunitaires

CHAPITRE #3







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L’ADCC (cytotoxicité dépendante des Ac)



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NK cell

CHAPITRE #3



4/ Les molécules impliquées dans l’immunité innéea/ Les protéines de la phase aigueb/ Les interféronsc/ Les molécules du complément

5/ Les trois voies d’activation du complément : classique, alterne et des lectinesContrôle de l’activation du complément : C1 INH, MCP, DAF, facteur H, C4Bb,le facteur I, CD59





cours immuno lv341 (2010-2011) chap3 immunité innée ok · 2011-10-15 · 15 2. morphologie et...

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