coordonnateur : mr le professeur marc samama par al...
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ACADEMIE DE PARIS Année :2009-2010
MEMOIRE
pour lʼobtention du DES
dʼAnesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA par
AL MOUBARIK MOHAMED Présenté et soutenu le 15 Avril 2010
Evaluation du paramètre ANI, dérivé de lʼanalyse de la variabilité sinusal du rythme cardiaque lors du travail obstétrical:
résultats préliminaires
Travail effectué sous la direction du Professeur Marc Fischler.
1
Remerciements : A Monsieur le professeur Marc Fischler pour sa disponibilité et ses conseils. Au docteur Morgan Le Guen pour son aide précieux à la réalisation de ce travail. A ceux quʼont participé de loin ou de prés à ma formation. A ma famille et mes amis…..
2
TABLE DES MATIERES INTRODUCTION.................................................................................................4
MATERIELS………………………………..………………………………….. 5
PATIENTS ET METHODES ............................................................................13
ANALYSE STATISTIQUE................................................................................14
RESULTATS……………………………………………………………..……15
DISCUSSION.....................................................................................................16
CONCLUSION ..................................................................................................21
ANNEXES .........................................................................................................22
BIBLIOGRAHIE ...............................................................................................29
3
RESUME :
Introduction : L’évaluation de la douleur est une étape essentielle avant la mise en œuvre
d’un traitement antalgique. Elle est difficile car la douleur a une composante multifactorielle
et car elle peut se faire en l’absence de contact verbal. Schématiquement, on distingue deux
modes d’évaluation : les échelles d’autoévaluation et les échelles d’hétéroévaluation ou
multidimensionnelle adaptées à tous les âges. Sous anesthésie générale il n’y a pas de
paramètre objectif et l’évaluation repose sur un faisceau d’éléments cliniques. Notre étude
cherche à évaluer de manière objective la douleur chez des sujets conscients par un nouveau
moniteur de l’analgésie : le Metrodoloris®.
Matériels et Méthodes: Le Metrodoloris® est un nouveau moniteur de l’analgésie qui évalue
par l’intermédiaire de l’électrocardiogramme (ECG) la variabilité de la fréquence cardiaque et
indirectement le système nerveux autonome. Le paramètre final rendu est l’Analgesia
Nociception Index (ANI) qui varie entre 0 et 100 et permet de caractériser le niveau de la
douleur. 45 parturientes ont été incluses dans ce travail après recueil de leur consentement. La
douleur au moment du travail obstétrical est évaluée à la fois par l’échelle visuelle analogique
(EVA) et la valeur ANI avant et après analgésie péridurale toutes les cinq minutes en présence
et en l’absence de contractions utérines.
Résultats : Il existe une relation inversement proportionnelle et une bonne corrélation entre
les valeurs d’EVA et d’ANI avant l’analgésie péridurale (r2 = 0,17 ; p<0.01), résultats
confirmés par une courbe ROC avec une aire sous la courbe ROC de 0,82. Une valeur d’ANI
inferieure à 44 permet de prédire une nociception (définie par une EVA > 30) avec une
sensibilité de 0,66 et une spécificité de détection à 0,85.
Conclusion : Metrodoloris® est moniteur non invasif qui permet une évaluation objective et
indirecte de la douleur chez les patients conscients. D’autres études sont nécessaires pour
confirmer ces résultats notamment en cas d’anesthésie générale.
4
I- INTRODUCTION :
Selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé, la douleur est une
expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à une lésion tissulaire réelle ou
potentielle ou décrite en termes évoquant une telle lésion. Il s’agit donc d’une notion
subjective, complexe et multidimensionnelle associant des éléments sensoriels et affectifs.
La sensation douloureuse a une composante sensori-discriminative (intensité,
localisation, durée des stimuli nociceptifs), une composante émotionnelle et affective à
connotation désagréable, et une composante cognitive faisant intervenir les notions
d’interprétations, de références (expériences douloureuses antérieures personnelles ou
observées), et d’anticipation. D’autres composantes interagissent qu’elles soient
comportementales (manifestation verbale et non verbale), socio-économiques, culturelles,
ethniques et selon qu’il s’agisse d’un homme ou d’une femme [1, 2, 3].
L’évaluation de la douleur est une étape essentielle avant la mise en œuvre d’un
traitement antalgique. Schématiquement, on distingue deux modes d’évaluation, l’un étant
basé d’après l’information verbale transmise par le patient (auto-évaluation), l’autre d’après
des mesures faites par un tiers (hétéro-évaluation). Actuellement les échelles d’évaluation
unidimensionnelles validées chez l’adulte et l’enfant de plus de 5ans sont l’échelle verbale
analogique (EVA de 0 à 100 mm) ; l’échelle numérique (EN de 0à 10) et échelle verbale
simple (EVS à cinq niveaux) [4, 5]. L’approche par hétéro-évaluation est surtout adaptée pour
les enfants en bas âge (Echelle multidimensionnelle).
Sous anesthésie générale, il n’existe aucun paramètre clinique spécifique et validé
pour évaluer la douleur. Seul un faisceau d’éléments reposant notamment sur les variations de
fréquence cardiaque et de pression artérielle permettent de fournir des indications sur le
ressenti douloureux. Cette difficulté explique pourquoi un des domaines de recherche en
5
anesthésiologie concerne la mise au point d’outil de monitorage de la douleur. Plusieurs
méthodes avec des développements cliniques ont été décrites tels que la pléthysmographie, la
pupillométrie, le réflexe R3 via le recueil de potentiels évoqués somesthésiques [6, 7, 8].
Enfin, l’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque permet d’envisager une analyse
continue non invasive et quantitative du système nerveux autonome et reste une alternative
pour évaluer la douleur [9].
L’objet de cette étude est de valider en pratique clinique les performances d’un index
d’analgésie, l’ANI pour Analgesia Nociception Index, fourni par le moniteur Métrodoloris®
dans une population de parturientes (Figure 1). Ce nouveau moniteur utilise la variabilité des
intervalles RR.
II- MATERIELS :
1-Le moniteur Metrodoloris® :
Le moniteur Metrodoloris® est développé par le centre d’investigation clinique et
d’innovation technologique du CHRU de Lille (CIC-IT 807), dont le coordinateur est le Dr R.
Logier. Une des voies de développement technologique de cette unité concerne le monitorage
continu de l'analgésie fondé sur l'exploitation de la variabilité de la fréquence cardiaque et
respiratoire. Le CIC-IT 807 a deposé deux brevets:
- Method and Device for filtering a series of cardiac rhythm signals (RR) derived from a
cardiac signal, and more particularly an ECG signal (WO/2002/069178),
- Method for processing a series of cardiac rhythm signals (RR) and their use for analysing a
cardiac rhythm variability, in particular for assessing a patient’s pain or stress
(WO/2006/032739)).
Le prototype développé a pour objectif principal de proposer un nouveau procédé de
traitement automatique d'une série RR, défini par le temps (en millisecondes) entre la
survenue de deux ondes R sur un tracé électrocardiogramme. Cette analyse dite en ondelettes
6
à la différence de la transformée de Fournier longtemps utilisé permet de s’affranchir de
certains défauts d’une analyse spectrale basée sur le calcul de la courbe de densité spectrale et
d’avoir la capacité de mieux décrire un événement dynamique caractérisant avec une très
bonne sensibilité l'activité du SNA. Le paramètre final calculé par ce procédé permet d'une
manière générale de caractériser tout stimulus ayant un effet sur l'activité du SNA, et
conduisant en une variation du rythme ou fréquence cardiaque. Le paramètre final calculé
peut permettre de caractériser le niveau de douleur [10, 11, 12].
2-Principe de la mesure :
a- Le système nerveux autonome et son exploration :
Le système nerveux autonome (SNA) joue un rôle essentiel dans les processus de
contrôle de l’homéostasie. L’organisation du SNA révèle deux pôles constitutifs à la fois
opposés et complémentaires, le système nerveux sympathique (SNS) et le système nerveux
parasympathique (SNPS). Chacun de ces deux systèmes présente une organisation
fonctionnelle, des centres régulateurs, des neurotransmetteurs et des récepteurs propres ;
cependant, malgré ces différences, il existe en permanence des interactions complexes entre
ces deux pôles, interactions qui conditionnent l’équilibre sympathico-vagal au niveau de
chaque organe. Les fibres sympathiques destinées au système cardio-vasculaire ont leur
origine au niveau de la moelle thoracique et lombaire entre D1 et L2, leur activation entraîne
la sécrétion de noradrénaline via la médullo-surrénale. Les fibres parasympathiques
proviennent du tronc cérébral via le contingent du nerf vague et la moelle sacrée, leur
l’activation secrète l’acétylcholine. Les chercheurs ont démontré qu’il se produisait une
coactivation et/ou une co-inhibition des deux branches du SNA, ou encore une activation
indépendante [3]. Il existe plusieurs niveaux d’interactions entre un stimulus douloureux et
système nerveux autonome. L’activation de l’insula, du cortex cingulaire antérieur, de
l’amygdale, de l’hypothalamus et de la substance grise périaqueducale (SGPA) par un
7
stimulus nociceptif entraîne l’activation du système autonome avec un effet modulateur sur la
douleur.
La mesure en pratique clinique de l’activité du système nerveux végétatif repose sur
différentes méthodes. Ainsi des tests cliniques simples pour explorer la composante
sympathique du SNA sont la mesure des variations de la pression artérielle et de la fréquence
cardiaque lors d’un stress physique (cold-pressor test) ou mental (calcul mental) alors que la
mesure des variations de la fréquence cardiaque lors de la manœuvre de Valsalva ou lors de la
respiration ample et profonde pour évaluer spécifiquement l’activité parasympathique
cardiaque. La mesure des variations de la pression artérielle lors du passage rapide de la
position couchée à la position debout permet d’évaluer les voies sympathique et
parasympathique impliquées dans le contrôle baroréflexe de la pression artérielle. Il existe
des tests cutanés mesurant la thermorégulation du système sympathique (vasomotricité) par la
mesure du gradient cutanée (doigt, avant bras). Enfin, la méthode d’analyse de la variabilité
des intervalles R-R de la fréquence cardiaque donne un paramètre d’évaluation du SNA
largement repris en pratique clinique comme dans le moniteur Métrodoloris® [3, 13].
b-Variabilité de la fréquence cardiaque :
La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est largement utilisée en recherche
clinique dans plusieurs domaines (cardiologie, psychiatrie, néonatalogie, obstétrique et en
anesthésie) [10, 14, 15, 16]. La VFC est obtenue en mesurant le temps entre des intervalles R-
R sur l’électrocardiogramme. Les valeurs des intervalles R-R sont ensuite représentées
graphiquement par rapport au temps, ce qui donne des courbes qu’on appelle les
tachogrammes de VFC. Des procédés mathématiques type transformée de Fourier améliorés
par la transformée de Fourier rapide permettent d’étudier ses signaux afin d’extraire des
spectres de fréquences différentes groupés par la suite en trois domaines de fréquence
distincts. Tout d’abord les hautes fréquences, se situant de 0.15 Hz à 0.40 Hz qui sont le reflet
8
de l’activité parasympathique. Ensuite les basses fréquences, de 0.04 Hz à 0.15 Hz, qui
montrent les activités parasympathiques et sympathiques. Puis finalement les très basses
fréquences inférieures à 0.04 Hz, et qui sont quand à elles associées à la thermorégulation.
Malgré les améliorations apportées le processus de calcul reste lent et ne peut décrire
l’évolution temporelle du SNA [17, 18]. De ce fait, il reste inadapté pour les systèmes
embarqués.
Un autre procédé d’analyse du SNA est par conséquent la transformée par ondelettes
dont le principe est de décrire l’évolution d’un signal à différents niveaux de résolutions
temporelle. L’analyse consiste à faire glisser une fenêtre de taille adaptée contenant la
fonction d’ondelettes, tout au long du signal. Les calculs donnent une série de coefficients
appelés coefficients d’ondelettes qui représentent l’évolution de la corrélation entre le signal
et l’ondelette choisie aux différentes gammes de fréquences tout au long du signal. Cette
méthode mathématique est particulièrement bien adaptée à l’analyse du signal issu d’un ECG
puisque, contrairement à la transformée de Fourier, elle s’applique à des signaux non-
stationnaires [19]. Enfin, la méthode d’analyse de la variabilité des intervalles R-R de la
fréquence cardiaque donne un paramètre d’évaluation du SNA largement repris en pratique
clinique comme dans le moniteur Métrodoloris®.
c- Calcul réalisé par le Metrodoloris® :
• Phase 1 : Acquisition des échantillons RR à une fréquence de 250 Hz. L'acquisition
d'un signal électrocardiographique (ECG) est en pratique la méthode la plus couramment
utilisée, car outre son caractère non invasif, elle permet d'obtenir un signal cardiaque plus
précis que celui obtenu par exemple au moyen d'un capteur de pouls infrarouge. Chaque
échantillon (RR) caractérise d'une manière générale un intervalle de temps entre deux
battements cardiaques successifs. L'acquisition des échantillons RR est réalisée par un
premier sous-module logiciel qui est alimenté en entrée avec les données numériques
9
successives constitutives du signal ECG numérisé délivré par le convertisseur analogique
numérique. Le premier sous-module d'acquisition des échantillons RR est conçu pour détecter
automatiquement chaque pic de l’onde R successif dans le signal numérique délivré par le
convertisseur, et pour construire automatiquement une série RR constituée d'une succession
de d'échantillons RR. De manière usuelle, l'onde R étant le plus souvent la partie la plus fine
et la plus ample du QRS, elle est de préférence utilisée pour détecter le battement cardiaque
avec une très bonne précision. La série RR délivrée par le premier sous-module précité est ré-
échantillonnée automatiquement par un second sous-module logiciel à une fréquence
prédéfinie f. Cette fréquence f de ré-échantillonnage doit être supérieure au double de la
fréquence cardiaque maximale physiologique du patient. Afin de prendre en compte toutes les
situations physiologiques possibles, la fréquence f de ré-échantillonnage est de préférence
fixée à une valeur supérieure à 6Hz. L’objectif de cette étape est de construire une série RR
dont les échantillons sont équidistants, procédé nécessaire pour tout traitement numérique. En
effet les échantillons constituant la série ne sont pas régulièrement distribués dans le temps
puisqu’ils expriment les variations instantanées du temps qui sépare deux battements
cardiaques (Figure 2).
• Phase 2 : Sélection des échantillons RR compris dans une fenêtre temporelle
principale de n secondes (n>1/f). Cette étape revient à isoler un nombre N d'échantillons RR
successifs (N = n.f). Par exemple une fenêtre principale de 64 secondes correspond à 512
échantillons (N= 64 x 8 = 512).
• Phase 3 : Filtrage. Cette étape consiste à appliquer un filtre passe-bande sur les
échantillons de la série RR compris dans la fenêtre principale en sorte de conserver
uniquement les fréquences comprises dans une bande de fréquence prédéfinie. Pour réaliser
cette étape un filtrage passe-bande est utilisé entre 0,1Hz et 1Hz. Cette étape permet
d’éliminer les basses fréquences inférieures à 0,1Hz, et par la même occasion de supprimer de
10
nombreux artefacts dans le signal ainsi que les hautes fréquences. Ce filtrage est réalisé par
une transformée en ondelettes afin d’obtenir un filtrage à phase nulle (pas de déformation du
signal).
• Phase 4 : Normalisation du signal. Cette étape est réalisée au moyen d'un sous-module
logiciel qui dans un premier temps calcule la norme S du signal issu de l'étape 3
conformément à la formule ci-après :
(N représente le nombre des échantillons dans la fenétre)
Dans un deuxième temps, le sous-module logiciel effectue une normalisation du signal en
divisant chaque valeur Sj du signal par la norme S précédemment calculée. Cette étape 4
permet d'obtenir une meilleure sensibilité sur le résultat final (sensibilité des paramètres
AUCmoy et AUCmax mesurant le niveau de douleur) et surtout permet de standardiser le
signal afin de pouvoir comparer les indices d’un sujet à l’autre (normalisation des variations
d’amplitude). Il est essentiel que cette normalisation soit effectuée sur toute la largeur de la
fenêtre principale.
• Phase 5 : Détection des minimums des modulations respiratoires dans la fenêtre
principale (Figure 3).
• Phase 6 : Découpage de la fenêtre temporelle principale de 64 secondes en 4 sous-
fenêtres (Aj) et calcul pour chaque sous-fenêtre (Aj) de l'aire délimitée par l'enveloppe
inférieure reliant les minimums détectés à l'étape précédente. Le sous-module logiciel
correspondant à l'étape 6 calcule automatiquement l’enveloppe inférieure (Figure 3) pour
chaque sous-fenêtre (Aj).
• Phase 7 : Calcul des paramètres : AUCmoy (moyenne des aires) et AUCmax
(maximum des aires). Les deux paramètres AUCmoy et AUCmax permettent de mesurer le
niveau de la douleur.
11
• Phase 8 : Décalage d'un pas temporel valant p secondes (p < n), de la fenêtre
temporelle de n secondes, et réitération du calcul à partir de l'étape 2. Le pas (p) pour le
glissement de la fenêtre principal de calcul et réitération des étapes 2 à 8 influe sur la
sensibilité des paramètres AUCmoy et AUCmax, et dépend donc de la sensibilité souhaité (en
moyen 5secondes).
• Phase 9 : passage d’AUC à l’ANI (Analgesia Nociception Index)
A partir de la corrélation qui existe entre AUC et l’intensité du stimulus douloureux
(voir ci-dessous) et au calcul de la surface de la fenêtre temporelle principale (12.8), la mesure
d’ANI peut ainsi être rapportée en 0 et 100% grâce à la règle de trois :
ANI= 100× [(5.1 × AUCmin + 1.2)/12.8].
d- Metrodoloris® et douleur :
Afin de valider la corrélation entre les paramètres AUCmax et AUCmoy et la
douleur, des études préliminaires ont été réalisées au CHU de Lille :
- parturientes (conscientes) ASA 1 et ASA 2 sans antécédents cardiovasculaires, neurologique
ou diabétique : les valeurs calculées ont été comparées avec les indications de niveau de
douleur fournies par les parturientes au moyen d'une échelle visuelle analogique (EVA), avant
et après mise en place de la péridurale. Les deux paramètres AUCmax et AUCmoy ont été
testés sur des parturientes conscientes, le constat est que ces paramètres sont corrélés à
l’intensité des stimuli douloureux et qu’ils sont indépendants de la fréquence respiratoire [17].
- patients sous anesthésie générale dont la fréquence respiratoire était imposée par la
ventilation mécanique : R Logier a évalué deux populations de 19 et 20 patients
respectivement (ASA 1et 2), avec un stimulus chirurgical différent mais relativement
similaire (ponction pour prélèvement de spermatozoïdes et extraction dentaire) et deux
morphiniques d’action courte (sufentanil et alfentanil) administré en cas d’élévation de la
fréquence cardiaque et/ ou de la pression artérielle de plus de 30% par rapport à l’état de base
12
avant le geste douloureux. L’anesthésie était maintenue à profondeur constante durant le geste
par le recueil de l’index bispectral (BIS). 17 patients (gr2-R) ont requis un bolus de
morphinique supplémentaire et les AUCmean et AUCmax étaient moindres chez ces mêmes
patients ce qui suggérait un lien entre douleur et AUC (Figure A). [20]
Figure A: Représentation en box plot des AUC
max lors des stimulations chirurgicales chez les
patients nécessitant un complément d’analgésie
d’après les variations de leur état
hémodynamique de base (gr2-R) et les autres
patients (gr1-noR et gr2-noR). (Reproduit avec
permission de Mr Logier, CHU de Lille).
En général sous anesthésie générale quel que soit la technique utilisée, il y a une diminution
de la puissance des basses et hautes fréquences avec prédominance de cette dernière et peu de
travaux s’intéressent aux variations de la fréquence cardiaque pendant la phase douleur-
analgésie sous anesthésie générale [21]. Dans ce cadre M. Jeanne et al. ont réalisé une étude
sur un collectif de 49 patients avec 3 groupes différents et 3 opioïdes différents (sulfentanil,
alfentanil et remifentanil) en s’intéressant particulièrement à cette phase. Les résultats sous
une profondeur anesthésie contrôlé par le BIS montre une diminution sensible et reproductible
des hautes fréquences en cas d’analgésie inadéquate alors qu’il reste inchangé dans les
groupes non douloureux. La répétition de stimulation douloureuse dans le groupe sous faible
posologie de rémifentanil a permis de préciser que la composante spectrale hautes fréquences
et surtout la haute fréquence normalisée à elle seule peut prédire la survenue de douleur à
partir de la variabilité de la fréquence cardiaque. [22]
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III- PATIENTS ET METHODES :
A- Patients :
Cette étude pilote vise à déterminer s’il existe une valeur d’ANI correspondant à
l’existence d’une douleur chez l’individu éveillé. La population étudiée a été une population
de parturientes majeures ASA 1 ou 2 sans comorbidité cardio-vasculaire, devant accoucher à
terme et par voie basse a priori. Les parturientes étaient prévenues du fait de l’enregistrement
de leur ECG pour faire l’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque et avaient accepté
ceci. La prise en charge de ces patientes n’était en aucun cas modifiée par l’enregistrement du
Métrodoloris® et par les chiffres obtenus.
Critères d'inclusion
Toute femme enceinte en début travail avec modification du col utérin et présence de
contractions suffisamment douloureuses pour envisager la mise en place d’une analgésie
péridurale.
Absence d'antécédent cardiovasculaire et de traitement à visée cardiovasculaire
(notamment les bêtabloquants).
Absence de neuropathie autonome documentée.
Analgésie péridurale désirée par la parturiente.
Critères de non inclusion
Refus de la patiente de participer à l’étude après information.
Rythme cardiaque non sinusal.
Critères d'exclusion
Travail obstétrical trop rapide, trop avancé ou aboutissant à une décision de césarienne
en urgence.
Signal ECG perturbé ou présence d’extrasystoles.
14
B- Méthodologie :
Une fois l’accord de la parturiente obtenu, la prise en charge se déroulait de manière
standardisée pour limiter au maximum les biais. L’investigateur procédait au recueil de
données démographiques : âge, antécédents, origine ethnique, parité, dilatation du col utérin.
On rappelle que la participation à cette étude observationnelle n’entraînait pas de modification
par rapport à la prise en charge habituelle, ne modifiait pas la prise en charge chirurgicale en
cas d’urgence materno-fœtale.
Un monitorage standard comprenant la fréquence cardiaque et la pression artérielle
non invasive était mis en place.
L’évaluation de la douleur par l’EVA et l’ANI (Analgesia Nociception Index)
simultané était réalisée régulièrement selon le protocole ci-dessous :
- T0, T5 et T10 : 3 recueils des valeurs d’ANI et d’EVA à 5 minutes d’intervalle avant
l’insertion du cathéter péridural.
- TP : recueils des valeurs d’ANI et d’EVA au moment de l’insertion du cathéter péridural.
- T’5, T’10, T’15, T’20, T’30 : 5 recueils des valeurs d’ANI et d’EVA après la première
injection péridurale d’anesthésique local. Vérification du niveau sensitif par un test au froid
pour évaluer la qualité de l’analgésie et le niveau d’extension (standardisation du niveau).
IV- ANALYSE STATISTIQUE :
Les données démographiques sont présentées en moyenne et écart type ou médiane
et interquartile pour les valeurs continues et discontinues respectivement et en pourcentage et
intervalle de confiance à 95% pour les données qualitatives.
La relation entre les valeurs d’EVA et ANI a été estimée au travers d’une régression
linéaire. La capacité du moniteur ANI pour prédire une nociception, définie par une EVA
15
supérieur à 3, a été étudiée. Pour cela, la courbe ROC des valeurs d’ANI pour la prédiction de
l’événement nociception a été construite et une valeur seuil optimale d’ANI a été estimée.
L’ensemble des données sont exploitées par le logiciel SPSS (version 10.0 Inc,
USA) Une valeur de p < 0.05 est considérée comme statistiquement significative.
V- RESULTATS :
Quarante cinq parturientes âgées en moyenne de 34 ± 5 ans, majoritairement
d’origine caucasiennes (60%) ont été incluses. La dilatation moyenne du col utérin est de 3.5
cm ± 1.1 cm au moment de l’indication de l’analgésie péridurale. La pose de péridurale
s’accompagnait d’un soulagement de douleurs comme le montre les scores d’EVA au cours
du temps (Figure 4). Toutefois, 4 péridurales étaient initialement latéralisées mais ont été
conservé dans cette étude. Une a dû être reposée car inefficace. L’évolution des valeurs
d’ANI au cours du temps ne montre pas de différence significative avant-après péridurale
hormis à la 10ème minute (T10P). (Figure 5)
1- Corrélation entre valeurs d’EVA et d’ANI :
Il existe une relation inversement linéaire entre les deux échelles avec une relation moyenne
(Figure 6 ; R2 = 0,17 soit un r = à 0,41 avec P < 0.01).
La relation inversement linéaire est bonne (R2 = 0,29 et r = 0.54, P < 0.01) lorsque l’analyse
concerne uniquement les valeurs avant l’injection péridurale (Figure 7) alors que cette relation
est mauvaise une fois que l’analgésie péridurale est installée (r = 0,05) au delà de la 15ème
minute (Figure 8).
Les valeurs d’EVA et d’ANI au moment d’une contraction utérine pour chaque temps
précédant l’analgésie péridurale ainsi qu’au moment de sa pose diffèrent significativement
des valeurs données en l’absence de contraction utérine. (Tableau I) Après l’injection dans la
péridurale, l’ANI ne montre plus de différence entre une évaluation de la douleur avec ou sans
16
contraction utérine dès la 5ème minute tandis que l’EVA reste significativement différente aux
5, 10 et 30ème minutes.
2- Pertinence de l’ANI évalué par les courbes ROC :
En prenant en compte l’ensemble des valeurs, la courbe ROC de l’ANI estimée en cas de
douleur (EVA > ou = 4, Figure 9) montre une valeur moyenne de l’aire sous la courbe (AUC
= 0.72 avec un écart type à 0.069).
La valeur de l’aire sous la courbe est meilleure si on ne prend en compte que les couples ANI-
EVA avant l’analgésie péridurale (AUC = 0,82 avec un écart type = 0.095, Figure 10) tandis
que sa valeur est médiocre si on ne prend en compte que les couples ANI-EVA après
l’analgésie péridurale (AUC = 0.61 avec un écart type = 0.100, Figure 11).
Ainsi, avant analgésie péridurale, une valeur d’ANI < 44,4 a une sensibilité et une spécificité
de détection de la douleur estimées respectivement à 0,66 et 0,85.
VI- DISCUSSION :
Cette étude s’inscrit dans le domaine de la recherche et de l’évaluation de nouveaux
monitorages de l’analgésie, nécessaires compte tenu du caractère subjectif de la douleur et des
situations où même une auto-évaluation est rendue difficile (sédation ou anesthésie générale,
enfant). Ainsi, l’ANI déterminé par le Métrodoloris® est inversement corrélé à une évaluation
standard de la douleur telle que l’EVA et une valeur d’ANI < 44,4 a une sensibilité et une
spécificité de détection de la douleur estimées respectivement à 0,66 et 0,85.
La faible relation EVA-ANI après administration péridurale d’un anesthésique local
s’explique probablement par le grand nombre des parturientes n’ayant plus de douleur ou une
douleur modérée et par l’interaction entre l’analgésie péridurale et le SNA. En effet après
injection d’un anesthésique local dans l’espace péridural un bloc sympathique apparaît
d’importance variable suivant son extension. Dans notre étude le niveau bloc sensitif mesuré
par le test au froid reste en moyenne aux alentours de T10. Or des travaux montrent que la
17
variabilité de la fréquence cardiaque est associée à la progression des blocs sympathiques et
somato-sensitifs avec une augmentation des hautes fréquences jusqu’à 6 minutes ce qui
pourrait aboutir à une surestimation transitoire de la valeur ANI donnée par le Métrodoloris®
[23, 24]. Cette « erreur » pourrait s’expliquer par la réponse sympathique au bloc
sympathique par élévation de la fréquence cardiaque d’autant que la patiente est
hypovolémique à ce moment [25]. Tous ces épisodes d’hypotensions sont corrigés par le
remplissage, le recours à l’éphédrine et l’installation en léger décubitus latéral gauche pour
améliorer le syndrome de compression de la veine cave inférieure par un utérus gravide.
Toutefois, d’autres travaux n’ont pas montré d’effet de l’analgésie péridurale sur la
modulation du système nerveux autonome de même que la rachianesthésie malgré la diffusion
céphalique du bloc [26, 27]. D’autre part, une fois l’analgésie péridurale installée ; la
diminution des douleurs liées aux contractions sollicite peu le SNA, lequel peut alors être
sollicité pour des événements non liés à la douleur. Par exemple, il existe une relation entre
l'activité myoélectrique du muscle lisse et la variabilité du rythme cardiaque démontrée en
tonométrie gastrique [28]. La puissance haute fréquence et très basse fréquence de la
variabilité du rythme cardiaque ont été trouvés fortement corrélés à l'activité myoélectrique
gastrique ce qui peut laisser supposer une relation entre activité utérine et la variabilité de la
fréquence cardiaque qui n'est pas connue. Toutefois, l’absence de différence après l’injection
d’anesthésique local dans l’espace péridural entre les valeurs d’ANI relevées au moment
d’une contraction utérine et en dehors d’une contraction utérine semble donner une
importance limitée à ce phénomène s’il existe. (Tableau I)
Les paramètres de la variabilité de la fréquence cardiaque peuvent être influencés par
plusieurs facteurs en dehors de la douleur, Mais les facteurs d’interaction les plus importants
demeurent l’anxiété, la tachycardie du 3ème trimestre de la grossesse et éventuellement les
manœuvres de relaxation instituées à ce moment par la parturiente. Ainsi, une diminution de
18
la VFC est observée chez des sujets « paniqueurs », mais aussi face à des situations
anxiogènes [14, 29, 30]. La crainte de la piqûre de l'aiguille épidurale, les mauvaises
expériences de travail, les antécédents d’échec APD, la douleur du travail peuvent entraîner
différents degrés de stress et d'anxiété surtout chez les primipares d’autant que dans la période
d’étude considéré les parturientes n’avaient pas suivi de cours de préparation à
l’accouchement pour la grande majorité en raison de l’épisode hivernal de grippe H1N1.
L’évaluation de cette anxiété mériterait d’être étudiée plus précisément. En effet, un
échantillon de parturientes ont ainsi rempli la partie I du questionnaire STAI qui vise à
caractériser l’état d’anxiété à un moment donné pour une situation particulière et les résultats
tendent à montrer un niveau fort avant la pose de la péridurale (valeur moyenne de 47,4 ± 5
pour une valeur maximale théorique de 80). Mais l’évaluation porte sur un nombre limité et
n’a pas été reconduite quelques minutes après l’injection d’anesthésique local ce qui en réduit
la portée. Si tel était le cas, ceci pourrait majorer à la fois leur évaluation de la douleur par
EVA et en même temps influencer le moniteur Métrodoloris® qui est un moniteur qui permet
d’évaluer indirectement la douleur par intermédiaire du système nerveux autonome et le stress
ressenti.
Pendant la phase douloureuse certaines patientes ont tendance à utiliser des
techniques de respiration et de relaxation (hyperventilation) qui influencent l’analyse de
l’activité du SNA [31]. En effet, la plupart des parturientes présentent spontanément une
hyperventilation significative au moment des contractions et qui surestime la valeur de l’ANI
bien que les notices et les données extraites dans l’analyse de la valeur par le concepteur
éliminent cette relation.
L’autre élément d’interférence sur l’ANI de la parturiente est la diminution de la variabilité
de la fréquence cardiaque compte tenu d’une tachycardie préalablement présente (adaptation
au phénomène de grossesse). D’autres facteurs compliquent le recueil des donnés à savoir les
19
changements des positions, par les artefacts de mouvements qui perturbent le signal ECG
malgré un système de filtrage. D’autre part, la réponse du système autonome à un stimulus
douloureux varie suivant le sexe : les hommes montrent une relation positive entre intensité
du stimulus et fréquence cardiaque, tandis que les femmes ont tendance à ralentir leur
fréquence cardiaque pour la même procédure douloureuse. Cette réponse varie également en
fonction de l’âge, de la position (en position allongée, il existe une activation
parasympathique d’autant plus forte que la respiration est ample et profonde, en position
debout à l’inverse il existe une activation du système sympathique) et du stress (activation du
système sympathique). Enfin, certaines pathologies altèrent l’activité du système autonome tel
que le diabète, l’insuffisance rénale chronique et l’amylose.
D’autres moniteurs ont été développés afin de déterminer l’existence d’une
participation douloureuse face à un stimulus donné ou de prédire la réponse à la douleur.
Parmi eux, on peut citer la pupillométrie, l’index de stress chirurgical, la pléthysmographie et
l’index CARDEAN.
La pupillométrie ou étude des variations du diamètre pupillaire permet une
évaluation directe de la douleur par l’intermédiaire du SNA démontrée initialement chez des
volontaires sains à qui était appliqués différents niveaux d’intensité de stimulation électriques.
[32] Le réflexe de dilatation pupillaire permet également le monitorage du niveau analgésie
sous anesthésie générale chez les enfants au-delà de deux ans avec une supériorité par apport
aux variations hémodynamiques avant et après incision chirurgicale avec des variations de Bis
non significative.[33] Grâce à leur ergonomie les nouveaux pupillomètres permettent et
facilitent le monitorage continu de la douleur avec comme limites et précautions d’emploi
certaines pathologies (cataracte, glaucome, pathologie neurologique, facteurs influençant le
SNA et médicaments) et des effets indésirables (ulcération de la corné). A ce titre, la
20
pupillométrie est plus adaptée pour les patients sous anesthésie générale que chez les patients
éveillés.
La pléthysmographie déterminée via l’étude de la variation d’amplitude de l’onde de
pouls par oxymétrie est un autre moyen d’évaluer la douleur. Cette variation d’amplitude est
en partie due à une vasoconstriction cutanée d’origine sympathique majorée en cas de
douleur. Dans une étude, la pléthysmograhie est associée à l’entropie et aux variations de la
fréquence cardiaque pour prédire la survenu des mouvements dans 95% en réponse une
stimulation douloureuse en l’occurrence ici une incision chirurgicale [34]. Dans une autre
étude les variations amplitudes sont insuffisantes pour prédire le niveau analgésie adéquate
pour prévenir la réponse en cas d’intubation [35]. A partir de cette technique un nouveau
dérivé a été développé : le Surgical Stress Index (SSI) variant entre 0 en l’absence de stress
chirurgical et 100 en cas de stress chirurgicale majeur. Il intègre à la fois les variations en
amplitude et temporelles des ondes de pouls montrant ainsi une meilleure corrélation dans
deux études. La première montre une diminution de l’index ISS dans le groupe anesthésie
locorégionale pour chirurgie du membre supérieur par rapport au groupe contrôle. Dans la
seconde étude, l’index ISS est inversement corrélé à la concentration cible de rémifentanil
indépendamment des concentrations du propofol [36, 37]. La principale limite est que la
pléthysmographie et le SSI sont influencés par les variations de la perfusion périphérique
d’autre origine que la douleur (thermorégulation, stress, âge, mouvements du patient).
Un autre index a été décrit à partir des variations des intervalles RR et de la pression
artérielle systolique (Index Cardean qui varie de 0 à 100) pour prédire la survenue de
mouvements sous anesthésie générale lors de colonoscopie dès que l’index est supérieur à 60
[38, 39]. La limite de ce système réside comme dans le Metrodoloris® dans les interactions du
SNA. Dès lors, le monitorage multimodal reste probablement la meilleure façon adaptée pour
le monitorage de la douleur.
21
CONCLUSION:
Le monitorage de la douleur ANI par analyse non invasive et automatique de la
variabilité du rythme cardiaque chez les parturientes en début du travail montre une
corrélation avec la douleur exprimé par échelle visuel analogique EVA. Cette corrélation n’est
plus respectée quant d’autres éléments intervient de manière direct ou indirect sur activité du
système nerveux autonome. Ces donnés encourageantes suggèrent une augmentation de la
sensibilité de l’appareil Metrodoloris® dans le cadre de patient sous anesthésie générale et
sous ventilation mécanique en dehors des facteurs extérieurs pouvant influencer l’activité
système nerveux autonome.
22
ANNEXES :
FIGURE 1 : Appareil Metrodoloris®, vue de face.
23
FIGURE 2 : Tachogramme, représentation graphique
des variations des séries RR au cours du temps.
FIGURE 3 : Principes de calcul des indices (AUCmoy et AUCmax) corrélés à intensité du stimulus douloureux. Fenêtre temporelle (64s) avec ses quatre sous
fenêtres (A1, A2, A3,A4).
24
FIGURE 4 : Evolution du EVA au cours du temps, avant et après
l’analgésie péridurale.
FIGURE 5 : Evolution de l’index ANI au cours du temps, avant et après
analgésie péridurale.
25
FIGURE 6: Relation globale ANI/EVA avant et après analgésie
péridurale, avec et sans contractions utérines.
FIGURE 7 : Relations ANI/EVA avant analgésie péridurale avec ou
sans contractions.
Relation globale ANI-EVA
y = -2,2844x + 59,747 R 2 = 0,1661
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
0 20 40 60 80 100 EVA
ANI
Relation ANI-EVA avant analgésie péridurale
y = -3,1649x + 64,893 R 2 = 0,291
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
0 20 40 60 80 100 EVA
ANI
26
FIGURE 8 : Relation ANI/EVA après analgésie péridurale avec ou
sans contractions utérines.
FIGURE 9 : Courbe ROC d’ANI pour EVA supérieur à 40, AUC=0,68.
Relation ANI-EVA après analgésie péridurale
y = -1,4917x + 56,082 R 2 = 0,0532
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
0 20 40 60 80 100 EVA
ANI
27
FIGURE 10 : Courbe ROC d’ANI avant analgésie péridurale, AUC=0,82.
FIGURE11 : Courbe ROC d’ANI après analgésie péridurale, AUC=0,61.
28
Temps N EVA ± SD MIN MAX p ANI ± SD MIN MAX p C0 30 21,7 ± 20,7 00 60 63,7 ± 12,6 44 88 T0
C1 15 56,7 ± 23,5 20 100 0,000007 40,5 ± 12,4 25 73 0,000002 C0 18 24,4 ± 21,7 00 100 64,6 ± 13,9 42 97 T5
C1 27 58,1 ± 29 00 100 0,00013 42,7 ± 13,4 30 100 0,000004 C0 18 17,2 ± 19,4 00 60 63,4 ± 15,3 40 94 T10
C1 27 61,9 ± 22,9 30 100 < 10-6 38,7 ± 12,8 0 63 0.001 C0 18 22,7 ± 28,4 00 80 57,7 ± 18,1 20 83 TP
C1 27 60,4 ± 26,5 00 100 0,000046 44,3 ± 16,8 20 89 0,014 C0 10 7 ± 13,4 00 40 60,9 ± 21,4 19 100 T’5
C1 35 35,1 ± 28,7 00 100 0,00012 50,2 ± 13,3 20 74 NS C0 9 8,9 ± 15 00 40 52,7 ± 6,4 44 63 T’10
C1 36 25,6 ± 22,9 00 70 0,046 57,1 ± 12,9 33 88 NS C0 4 12,5 ± 18,2 00 40 39,5 ± 7,3 29 45 T’15
C1 41 28,8 ± 24,5 00 70 NS 52,5 ± 15,9 20 100 NS C0 12 7,5 ± 13,5 00 30 57,6 ± 15,4 25 80 T’20
C1 33 19,1 ± 22,9 00 80 NS 52,1 ± 16,3 17 92 NS C0 10 5 ± 8,5 00 20 57,8 ± 6,9 48 72 T’30
C1 35 26 ± 26 00 80 0,019 52,5 ± 16,7 20 85 NS
TABLEAU I: Tableau résumant pour chaque temps de recueil les valeurs
d’EVA et d’ANI avec contractions (C1) et sans contractions utérines (C0). Une
valeur de p < 0,05 est considérée comme significative. NS pour non
significatif.
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Bibliographie :
[1]-B. Calvino, R. M. Grilo : Le contrôle central de la douleur. Revue du Rhumatisme. 2006 ; 73 ; 10–18.
[2]-F. Guirimand, D. Le Bars : Physiologie de la nociception. Ann Fr Anesth Réanim. 1996 ; 15 ; 1048-1079.
[3]-Y. Tousignant-Laflamme : Une revue sur les différences entre les hommes et les femmes au niveau de la réactivité autonomique à la douleur. Douleur Analg. 2009; 22; 152-156.
[4]-C.H. Kindler, C. Harms, F. Amsler, T. Ihde-Scholl, D. Scheidegger: The visual analog scale allows effective measurement of preoperative anxiety and detection of patient’s anesthetic concerns. Anesth Analg. 2000; 90; 706–712. [5]-B. Blettery, L. Ebrahim, D. Honnart, H. Aube : Les échelles de mesure de la douleur dans un service d'accueil des urgences. Réanimation urgences. 1996; 5; 691-697. [6]-E.R. Seitsonen , I.K. Korhonen, M.J. van Gils, M. Huiku : EEG spectral entropy, heart rate, photoplethysmography and motor responses to skin incision during sevoflurane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49; 284-292.
[7]-MD. Larson, DI. Sessler, DE. Washington, BR. Merrifield: Pupillary response to noxious stimulation during isoflurane and propofol anesthesia. Anesth Analg. 1993; 76; 1072-1078.
[8]-NA. De Beer, JC. Van Hooff, PJ. Cluitmans, HH. Korsten: Haemodynamic responses to incision and sternotomy in relation to the auditory evoked potential and spontaneous EEG. Br J Anaesth. 1996; 76; 685-693. [9]-A. Deschamps, A. Denault : Analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle afin d’évaluer le système nerveux autonome : son rôle en anesthésiologie. anesthésiologie-conférences scientifique 2007, volume 6, numéro 2.
[10]-N. Chattipakorn , T. Incharoen, N. Kanlop, S. Chattipakorn: Heart rate variability in myocardial infarction and heart failure. Int J Cardiol. 2007;120 ; 289-296.
[11]- R. Logier, A. Dassonneville : Procédé et dispositif de filtrage d’une série RR issue d’un signal cardiaque, et plus particulièrement d’un signal ECG — Brevet : France no 01 02760, date de dépôt 28/02/2001, no publication FR2821460 le 30/08/2002, Europe no de publication E1366 428 le 03/12/2003.
[12]-R. Logier, M. Jeanne, B. Tavernier : Procédé de traitement d’une série RR et son application à l’analyse de la variabilité du rythme cardiaque, et en particulier à l’évaluation de la douleur ou du stress chez un être vivant, Brevet : PCT no PCT/FR05/02056 date de dépôt le 09/08/2005, n◦ publication WO 2006/032739 A1le 30/03/2006, Europe no dépôt 05796030.4 le 09/08/2005, US no de dépôt 11/663,166 le 09/08/2005, Canada no dépôt 2,580,758 le 09/08/2005, Japon no dépôt 2007-531785.
[13]-G. Serratrice, A. Verschueren. Système nerveux autonome. EMC, 17-003-J-10. [14]-D. Servant, R. Logier, Y. Mouster, M. Goudemand : La variabilité de la fréquence cardiaque. Intérêts en psychiatrie. L’Encéphale. 2009 ; 35, 423-428. [15]-P. Pladys, A. Beuchée, A. Hernandez, G. Carrault : Variabilité du rythme cardiaque de l’enfant : principes et applications. Archives de Pédiatrie. 2008; 15; 611-613.
30
[16]-C.C. Yang, T.C. Chao, T.B. Kuo, C.S. Yin, H.I. Chen: Preeclamptic pregnancy is associated with increased sympathetic and decreased parasympathetic control of HR. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 2000; 278; 1269-1273.
[17]-European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use; Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996; 93 ;1043-1065.
[18]-E.P. Souza Neto, J. Neidecker , J.J. Lehot : Comprendre la variabilité de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Ann Fr Anesth Réanim. 2003 ;22 ;425-452.
[19]-J. Beau, T.J. Beau : Utilisation des ondelettes pour la construction de la fonction modèle du rythme d’une population. Pathologie Biologie. 2003 ;51 ; 222-224.
[20]-R. Logier, M. Jeanne, B. Tavernier, J. De jonckheere: Pain/analgesia evaluation using heart rate variability analysis. In: Proceedings of the 28th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society; 2006. [21]-D. Anglade, G. Benchetrit : Évaluation du niveau d’analgésie sous anesthésie au propofol. ITBM-RBM. 2005; 26; 64-68. [22]-M. Jeanne, R. Logier, J. De Jonckheere, B. Tavernier: Heart rate variability during total intravenous anesthesia: Effects of nociception and analgesia. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. 2009; 147; 91-96.
[23]-A. Deschamps, I. Kaufman, S.B. Backman, G. Plourde: Autonomic nervous system response to epidural analgesia in laboring patients by wavelet transform of heart rate and blood pressure variability. Anesthesiology. 2004; 101; 21–27. [24]-A. Deschamps, I. Kaufman, A. Geist, S.B. Backman, K. Loo: Heart rate and blood pressure variability as markers of sensory blockade with labour epidural analgesia. Can J Anesth. 2007; 54;183–189.
[25]-R. Hanss, B. Bein, H. Weseloh, M. Bauer, E. Cavus, M. Steinfath, J. Scholz, P.H. Tonner: Heart Rate Variability Predicts Severe Hypotension after Spinal Anesthesia. Anesthesiology. 2006; 104;537–545 [26]-H.C. Lao, S.S. Hseu, C.J. Huang, K.H. Chan, C.D. Kuo: The effect of heart rate variability on request for labour epidural analgesia. Anaesthesia. 2009, 64, 856-862. [27]-D.P. Landry, F.M. Bennett, N.E. Oriol: Analysis of heart rate dynamics as a measure of autonomic tone in obstetrical patients undergoing epidural or spinal anesthesia. Regional Anesthesia. 1994; 19; 189-195.
[28]-M. Nakao, M. Nishikitani, K. Nomura, K. Karita, E. Yano : Gastric electrical activity and cardiovascular risk factors in relation to autonomic nervous function, hormone responses, and health-related lifestyles in young men. Journal of Gastroenterology. 2006; 41 ; 855-861. [29]-D. Servant, J.C. Lebeau, Y. Mouster, M. Hautekeete, R. Logier, M. Goudemand : La variabilité cardiaque un bon indicateur de la régulation des émotions. Journal de thérapie comportementale et cognitive. 2008; 18; 45-48.
[30]-R. Virtanen, A. Jula, J.K. Salminen, L.M. Voipio-Pulkki, H.M. Helenius, T.P. Kuusela, J. Airaksinen: Anxiety and hostility are associated with reduced baroreflex sensitivity and increased beat-to-beat blood pressure variability. Psychosomatic Medicine. 2003; 65; 751-756.
31
[31]-L. Bernardi, C. Porta, A. Gabutti, L. Spicuzza, P. Sleight: Modulatory effects of respiration. Autonomic neuroscience: basic and clinical. 2001; 90; 47-56. [32]-C.R. Chapman, S. Oka, D.H. Bradshaw, R.C. Jacobson, G.W. Donaldson: Phasic pupil dilation response to noxious stimulation in normal volunteers: relationship to brain evoked potentials and pain report. Psychophysiology. 1999; 36; 44-52.
[33]-I. Constant, M.C. Nghe, L. Boudet, J. Berniere, S. Schrayer, R. Seeman, I. Murat: Reflex pupillary dilatation in response to skin incision and alfentanil in children anaesthetized with sevoflurane: a more sensitive measure of noxious stimulation than the commonly used variables. Br J Anaesth. 2006; 96; 614-619.
[34]-E.R. Seitsonen, I.K. Korhonen, M.J. van Gils, M. Huiku, J.M.P. Lötjönen, K.T. Korttila, A.M. Yli-Hankala: EEG spectral entropy, heart rate, photoplethysmography and motor responses to skin incision during sevoflurane anaesthesia. Acta Anaesth Scand 2005; 49; 284-292.
[35]-M. Luginbühl, M. Rüfenacht, I. Korhonen, M. Gils, S. Jakob, S. Petersen-Felix : Stimulation induced variability of pulse plethysmography does not discriminate responsiveness to intubation .Br. J. Anaesth. 2006; 96; 323-329. [36]-J. Wennervirta, M. Hynynen, A.M. Koivusalo, K. Uutela, M. Huiku, A. Vakkuri: Surgical stress index as a measure of nociception/antinociception balance during general anesthesia. Acta Anaesth scand. 2008; 52; 1038-1045.
[37]-M. M. R. F. Struys, C. Vanpeteghem, M. Huiku, K. Uutela, N. B. K. Blyaert, and E. P. Mortier: Changes in a surgical stress index in response to standardized pain stimuli during propofol–remifentanil infusion. Br. J. Anaesth. 2007; 99; 359-367. [38]-A. Cividjian, J.Y. Martinez, E. Combourieu, P. Precloux, A.M. Beraud, Y. Rochette, M. Cler, L. Bourdon, J. Escarment, L. Quintin: Beat-by-beat cardiovascular index to predict unexpected intraoperative movement in anesthetized unparalyzed patients: a retrospective analysis. J Clin Monit Comput. 2007; 21; 91–101. [39]-J. Y. Martinez, P. F. Wey, C. Lions, A. Cividjian, M. Rabilloud, A. Bissery, L. Bourdon, M. Puidupin, J. Escarment, L. Quintin: A Beat-by-Beat Cardiovascular Index, CARDEAN: A Prospective Randomized Assessment of Its Utility for the Reduction of Movement During Colonoscopy. Anesth Analg. 2010; 110; 765-772. .
32