correspondances en onco-urologie
TRANSCRIPT
Correspondances en Onco-Urologie
Déclaration publique de liens d’intérêts
• Carole Helissey déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi, Janssen, Roche, Astellas.
• Le Dr Yohann Loriot déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, MSD, AstraZeneca, Sanofi, Janssen, Astellas, Seattle Genetics, BMS et Pfizer.
4
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-UrologieCorrespondances en Onco-Urologie
• Quelle place pour les biomarqueursdans la prise en charge des cancersde la prostate ? ……...……...……...…… 6 • Quel bénéfice sur la qualité de viepour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ? ……......…. 17 • Quelle séquence en 2e ligne des CPRCm ? ……...……...……...…… 24 • Quelle place pour l’immunothérapiedans les CPRC ?……...……...……..…. 26 • Cancers du rein ……...……...……...... 29 • Tumeurs germinales ……...……....…. 39 • Tumeurs de la vessie ……...…….... 42
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre I
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?Dr Carole Helissey (Saint-Mandé)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Tilki D et al., abstr. 277, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
• Avantages – Accès simple : urine – Évite la biopsie de la prostate – Application : surveillance active
• Cependant – Validation prospective – Comparateurs : IRM, échelles – Données des prostatectomies
Apport d’un test génomique urinaire au diagnostic et au pronostic de cancer de la prostate
Extraction
Flotilline-1
Récepteurs spécifiques cellulaires
Tétraspanines
Cellule libre urinaire (exosome)
sncRNA name Fonction
Micro-ARN Affecte la stabilité et la traduction des ARNm
C/D boîte snoARN Affecte la stabilité, l’épissage et la traductiondes ARNm
H/ACA boîte snoARN Affecte la transcription et l’épissage des pré-ARNm
• Exosomes – Vésicules stables contenant de l’information cellulaire activement
excrétées par les cellules – ARN stocké dans les exosomes, stable et utilisable comme biomarqueur
de la maladie
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0,0 0,3 0,5 0,8 1,0
ASC = 0,987
Sensibilité : 94 % Spécificité : 96 %
VPP : 91 % VPN : 97 %
1-SpécificitéSe
nsib
ilité
7
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Feng F et al., abstr. 276, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Tous les patients ne bénéficient pas de l’association RTH + bicalutamide
Apport d’un test génomique après radiothérapie de rattrapage (1)
NRG/RTOG 9601 : un essai de phase III
Rechute biologique (PSA : 0,2-4,0)
ET pT3 ou
pT2 avec marges (+) Stra
tific
atio
n PSA(1,5 ng/mL)
Post-chirurgieNadir PSA Avant ADT
États des marges
RPlacebo (2 ans)
Bicalutamide (2 ans)
RTH de rattrapage
760 patients Médiane de suivi : 13 ans Objectif principal : SG (HR = 0,77 ; p = 0,04)
PSA : 1,6-4,0 ng/mL PSA : 0,2-1,5 ng/mL
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 3 6 9 13 160,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 3 6 9 13 16
Surv
ie
Placebo Bicalutamide
Survie à 12 ans : Placebo : 49 % (37-64) Bicalutamide : 74 % (63-86)
Survie à 12 ans : Placebo : 76 % (71-81) Bicalutamide : 77 % (72-82)
313 302 272 243 177 21
329 315 288 251 190 25
63 57 47 37 26 4
55 53 49 43 34 7
Patients (n)Années Années
8
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Feng F et al., abstr. 276, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
• Le test génomique 22 gènes Decipher® est-il un facteur pronostique indépendant dans l’essai NRG/RTOG 9601 : – Survie sans métastases – Risque de mortalité spécifique par cancer de la prostate – Survie globale
Hypothèse
9
Apport d’un test génomique après radiothérapie de rattrapage (2)
Test génomique de 22 gènes (Decipher®)
Tissus archivés Isolationde l’ARN
Affymetrix 1.0 ST human exon array
Analyse de l’expression
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Feng F et al., abstr. 276, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Decipher® est un facteur pronostique indépendant
Variable HR (IC95) p HR (IC95) p HR (IC95) pSurvie sans métastases Mortalité spécifique
par cancer de la prostate Survie globaleScore Decipher® 1,17 (1,05-1,32) 0,006 1,39 (1,20-1,63) < 0,001 1,17 (1,06-1,29) 0,002Traitement versus placebo 0,62 (0,39-0,97) 0,037 0,53 (0,30-0,92) 0,024 0,82 (0,57-1,19) 0,293Âge > 65 versus < 65 ans 1,30 (0,83-2,06) 0,247 1,52 (0,88-2,66) 0,136 1,95 (1,33-2,91) < 0,001Noir versus autres 0,88 (0,28-2,13) 0,798 0,86 (0,17-2,73) 0,827 1,35 (0,57-2,77) 0,467Gleason 8-10 versus ≤ 7 2,11 (1,24-3,47) 0,007 2,53 (1,38-4,49) 0,003 1,87 (1,20-2,85) 0,007T3 versus T2 1,42 (0,82-2,58) 0,220 2,01 (0,97-4,62) 0,061 1,24 (0,79-1,97) 0,350PSA initial 1,16 (0,88-1,49) 0,264 1,37 (1,01-1,80) 0,041 1,08 (0,84-1,35) 0,530Marges chirurgicales positives 0,71 (0,44-1,16) 0,167 1,26 (0,68-2,44) 0,465 0,98 (0,64-1,53) 0,919Non nadir versus nadir PSA (< 0,5 ng/mL) 1,31 (0,62-2,51) 0,456 2,10 (0,92-4,26) 0,074 1,98 (1,13-3,30) 0,019
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 140
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 140
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14
Survie sans métastases Mortalité spécifique par cancer de la prostate Survie globale
Inci
denc
e cu
mul
ée (%
)
Années Années Années
Haut risque Risque intermédiaire Bas risque
p = 0,003 p < 0,001 p = 0,013Haut risque Risque intermédiaire Bas risque
Haut risque Risque intermédiaire Bas risque
10
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Feng F et al., abstr. 276, actualisé
0
4
8
12
16
SSM à 12 ans Mortalité spécifique par CP SG à 12 ans
8,9
11,8
15,7
2,44,55
Bas (n = 183)Intermédiaire-haut (n = 169)
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ? 11
Le bénéfice de l’hormonothérapie est faible dans le groupe Decipher® bas
Diff
éren
ce p
rédi
te e
ntre
cha
que
bras
(%)
-9-6-30369
12
SSM à 12 ans Mortalité spécifique par CP SG à 12 ans
4,6
8,411,2
-7,8
10,4
Bas (n = 103)Intermédiaire-haut (n = 72)
Population générale
Radiothérapie de rattrapage précoce PSA < 0,7 ng/mL)
Groupes de risque Decipher®
Groupes de risque Decipher®
CP : cancer de la prostate ; SSM : survie sans métastases.
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Hamid A et al., abstr. 162, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Sous-type luminal B : facteur prédictif de réponse au docétaxeldans le CPHSm (1)
0,4
0,5
0,6
0,8
0,9
1,0
0 24 48 72 96 120 1440,4
0,5
0,6
0,8
0,9
1,0
0 24 48 72 96 120 144
Classification PAM50 du cancer de la prostate localisé
Surv
ie g
loba
le
Surv
ie s
ans
mét
asta
ses
Basal Luminal A Luminal B
MoisMois
-0,4
0,6
ADT ADT + docétaxel-0,4
0,6
Bas Haut
Volume de la tumeur
PAM
50 b
asal
12
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Hamid A et al., abstr. 162, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Sous-type luminal B : facteur prédictif de réponse au docétaxeldans le CPHSm (2)
Lignées de cellules cancéreuses humaines NCI-60
Données de sensibilité aux médicaments (89 molécules)
Données de l’expression des gènes (60 lignées cellulaires : 2 cancersde la prostate)
Profil ARN (n = 6 532)
Score de sensibilité
aux traitements +
Sous-type PAM50
0,00,20,40,60,81,0
0,00,20,40,60,81,0
0,00,20,40,60,81,0
0,00,20,40,60,81,0
Cisplatine Carboplatine
Docétaxel Paclitaxel
Scor
e de
répo
nse
au
trai
tem
ent
Basal Luminal A Luminal B
Explorer la réponse aux médicaments par sous-type luminal ou basal
13
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Hamid A et al., abstr. 162, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
• Le type luminal B présente les caractéristiques suivantes : – mauvais pronostic
sous ADT seule – sensibilité au
docétaxel avecun bénéfice neten survie globale
• Patients présentant un score Decipher® élevé : – mauvais pronostic – sensibilité au
docétaxel avecun bénéfice neten survie globale
➜ Données devant être validées de façon prospective
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72
SG médiane : 29,8 vs 47,1 mois HR = 1,75 ; IC95 : 0,99-3,10 p = 0,052
ADT
Basal Luminal B
PAM50Surv
ie (%
)
Mois
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72
SG médiane : 52,1 vs 29,8 mois HR = 0,45 ; IC95 : 0,25-0,81 p = 0,007
PAM50 luminal B
ADT + docétaxel ADT
BrasSurv
ie (%
)
Mois
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72
SG médiane : 31,6 vs 49,7 mois HR = 1,54 ; IC95 : 0,83-2,87 p = 0,17
Haut Bas-intermédiaire
Groupe à risqueSurv
ie (%
)
Mois
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72
Mois
Surv
ie (%
)
SG médiane : 48,8 vs 31,6 mois HR = 0,56 ; IC95 : 0,34-0,90 p = 0,016
ADT + docétaxel ADT
Bras
14
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Agarwal N et al., abstr. 82, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Quel bénéfice de l’apalutamide sur la SSP2 ?
Schéma de l’étude TITAN
Critère principal double • SG : HR = 0,67 ; IC95 : 0,51-0,89 p = 0,0053 • SSPr : HR = 0,48 ; IC95 : 0,39-0,60 p < 0,001
Critères secondaires • Temps jusqu’à chimiothérapie • Temps jusqu’à progressionde la douleur • Temps jusqu’à prise d’opiacés • Temps jusqu’à événement osseux
Critères exploratoires • Temps jusqu’à progression PSA Survie sans progression 2 (SSP2) • Temps jusqu’à progression symptomatique
Apalutamide 240 mg/j + ADT
(n = 525)
Placebo + ADT(n = 527)
Déc 2015-Jul. 2017
Critères clés d’éligibilité • Castration sensible (CPSC) • Métastase à distance ≥ 1 lésion
à la scintigraphie • ECOG PS 0 ou 1 Requis dans l’étude • Suppression androgénique (ADT) continue Autorisés • Docétaxel préalable • ADT ≤ 6 mois pour CPSC ou ≤ 3 ans
pour maladie localisée • Traitement local terminé depuis ≥ 1 an Stratification • Score de Gleason au diagnostic (≤ 7 versus ≥ 8)
• Région (NA et EU versus autres pays) • Docétaxel préalable (oui versus non)
1:1 (n = 1 052)
R
15
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Agarwal N et al., abstr. 82, actualisé
Quelle place pour les biomarqueurs dans la prise en charge des cancers de la prostate ?
Réduction du risque de progression de 34 % dans le bras apalutamide indépendamment du traitement reçu (hormonothérapie ou taxane)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
SSP
SSP2 médiane : NA
HR = 0,66 ; IC95 : 0,50-0,87 p = 0,0026
Patie
nts
sans
évé
nem
ent (
%)
Mois
Apalutamide + ADT Placebo + ADT
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
SSP2 – groupe hormonothérapie
SSP2 médiane : NA
HR = 0,684 ; IC95 : 0,482-0,971 p = 0,0326
Mois
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
SSP 2 – groupe taxane
SSP2 médiane : NA
HR = 0,634 ; IC95 : 0,456-0,881 p = 0,0062
Mois
16
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre II
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?Dr Carole Helissey (Saint-Mandé)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Fizazi K et al., abstr. 16, actualisé
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
• Objectifs : – Réponse clinique sur la douleur et temps jusqu’à progression de la douleur – Événements squelettiques symptomatiques – Qualité de vie (FACT-P)
Étude CARD (1)
Stratification : • ECOG PS (0/1 versus 2) • Délai jusqu’à progression sous ABI/ENZ préalable
(0-6 versus > 6-12 mois) • Administration ABI ou ENZ (avant ou après docétaxel)
Critères Principal : SSPr
Secondaires : SG, SSP, réponse PSA, réponse tumorale, douleur, délai
jusqu’à événement osseux, tolérance, QoL,
biomarqueurs
Patients atteints d’un CPRCm ayant progressé
≤ 12 mois sous ABI ou ENZA (avant ou après docétaxel)
(n = 255)
Cabazitaxel (25 mg/m2/3S) + prednisone + G-CSF
(n = 129)
1:1
Abiratérone (1 000 mg/j) + prednisone
OU enzalutamide (160 mg/j)
(n = 126)
R
• Essai de phase III randomisé multicentrique en ouvert comparant cabazitaxel (CAB) et enzalutamide (ENZ) ou acétate d’abiratérone (ABI) chez des patients atteints d’un CPRCm prétraités par au moins 3 cycles de docétaxel et 1 inhibiteur du récepteur aux androgènes (ARTA = ABI ou ENZ)
• Patients inclus entre 2015 et 2018 ; suivi médian : 9,2 mois
18
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Fizazi K et al., abstr. 16, actualisé
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
Étude CARD (2)
Principaux résultats cliniques
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 13 16 19 22 25
Mois
(%)
SSPr
HR = 0,54 ; IC95 : 0,46-0,73 p < 0,0001
ABI ou ENZ 3,7 mois Cabazitaxel 8,0 mois
Médiane
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 13 16 19 22 25 28 32
Mois
(%)
ABI ou ENZ 11,0 mois Cabazitaxel 13,6 mois
Médiane
HR = 0,64 ; IC95 : 0,46-0,89 p < 0,0078
SG
19
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Fizazi K et al., abstr. 16, actualisé
0
12,5
25
37,5
50
Cabazitaxel (n = 111)
ABI ou ENZ (n = 109)
45,0% (n = 50)
19,3% (n = 21)
Réponse douleurp < 0,0001
Patie
nts
(%)
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
• Le cabazitaxel montre un bénéfice sur ces critères secondaires : – Douleur – Diminution du risque d’événement osseux de 41 % – Maintien de la qualité de vie
Étude CARD (3)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 13 16 19 22 25Mois
(%)
Temps jusqu’à un événement osseux
HR = 0,59 ; IC95 : 0,35-1,01 p = 0,05
ABI ou ENZ 16,7 mois Cabazitaxel NA
Médiane
20
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Fizazi K et al., abstr. 16, actualisé
Titre du graphique
-5
-3
-1
2
4
Cycle 2 Cycle 4 Cycle 6 Cycle 8
Titre du graphique
-5
-3
-1
2
4
Cycle 2 Cycle 4 Cycle 6 Cycle 8
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
• Cabazitaxel montre un bénéfice sur ces critères secondaires : – Douleur – Diminution du risque d’événement
osseux de 41 % – Maintien de la qualité de vie – Des valeurs plus élevées indiquent
une meilleure HRQOL
Étude CARD (4)
0
25
50
75
100
FACT-P total TOI Relation sociale ou familiale Capacités fonction. Douleur du cancer
69,668,465,3
82,679,471,471,472,374
81,683,673,7
91,178,776
86,182,386,2
Cabazitaxel ABI ou ENZA
Prob
abili
té
de
non-
alté
ratio
n à
3 m
ois
(%°)
Préoccupations spécifiques du cancer de la prostate
Douleur du cancerABI ou ENZ Cabazitaxel
21
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Rush H et al., abstr. 14, actualisé
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
Étude STAMPEDE
SOC + ADT (± RT) ± DOC ± DOC ou ABI
^
SOC + M1 RT
SOC + (E A) #
SOC + metformine
SOC + E2
SOC + rucaparib
SOC + acide zolédronique
SOC + ABI
SOC + docétaxel
SOC + célécoxib
SOC + acide zolédronique + célécoxib
SOC + acide zolédronique + docétaxel
2007 2009 2011 2013 2015 2017 2019 2021 2023 2025 2027
2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 2022 2024 2026 2028
ABCDEFGHJKLM
ABCDEFGHJKLM
STAMPEDE MAMS platform
Bra
s d’
essa
iABI/Doc overlapEn cours
^ Abiratérone # Enzalutamide + abiratérone
Questionnaire : QLQ-C30 + QLQ-PR25
Toutes les 6 semaines
jusqu’au 6e mois
Toutes les 12 semaines
de M6 à 2 ans
6 mois 2 ans
22
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Rush H et al., abstr. 14, actualisé
Quel bénéfice sur la qualité de vie pour nos patients avec les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
➜ On note un bénéfice plus important en termes de qualité de vie en faveur de l’abiratérone la 1re année
➜ Celui-ci tend à s’estomper au-delà de cette 1re année
QOL global Différence utilisant la régression du global QOL score : score d’inclusion et traitement
Point d’analyse Différence (IC95) p
Inclusion
12 semaines 7,0 (3,0-11,0) 0,001
24 semaines 8,3 (4,0-12,6) < 0,001
48 semaines 1,8 (–2,5-6,0) 0,412
2 ans 4,8 (0,4-9,5) 0,048
60
65
70
75
80
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
QOL global
Semaines depuis la randomisation
6065707580859095
0 16 32 48 64 80 96
Condition physique
6065707580859095
0 16 32 48 64 80 96
Capacités fonctionnelles
6065707580859095
0 16 32 48 64 80 96
Relations sociales
Semaines depuis la randomisation
Différence (IC95) : 4,5 (1,3-7,8) p = 0,006 Différence (IC95) : 5,8 (1,7-9,9) ; p = 0,006 Différence (IC95) : 5,0 (1,3-8,8) ; p = 0,008
SOC Docétaxel Abiratérone IC95
23
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre III
Quelle séquence en 2e ligne des CPRCm ?
Dr Carole Helissey (Saint-Mandé)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Broyelle A et al., abstr. 109, actualisé
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42
Quelle séquence en 2e ligne des CPRCm ?
➜ Le docétaxel améliore la SSP par rapport aux nouvelles hormonothérapies en L2 (6,7 versus 4,0 mois ; IC95 : 0,31-0,96). Mais aucune différence n’est observée en SG entre les 2 séquences (19,5 versus 12,0 mois ; IC95 : 0,35-1,03)
25
Docétaxel (DOC) versus nouvelle hormonothérapie de 2e génération (ART) chez les patients atteints d’un CPRCm ayant reçu de l'abiratérone (ABI) ou de l'enzalutamide (ENZA) en 1re ligne (L1)
L1 (n = 175)
Poursuite L1 (n = 23) STOP
(n = 38)
L2 hormono (n = 42)
L2 chimio (n = 71)
L2 Autre (n = 1)
Poursuite L2 (n = 3)
Poursuite L2 (n = 7)
L3 hormono (n = 1)
L3 chimio (n = 14)
L3 hormono (n = 27)
L3 chimio (n = 20)
L3 autre (n = 3)
STOP (n = 14)
STOP (n = 1)
STOP (n = 24)
0
20
40
60
80
100
0 6 12 17 23 29 35 40 46
Survie globale(%)
Mois
p = 0,066
Chimothérapie Hormonothérapie
Survie sans progression L2(%)
Mois
p = 0,034
Chimothérapie Hormonothérapie
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre IV
Quelle place pour l’immunothérapie dans les CPRC ?Dr Carole Helissey (Saint-Mandé)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Graff JN et al., abstr. 15, actualisé
Quelle place pour l’immunothérapie dans les CPRC ?
Schéma de l’étude KEYNOTE-199
Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines + enzalutamide
(pour 35 cycles ou jusqu’à progression ou toxicité)
Critères d’éligibilité • CPRCm • ECOG PS 0-2 • Naïf de
chimiothérapie • Progression sous
enzalutamide après une réponse
• Pouvant avoir reçu de l’abiratérone
Cohorte 4 • Maladie mesurable RECIST
Cohorte 5 • Métastases osseuses seules • Maladie non mesurable selon RECIST
R
(n = 126)(n = 81)
(n = 45)
Cohorte 3Cohorte 2Cohorte 1
Objectif principal : ORR par RECIST v1.1 par BICR (cohorte 4) Objectifs secondaires : OCR (RECIST v1.1 ), SSPr (PCWG3 modifié RECIST v1. 1 ), taux de réponse PSA, SG et tolérance (cohortes 4 et 5) ; taux de réponse objective (RECIST v1.1, cohorte 4)
Patient disposition
Cohorte 4 Inclus (n = 81)
KEYNOTE-199 Cohortes 4-5
Traités (n = 81)
En cours (n = 13)
Arrêt • Progression radiographique (n = 44) • Événements indésirables (n = 14) • Progression clinique (n = 6) • Retrait du consentement (n = 3) • Décision de l’investigateur (n = 1)
Cohorte 5 Inclus (n = 47)
Traités (n = 45)
En cours (n = 6)
Arrêt • Progression radiographique (n = 23) • Événements indésirables (n = 7) • Progression clinique (n = 5) • Retrait du consentement (n = 4) • Décision de l’investigateur (n = 0)
Arrêt • Échec au screening (n = 1) • Retrait du consentement (n = 1)
• Médiane de suivi • 15,3 mois (extrêmes : 6,7-20,7) cohorte 4 • 19,1 mois (extrêmes : 6,5-20,9) cohorte 5
27
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Graff JN et al., abstr. 15, actualisé
Quelle place pour l’immunothérapie dans les CPRC ?
➜ L’adjonction du pembrolizumab à l’enzalutamide après progression n’apporte aucun bénéfice en survie sans progression radiographique ou en survie globale
Survie sans progression radiographique et survie globaleCohorte 4 Cohorte 5
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
SSPr
(%
)
Mois
17 % 23 %
Cohorte 4 4,2 (2,5-6,0) Cohorte 5 4,4 (3,4-6,2)
Médiane, mois (IC95)
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
SG (%
)
Mois
70 % 75 %
Cohorte 4 NA (15,9-NA) Cohorte 5 18,8 (14,0-NA)
Médiane, mois (IC95)
28
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre V
Cancers du rein
Dr Carole Helissey (Saint-Mandé)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Motzer RJ et al., abstr. 617, actualisé
Cancer du rein : bénéfice du nivolumabà long terme en 2
e
ou 3e
ligne
• Critère principal : survie globale
• Critères secondaires : taux de réponse objective, SSP, SG selon l’expression de PD-L1,incidence des événements indésirables
• Analyse primaire : minimum 14 mois de suivi (juin 2015)
• Analyse finale : minimum 64 mois de suivi, suivi médian : 72 mois (août 2019)
Étude de phase III ouverte et randomisée comparant le nivolumab à l'évérolimus chez des patients atteints d'un CCR à cellules claires avancé ou métastatique et ayant reçu un traitement antiangiogénique préalable
30
CheckMate-025 : schéma de l’étude
Nivolumab3 mg/kg i.v. toutes
les 2 semaines
Critères clés d’éligibilité • CCR à cellules claires avancé ou
métastatique • ≤ 3 traitements antérieurs • 1 ou 2 thérapies angiogéniques préalables • Progression ≤ 6 avant l’inclusion • KPS ≥ 70 • Pas de métastases cérébrales • Pas de traitement antérieur avec un inhibiteur
de mTOR • Aucune affection nécessitant
des glucocorticoïdes
R 1:1
Évérolimus 10 mg p.o./j
(n = 821)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Motzer RJ et al., abstr. 617, actualisé
Cancer du rein : bénéfice du nivolumabà long terme en 2e ou 3e ligne
➜ Le bénéfice du nivolumab est maintenu dans le temps par rapport à l’évérolimus ➜ Profil de tolérance correct
31
CheckMate-025 : résultats
Survie globale
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80Mois
(%)
52 %
30 % 26 %
18 %23 %
42 %
Nivolumab Évérolimus
Nivolumab(n = 410)
Évérolimus (n = 411)
Médiane, mois (IC95)
25,8(22,2-29,8)
19,7(17,6-22,1)
HR (IC95)0,73 (0,62-0,85)
p < 0,0001
Évaluation de la qualité de vie
-8
-6
-4
-2
0
2
4
0 16 32 48 64 80 96 112 128
Nivolumab Évérolimus
Semaines
Varia
tion
moy
enne
dep
uis
l’inc
lusi
on
1re année 2e année 3e année
Mei
lleur
Pire
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Vano Y et al., abstr. 618, actualisé
Place des biomarqueurs dans la prise en charge du cancer du rein métastatique recevant du nivolumab
• Résultats des données évaluant l'expression d'AXL, BAP1/PBRM1
32
L'expression de PD-1, d’AXL et de PBRM1 est associée aux résultats chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique à cellules claires traités par nivolumab
NIV
OR
EN
Programme translationnel
Marqueurs in situ (IHC)
Expression des gènes
Immunophénotypage sanguin
Examen centralisé des échantillons FFPE(Pr Rioux-Leclercq)(n = 324)
14 marqueurs corrélés avec la SSP et la SG
Cellules T CD3 Cellules T CD8 Macrophages (CD163) Cellules B (CD20)
Cellules immunitaires
BAP1*/PBRM1*
Complexes SWI/SNF
PD-1 ± Ki67 PD-L1 TIM3 LAG3
Molécules de points de contrôle
AXL TC et IC
Marqueur EMT
C1q/C4d
Marqueurs complémentaires
* BAP1 et PBRM1 sont considérés comme mutés en cas de perte de protéines comme décrit précédemment
Subvention de l’Institut national français du cancer
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Vano Y et al., abstr. 618, actualisé
Place des biomarqueurs dans la prise en charge du cancer du rein métastatique recevant du nivolumab
• L'expression élevée de PD-1 (MI) (≥ médiane) est associée à une meilleure SSP
• L'expression de TIM-3 (immunitaire ou tumorale) n'est associée de manière significative ni à la SSP ni à la SG (tous p < 0,1)
• L'expression la plus élevée de LAG-3 (≥ Q3) a tendance à être associée à une plus mauvaise SG(HR = 1,44 ; p = 0,1)
33
Résultats – PD-1 marge invasive (MI)
Survie sans progression
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
< médiane ≥ médiane
5,3 versus 3,2 mois HR = 0,67 ; p = 0,04
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
< médiane ≥ médiane
SG à 12 mois : 75,3 versus 84,8 % HR = 0,96 ; p = 0,9
Survie globale
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Vano Y et al., abstr. 618, actualisé
Place des biomarqueurs dans la prise en charge du cancer du rein métastatique recevant du nivolumab
• L'expression d'AXL par les cellules tumorales (> 0) est associée à une plus mauvaise SSP (HR = 1,29 ; p = 0,04)
34
Résultats – cellules tumorales : AXL 45 % CT+
Survie sans progression
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
0 > 0
2,9 versus 5,0 mois HR = 1,29 ; p = 0,04
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
SG à 12 mois : 73,2 versus 79,2 % HR = 1,15 ; p = 0,4
Survie globale
0 > 0
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Vano Y et al., abstr. 618, actualisé
Place des biomarqueurs dans la prise en charge du cancer du rein métastatique recevant du nivolumab
• La perte de PBRM1 est associée à une meilleure SG (HR = 0,59) et a tendance à être associée à une meilleure SSP
• La perte de BAP1 n'est associée ni à la SSP ni à la SG (tous p > 0,1)
➜ Chez 324 patients atteints d’un cancer du rein métastatique à cellules claires recevant du nivolumab dans l’essai NIVOREN, une expression élevée de PD-1 dans la marge invasive est associée à une meilleure SSP
35
Résultats – Perte de protéine PBRM1 dans 15 % des cas
Survie sans progression
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
Expression Perte
5,3 versus 3,9 mois HR = 0,75 ; p = 0,1
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Mois
(%)
SG à 12 mois : 83,7 versus 74,0 % HR = 0,59 ; p = 0,05
Survie globale
Expression Perte
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Suarez C et al., abstr. 619, actualisé
Quelle prise en charge pour les cancers du rein papillaires métastatiques ?
Schéma de l’étude : cohorte papillaire
36
Résultats de survie globale avec le durvalumab et le savolitinibdans le cancer du rein papillaire métastatique (1)
• Traitement jusqu'à la progression ou la perte du bénéfice clinique
• Déclaration des données provisoires disponibles 12 mois après l’inclusiondu dernier patient
• Suivi médian (IC95) : 14,3 mois (12,6-21,2) à compter du 21 octobre 2019
Considérations statistiques : • RR ≤ 30 % inutile de poursuivre
le traitement • RR ≥ 50 % traitement à poursuivre • 80 % de puissance pour 5 % de
signification • 17 réponses/39 patients pour
poursuivre l’étude des molécules
Cancer du rein papillaire métastatique
Naïfs de VEGF/réfractaires
au traitement
Savolitinib 600 mg à partir de J1
+ durvalumab 1 500 mg
ajouté à J29
Principal : • Taux de réponse objective Secondaires : • SSP • SG • Durée de réponse • Meilleure réponse
à 24 semaines • Tolérance
Éligibilité (n = 42 inclus)
Traités (n = 41) Critères
1 patient a progressé avant de commencer
le traitement
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Suarez C et al., abstr. 619, actualisé
Quelle prise en charge pour les cancers du rein papillaires métastatiques ? 37
Résultats de survie globale avec le durvalumab et le savolitinibdans le cancer du rein papillaire métastatique (2)
Taux de réponse objective confirmée (ORR) par statut PD-L1 et MET Variation provisoire de la taille
de la tumeurRéponse
confirmée, n (%)
PD-L1+ (n = 8) 2 (25)
MET+ (n = 10) 4 (40)
Pas de traitement antérieur par VEGF(n = 27) 9 (33)
Traitement antérieur par VEGF (n = 14) 2 (14)
Tous patients (n = 41) 11 (27)
0
10
20
30
40
Tous patients PD-L1+ MET+
40
2527Ta
ux d
e ré
pons
e (%
)
11/41 IC95 : 14-43 %
2/8IC95 : 3-65 %
4/10IC95 : 12-74 %
• Tous les patients ont reçu au moins la dose de l’étude et ont subi des examens après l’inclusion (n = 38)
-100-80-60-40-20
020406080
100120140160180200220
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24Mois
Varia
tion
de la
taill
e de
la tu
meu
r d
epui
s l’i
nclu
sion
(%)
• 8 patients sur 41 étaient PD-L1+ défini comme > 25 % de composante immunitaire avec SP263. 27 patients sur 41 étaient PD-L1–.
• 10 patients sur 41 étaient MET+ défini comme ≥ 3 avec ≥ 50 % de cellules tumorales en immunohistochimie. 25 patients sur 41 étaient MET–.
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Suarez C et al., abstr. 619, actualisé
Quelle prise en charge pour les cancers du rein papillaires métastatiques ?
➜ L’association inhibiteur de point de contrôle + anti-MET montre certains signaux dans la prise en charge des carcinomes papillaires rénaux mais sa place doit être précisée
38
Survie sans progression et survie globale
PD-L1+(n = 8)
MET+ (n = 10)
Tous patients (n = 41)
SSP à 12 mois, % (IC95) 28,6 (4,1-61,2) 30,5 (5,4-61,7) 31,3 (16,8-46,9)
SG à 12 mois, % (IC95) 50,0 (15,2-77,5) 45,7 (14,3-73,0) 52,1 (35,0-66,8)
SSP médiane (IC95) : 4,9 mois (2,5-12,0)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois
(%)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27Mois
(%)
SG médiane (IC95) : 12,3 mois (2,8-21,3)
41 20 16 13 6 3 3 2 0
Patients (n)
41 32 24 20 16 9 7 5 1 0
Patients (n)
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre VI
Tumeurs germinales
Dr Yohann Loriot (Villejuif)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Loriot Y et al., abstr. 387, actualisé
Tumeurs germinales
• Pas de différence de SSP ou SG
• Neuropathies plus fréquentes avec EP×4
➜ La désescalade basée sur la TEP-FDG est faisable, sans risque et associéeà une moindre toxicité
40
Une stratégie de désescalade thérapeutique dans les séminomes
68 % des patients ont pu être traités selon la désescalade thérapeutique
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36
EP x 2 + carboplatine x 1 EP x 4
Mois
Survie sans progression
(%)
Patients (n)67 62 58 35
31 27 21 9
SEMITEP : étude de phase II
Séminome • Stade IIB, IIC, III • Bon pronostic
(IGCCCG) • TEP-FDG
anormale
EP x 2Cycle 2, J17-20
TEP-FDG
Normale Carboplatine x 1AUC = 7
Désescalade
Anormale EP x 2 4 EP (total)
CT standard
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Beyer J et al., abstr. 386, actualisé
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 50
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Tumeurs germinales
➜ Le taux de LDH est le facteur pronostique le plus important des séminomes métastatiques de bon pronostic
41
Une nouvelle classification des séminomes métastatiques
Survie globale
Bon pronostic avec LDH ≤ 2,5 normale Bon pronostic avec LDH > 2,5 normale
(%)
Année
Survie sans progression
Bon pronostic avec LDH ≤ 2,5 normale Bon pronostic avec LDH > 2,5 normale
(%)
Année
Correspondances en Onco-Urologie Correspondances en Onco-Urologie
Chapitre VII
Tumeurs de la vessie
Dr Yohann Loriot (Villejuif)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Culine S et al., abstr. 437, actualisé
Tumeurs de la vessie
• Objectif : comparer cisplatine + gemcitabine et MVAC dose-dense en situation périopératoiredans le cancer de la vessie infiltrant le muscle
• Critère principal – Survie sans maladie
• Critères secondaires – Réponse complète histologique – Survie globale – Tolérance
Résultats préliminaires de l’étude VESPER
➜ MVAC dose-dense semble plus efficace mais moins bien toléré que CG ➜ À suivre avec des données de rechute et de survie
43
Quelle chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers de la vessie ?
CG MVAC dose-dense
p
ypT0N0 (%) 35 42 0,02
< ypT2pN0 (%) 49 63 0,007
< ypT3pN0 (%) 63 77 0,002
La combinaison CG est mieux tolérée que MVAC dose-dense (asthénie, nausées)
Critères d'inclusion • TVIM • T2-T4a N0M0 en situation
néoadjuvante • pT3-pT4 ou pN+ en situation adjuvante MVAC dose-dense x 6 cycles (expérimental)
Cisplatine + gemcitabine x 4 cycles (contrôle)
R(n = 500)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Hussain S et al., abstr. 438, actualisé
Tumeurs de la vessie
• Objectif : évaluer l’intérêt du nintédanib associé à une chimiothérapie néoadjuvante
• Critère principal – Réponse histologique
• Critères secondaires – SSP, SG – Tolérance
Résultats de l’étude NEOBLADE
➜ Pas de différence de réponse, mais meilleures SSP et SG dans le bras nintédanib ➜ Impact réel difficile à juger
44
Les antiangiogéniques actifs en situation néoadjuvante ?
Nintédanib Placebo Total
RC 21 (51 %) 20 (44 %) 41
Pas de RC 20 (49 %) 25 (56 %) 45
Taux de réponse complète histologique
Cancer de la vessie infiltrant le muscle
Cisplatine + gemcitabine – nintédanib : 12 semaines (expérimental)
Cisplatine + gemcitabine – placebo : 12 semaines (contrôle)
R(n = 120)
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Gupta S et al., abstr. 439, actualisé
Tumeurs de la vessie
• Objectif : évaluer le nivolumab associé au cisplatine + gemcitabine en situation néoadjuvantedans le cancer de la vessie infiltrant le muscle
• Critère principal – Réponse histologique
• Critères secondaires – Tolérance – Biomarqueurs
➜ L’intérêt d’une immunothérapie associée à une chimiothérapie n’est pas certain ➜ Des données supplémentaires sont nécessaires
45
Étude BLASST-1 : le nivolumab apporte-t-il un bénéfice supplémentaire à une chimiothérapie néoadjuvante ?
n = 41 n (%)
pT0 14 (34)
pT1 2 (5)
pTis 6 (15)
pTa 5 (12)
pT0 + pTis 20 (49)
Cisplatine + gemcitabine – nivolumab x 4 cycles
• Pas de toxicité inattendue • Pas d’association avec
l’expression de PD-L1
Correspondances en Onco-Urologie ASCO® GU 2020 - D’après Rosenberg JE et al., abstr. 441, actualisé
Tumeurs de la vessie
➜ Taux de réponse élevé et longue durée de réponse ➜ Étude de phase III en cours
46
Étude EV-103 : une association impressionnante
Cancer de la prostate
métastatique ou localement
avancé (non opérable)
Cohorte E EV + carboplatine
1L
Cohorte D EV + cisplatine
1LEscalade de dose EV + pembro
Inéligible au cisplatine 1L ou 2L
Escalade de dose Cohorte d’extension
Cohorte A EV + pembro
Inéligible au cisplatine
1L
Cohorte E optionnelle EV + gemcitabine
1L ou 2L
Cohorte B EV + pembro
2L
Cohorte G EV + cisplatine/
carboplatine + pembro 1L
EV dose recommandée
Taux de réponse n = 45
Taux de réponse confirmée (IC95) 71 (55,7-83,6)
Meilleure réponse RC RP Stabilité Progression NE
13 58 22 2 4
Les 3 toxicitésles plus fréquentes : • neuropathie • rash • hyperglycémie
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Survie sans progression
Mois
(%)
SSP médiane : 12,3 mois (IC95 : 7,98-NA)