Consanguinit

I- DEFINITION
II- COEFFICIENT DE CONSANGUINITE D'UN INDIVIDUII-1. FORMULATION
II-2. FORMULE GENERALEIII- CONSANGUINITE D'UNE POPULATION
IV- AUTOFECONDATION
V- GENERALISATIONV-1. FREQUENCES GENOTYPIQUES A l'EQUILIBRE
V-2. PROPRIETES de la CONSANGUINITEVI- POPULATION HUMAINE
VII- CONSEIL GENETIQUE
VIII- ALLELE RARE - ALLELE FREQUENTVIII-1. EXERCICE
VIII-2. CONSEQUENCES PRATIQUESIX- CONSANGUINITE - HETEROZYGOTIE - LIGNEE ISOGENETIQUE
X- SYSTEME MULTIALLELIQUEX-1. EXERCICE*I- DEFINITIONUn sujet est en situation de consanguinit si pour un locus donn, il possde deux allles identiques, par copie d'un seul et mmegneanctre.Le coefficient de consanguinit (Cc ou F) est la probabilit pour que les deux gnes allles que possde un individu en un locus donn soient identiquespar descendance.--> cela suppose un anctre (A) commun aux parents P et M de l'individu I tudi.II- COEFFICIENT DE CONSANGUINITE D'UN INDIVIDUII-1. FORMULATIONEn premier, recherche sur l'arbre gnalogique de l'anctre commun (ou des anctres communs).Puis, calcul des probabilits; exemple:http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/Images/Consang1Fr.gifFigure 1A possde les allles a1 et a2. Il transmet aux arrire grands parents AGP:soit des allles identiques (a1 et a1 ou: a2 et a2) --> proba: 1/2soit des allles diffrents (a1 et a2 ou: a2 et a1),mais... si A est lui mme consanguin (avec un coefficient de consanguinit FA), a1 et a2 ont alors une probabilit FAd'tre identiques, et il transmet a1 et a2 avec une proba 1/2, soit FAx 1/2Au total, A transmet l'identit avec une proba: 1/2 + 1/2 FA, soit: 1/2 (1 + FA)
Note: FApeut tre gal zroChaque gnration i a une proba 1/2 de transmettre cet allle i+1; donc une proba (1/2)nau bout de n gnrations; soit (1/2)ppour aller de AGP1 I et (1/2)mpour aller de AGP2 I, sip et m sont les nombres de chanons reliant, respectivement le pre et la mre l'anctre commun(ici p = m = 3)Donc: FI = (1/2)p+m+1(1+FA) ...Et, pour plusieurs anctres communs (non consanguins entre eux), une sommation, addition des diffrentes consanguinits, nous donne la:II-2. FORMULE GENERALE: FI =(1/2)p+m+1(1+FAi)Note: FAest ngligeable chez l'homme et au niveau de l'individu, mais ne l'est pas forcment chez la drosophile, surtout au niveau d'une population entire.Les tudes de gnalogie sont indispensables pour quantifier la consanguinit; voir:Gnalogie et Coefficient de Consanguinit, ExercicesIII- CONSANGUINITE D'UNE POPULATIONLe coefficient moyen de consanguinit est gal la moyenne pondre des diffrents coefficients individuels par les frquences des diffrents types de croisement entre apparents.Pour l'valuer, on inventorie les individus des diffrents types de croisement entre apparents, et on les classe d'aprs la valeur de Fx.FORMULE=Fifisi fiest la frquence des sujets de consanguinit Fi.Exemple: soit une population dont 6% sont consanguins, parmi lesquels: 2.5% ont un F = 1/8; 2% un F = 1/16, et 1.5% un F = 1/32; quelle est la consanguinit de cette population?Rponse:= (2.5 X 1/8) + (2 X 1/16) + (1.5 X 1/32) = 0.484%IV- AUTOFECONDATIONC'est la fcondation exclusive de chaque gnotype par lui mme (situation possible chez le mais, pas chez la drosophile, ni chez l'homme).
Soit une population de plantes, sous HW en Go, que l'on met ensuite en situation d'autofcondation:AAAaaa

Go0.250.500.25

autofcondationAAAAAaaaaa

X 1X1/4X1/2X1/4X1

G10.250.1250.250.1250.25

AAAaaaetc...

Quelle est la frquence Hndes htrozygotes la gnration n?Hn= 1/2 Hn-1 --> Hn= (1/2)nHo; tend vers zro.Dn= Dn-1 + 1/4 Hn-1Rn= Rn-1 + 1/4 Hn-1--> l'quilibre en autofcondation: Deq= Do+ 1/2 Ho; Heq= 0; Req= Ro+ 1/2 HoEtant sous HW en Go, Do= p2; Ho= 2pq; Ro= q2--> Deq= p2+ 1/2 2pq = p2+ pq = p (p +q) = p; de mme pour Req-->Frquences gnotypiques l'quilibre:Deq= p
Heq= 0
Req= qV- GENERALISATIONGnotypescas gnralpanmixieautofcondation

0 invariant; donc:V-2. PROPRIETES de la CONSANGUINITELa consanguinit:modifie les frquences gnotypiques. On observe un accroissement de la frquence des homozygotes et une diminution de celle des htrozygotes.ne modifie pas les frquences allliquesVI- POPULATION HUMAINEIl est usuel dans la population humaine qu'il y aient plusieurs anctres communs (ex ci dessous: AH et AF anctres homme et femme, parents des GP 1 et 2). En pratique, on simplifie la formule en:FORMULECcI =(1/2)p+m+1Exemple: Parents cousins germains: p=2; m=2;est la somme de 2 termes, puisqu'il y a 2 possibilits d'avoir des allles identiques: par AH et par AF (soit 2 anctres communs); donc,Rponse: Fi = (1/2)2+2+1+(1/2)2+2+1= 1/16http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/Images/Consang2Fr.gifFigure 2VII-1. CONSEIL GENETIQUEPour un allle mut dltre (rare par dfinition) autosomique rcessif de frquence q, le risque pour un enfant consanguin d'tre homozygote pour cet allle est:q x Ccalors qu'il est deq2pour les enfants de parents non consanguins.Note: la formule exacte q2+ pqCc est remplace par l'approximation: q x Cc. Celle ci est pertinente en Gntique humaine (conseil gntique) quand/parce que q est trs petit.Exercice 1: Parents cousins germains; pour un gne mut transmission autosomique rcessif de frquence q = 1/100 (exemple de la phenylctonurie, l'une des maladies autosomique rcessive les plus frquentes) : quel est le risque dans la population gnrale? quel est le risque pour I d'tre atteint?
Rponse:pour la population gnrale: q2= 1/10 000pour I, il est, par la formule: q x Cc = 1/100x 1/16 = 1/1 600Note: le risque d'une maladie autosomique rcessive chez l'individu I, par rapport la population gnrale, est accru du facteur: q x Cc / q2= Cc / q ici = 6.25 (et, si l'on utilise la formule exacte (q2+ pqCc) / q2= 7.19)Exercice 2: mme exercice, mais pour une frquence q = 1/10 000 du gne mut.br> Rponse:pour la population gnrale: q2= 1/100 000 000pour I, il est, par la formule: q x Cc = 1/10 000x 1/16 = 1/160 000le risque chez l'individu I par rapport la population gnrale, est accru du facteur Cc / q ici = 625 et, si l'on utilise la formule exacte q2+ pqCc / q2= 626 (plus l'allele est rare, plus l approximation q x Cc est bonne).VIII- ALLELE RARE - ALLELE FREQUENTVIII-1.EXERCICEsoit le gne A dont l'allle rcessif a a une frqence F(a) = q = 0.5,soit le gne B dont l'allle rcessif b a une frqence F(b) = q = 0.0001, frquence assez classique pour un allle morbide,
calculez pour chacun de ces deux gnes la-frquence-des/le-risque-d'-tre homozygote(s) rcessif(s)sous Hardy-Weinberg (HW)

pour un enfant consanguin de parents cousins germains

comparez

Rponse:sous HW:

F(aa) = q2= (0.5)2= 0.25

F(bb) = q2= (0.0001)2= (10-4)2= 10-8

pour un enfant consanguin de parents cousins germains:(1/2)p+m+1= (1/2)5+ (1/2)5= (1/2)4= 0.0625

F(aa) = q2+ Fpq = (0.5)2+ 0.0625 X 0.5 X 0.5 = 0.2656

F(bb) = q2+ Fpq = (10-4)2+ 0.0625 X 1 X 10-4= (1 + 625)10-8= 626 X 10-8

comparaison: l'augmentation de la frquence (du risque) d'homozygotie due la consanguinit sera

F(consang.)/F(sous HW), c'est dire:pour l'allle frquent: 0.26256 / 0.25 = 1.06 augmentation faible

pour l'allle morbide rare: 626 X 10-8/10-8= 626 !!!

VIII-2. CONSEQUENCES PRATIQUESEn d'autre termes, l'augmentation est: (q2+ Fpq)/q2= 1 + Fp/qquand p = q: --> = 1 + F1

quand q rare, p1 --> = 1 + F/qF/q, avec Fmax = 0.25 (inceste), F souvent de l'ordre de 1 5 X 10-2et q = 10-3ou 10-4, donc un risque augment d'un facteur 10 103, ce qui est gnralement le cas pour les maladies rcessives. Les isolats, forte consanguinit, permettent l'mergeance de maladies exceptionnelles.

IX- CONSANGUINITE - HETEROZYGOTIE - LIGNEE ISOGENETIQUEAu niveau de l'espce humaine, le pourcentage de loci htrozygotes, calcul en polymorphisme enzymatique a comme valeur H = 0,067. On peut considrer qu'il y a 30000 gnes de structure, et par consquent 2010 gnes l'tat htrozygote dans le gnome humain (30000 x 0,067 = 2010).

Si un individu provient d'un croisement oncle - nice:cet individu serait plus "homogne" que ses parents, car plus consanguin,

le pourcentage de ses gnes htrozygotes passera de 2010 1759 gnes (2010 x 7/8) puisque Fi = 1/8 (1/8 de gnes identiques par la consanguinit).

Consquences: Si on fait des croisements consanguins rguliers (exemple de croisement frre - soeur chez la souris), chaque gnration :--> Fi tend vers la valeur 1,
--> les individus vont devenir totalement homozygotes.A l'intrieur de chaque famille, tous les individus seront identiques au sens gntique du terme.exactement le mme gnome

exactement les mmes gnes.

Ceci conduit la notion de ligne isogntique.X- SYSTEME MULTIALLELIQUELes frquences gnotypiques l'quilibre seront, pour tout homozygote AiAiet tout htrozygote AiAj:

F(AiAi) = pi2(1 - F) + piF
F(AiAj) = 2pipj(1 - F)
X-1. EXERCICE: CONSANGUINITE POUR UN LOCUS ET TROIS ALLELESDans une population d'une espce diplode sexes spars et gnrations spares, on s'intresse un locus autosomal trialllique (trois tats allliques possibles : A1, A2 et A3).On observe un chantillon de 400 individus. Les effectifs des divers gnotypes sont les suivants :A1A1A1A2A1A3A2A2A2A3A3A3

3236605790125

Estimer les frquences allliques.

Peut-on considrer qu'on a les proportions de la panmixie dans l'chantillon?

Sachant qu'il n'y a ni slection, ni mutation, ni migration, ni drive (grande population), la consanguinit peut-elle expliquer l'cart ? Quelles sont alors les proportions thoriques des divers gnotypes sachant que le coefficient moyen de consanguinit est F ?

Estimer la valeur de F d'aprs les proportions de l'chantillon.

Rponse:Les frquences allliques sont estimes par dnombrement d'allles. D'o, pour l'allle A1 par exemple:
frquence de A1 = ((2 x 32) + 36 + 60) / (2 x 400) = 0,20 = p
de mme: frquence de A2= 0,30 = q ; frquence de A3 = 0,50 = r

Les proportions de la panmixie sont en fait celles donnes par la loi de Hardy-Weinberg.
a) Frquences thoriques des gnotypes d'aprs la loi de Hardy-Weinberg

A1A1 :p2= 0,202A1A2 :2 pq = 2 x 0,20 x 0,30

A2A2 :q2= 0,302A1A3 :2 pr = 2 x 0,20 x 0,50

A3A3 :r2= 0,502A2A3 :2 qr = 2 x 0,30 x 0,50

avec p, q, r : les frquences respectives des allles A1, A2 et A3.
b) Effectifs thoriques

A1A1 :0,202 x 400 =16A1A2 :48

A2A2 :36A1A3 :80

A3A3 :100A2A3 :100

c) Comparaison des effectifs thoriques aux effectifs observs par un test chi deux de conformit
2= (32 - 16)2/16 + ....... + (125 - 120)2/100 = 50
dd1 = 6 - 2 - 1 = 3 ; au seuil de 5%, le [[chi]]2 calcul est suprieur celui de la table (7,815) il est donc hautement significatif. Par consquence les proportions des gnotypes ne sont pas conformes celles de la loi de Hardy-Weinberg, on peut rejeter l'hypothse de la panmixie.

La consanguinit a pour effet d'augmenter la frquence des homozygotes et de diminuer celle des htrozygotes, par rapport aux proportions donnes par la loi de Hardy-Weinberg. C'est effectivement ce que l'on constate. Par consquent, la consanguinit peut expliquer les carts significatifs entre les effectifs observs et thoriques prcdents.

Pour l'ensemble de la population, les frquences thoriques des gnotypes sont:A1A1 : (1 - F) p2+ FpA1A2 : 2 pq (1 - F)

A2A2 : (1 - F) q2+ FqA1A3 : 2 pr (1 - F)

A3A3 : (1 - F) r2+ FrA2A3 : 2 qr (1 - F)

La frquence des A1A2 permet tout simplement de calculer F:
frquence des A1A2 = 2 pq (1 - F)
36/400 = 2 x 0,20 x 0,30 (1 - F) donc 1 - F = 0,75
F = 0,25

Commencez par dessiner un pedigree sur lequel chaque individu n'apparat qu'une seule fois, en matrialisant les "chemins de parent" par des flches. Les flches doivent pointer des parents vers leurs descendants, directement ou en diagonale.Exemple 1Example 1
Exemple 1: Pedigree ordinaire et pedigree flch reprsentant les chemins de parent.Dans le pedigree flch, on recherche tous les chemins qui vont d'un parent de l'individu E l'autre, en ne comptant chaque intermdiaire qu'une fois par chemin. Pour chaque chemin, on compte le nombre d'individus impliqus. La contribution de chaque chemin de parent au coefficient de consanguinit est d'1/2, lev la puissance du nombre d'individus le long du chemin.Dans le pedigree flch de l'exemple 1, on a deux chemins qui impliquent les deux parents:CAD -> (1/2) = 1 / (2 x 2 x 2) = 1/8
CBD -> (1/2) = 1 / (2 x 2 x 2) = 1/8L'homozygotie par descendance (le coefficient de consanguinit) est alors gale 1/8 + 1/8 = 1/4 = 0.25 = 25%Dans les chemins de parent, les anctres communs aux parents, respectivement A et B, sont souligns.

Si l'anctre commun (par qui le chemin de parent passe avant de redescendre vers l'autre parent) est lui-mme consanguin, il faut cela prendre en considration. Calculez le coefficient de consanguinit de l'anctre commun consanguin en utilisant la mthode des chemins. Ajoutez 1 ce coefficient de consanguinit, puis multipliez cette somme par la contribution du chemin qui passe par cet anctre commun.Ainsi, pour un nombre n d'individus impliqus dans le chemin de parent, et pour un coefficient de consanguinit F de l'anctre commun, la contribution totale de ce chemin au coefficient de consanguinit sera: (1/2) ^n x (1+F).La somme des contributions de tous les chemins donnera le coefficient de consanguinit.

Exemple 2Example 2
Exemple 2: Pedigree ordinaire et pedigree flch reprsentant les chemins de parent.Les diffrents chemins de parent sont BDC, BDFEC, BEFDC, BDEC, BEDC, BEC.Imaginons que l'anctre commun D soit lui-mme consanguin et que son propre pedigree flch soit:Example 2b
Pedigree flch de DLe coefficient de consanguinite coefficient de consanguinit pour D est alors (1/2) = 1/4.La contribution de chaque chemin de parent au coefficient de consanguinit sera alors:Chemin de parentnF(1/2)^n x (1+F)total

BDC31/4(1/2) x (1+1/4) = 1/8 x 5/4 = 5/32= 0.15625

BDFEC50(1/2)^5 x (1+0) = 1/32= 0.03125

BEFDC50(1/2)^5 x (1+0) = 1/32= 0.03125

BDEC40(1/2)^4 x (1+0) = 1/16= 0.0625

BEDC40(1/2)^4 x (1+0) = 1/16= 0.0625

BEC30(1/2) x (1+0) = 1/8= 0.125

Le coefficient de consanguinit, qui estime l'homozygotie par descendance = la somme de toutes les contributions = 0.46875 = 46.875%Suite...

EFFETS DES RGIMES DE REPRODUCTION: CONSANGUINITCoefficient de consanguinit de I : fI= probabilit que 2 gnes dun locus quelconque soient identiques (descendent dun mme gne anctre). Ces 2 gnes proviennent du prePet de la mreMde lindividuI.I est homozygote par identit ce locus. Ses allles ont la mme squence nuclotidique. On dit quil estautozygote.Coefficient de parent entre individus x et y= probabilit quun gne pris au hasard soit identique chez individus A et BCoefficient de consanguinit de I = coef de parent entre P et MCalcul du coef de consanguinit de I.2 vnements sont ncessaires :pbt 1 : les 2 gnes de I doivent provenir de AP (gne vienne de A chez P) = (1/2)npP (gne vienne de A chez M) = (1/2)nMP(1)= (1/2)np+ (1/2)nM= (1/2)n

Pbt 2 : il faut aussi que les 2 gnes soient 2 copies dun mme gne anctreP(2)= (1/2 1) + (1/2 fA)= (1+fA)/2Ainsi,fI= P(1) P(2)fI= (1/2)n+ (1+fA) 1/2fI= (1+ fA)(1/2)n+1si anctres communs :fI=[(1/2)n+1(1+fA)] ]NB : On dit individus consanguins, union entre apparents mais pas union consanguine car cela na pas de sens.52

Pour pourvoir calculer un taux de consanguinit il vous faudra un pedigree de 5 gnrations.
Au-del, les effets de la consanguinit sont ngligeables.1) Le taux de consanguinit global dun mariage est la somme des taux de consanguinit
sur chaque anctre commun.

2) Le taux de consanguinit pour un anctre commun se calcule ainsi :http://www.lorien-cats.com/Images/formule-taux.jpgO P = Nombre de gnration entre le pre et l'anctre commun
M = Nombre de gnration entre la mre et l'anctre commun

La lettre Sigma reprsente la somme des "chanes de parent" :
Dans la pratique une chane de parent est le chemin qui part d'un des parents
et remonte vers l'anctre commun puis redescend vers l'autre parent.Ci-dessous, un exemple de chane de parent (en rouge):chaine
Pour cette chane de parent, nous avons :
P = nombre de gnration entre Minou (le pre) et Pompon (l'anctre commun) = 2
M = nombre de gnration entre Minette (la mre) et Pompon (l'anctre commun) = 2haut de page

Exemples
-Exemple 1 : Mariage 1/2 frre x 1/2 soeur, avecmme mamanet pres diffrents.MINOUPre de Minou

mme maman

MINETTEPre de Minette

mme maman

Taux de consanguinit surmme maman= 1= 1=1=0.125=12.5%

21+1+1238

- Exemple 2 (plus compliqu!)MINOUPre de MinouPompom

mme maman

mme maman

MINETTEPre de MinettePompom

mme maman

Taux de consanguinit surMme maman
** attention il y a 2 chanes de parent **
mme maman -> minou (p=1) -> minette -> mme maman (m=1)
mme maman -> pre de minou -> minou (p=2) -> minette -> mme maman (m=1) 1+ 1=1+1=3=18.75%

21+1+122+1+181616

Taux de consanguinit surPompom 1=1=1=3.125%

22+2+12532

Exercice 32 *

Calculer le coefficient de consanguinit dans le cas de gnes autosomiques pour les individus issus des croisements suivants:a) individus ayant le mme pre ( frres, soeurs)b) frre-soeurc) oncle-niced) cousins germainse) cousins issus de germainsIndividus ayant le mme prefrre-soeurOncle-niceCousins germains

2 anctre communsfI= (1/2)2+1(1+fP) + (1/2)2+1(1+fM) =

0

0

1 anctre communfI= (1/2)2+1(1+ fP) = 1/8

0

2 anctre communsfI= (1/2)3+1(1+ fP) + (1/2)3+1(1+ fM) = 1/853Cousins issus de germainsExercice 33 *

Calculez le coefficient de consanguinit de A compte tenu de son pedigree.fE= (1/2)2+1(1+FI) + (1/2)2+1(1+FJ) = 1/8 + 1/8 = fA= (1/2)2+1(1+FE) = 5/32 0,156

2 anctre communsfI= (1/2)4+1(1+ fP) + (1/2)4+1(1+ fM) = 1/16

2 anctre communsfI= (1/2)6+1(1+ fP) + (1/2)6+1(1+ fM) = 1/64

F

E

anctre commun54

Exercice 34 *

Calculez le coefficient moyen de consanguinit dune population de 6755 individus pour laquelle 290 sont cousins au premier degr, 132 des cousins au second degr et 8 des cousins au troisime degr ?6755 ind 290 cousins au 1erdegr 1/16 = (1/2)5+(1/2)5(cf exo prcendant)132 cousins au 2nddegr 1/64 = (1/2)7+ (1/2)7(cf exo prcendant)8 cousins au 3edegr 1/256 = (1/2)9+(1/2)9Comme on ignore les cousinages les plus loigns, on ne peut calculer exactement le coefficient moyen de consanguinit. On utilise les donnes disponibles en calculant le coefficient deconsanguinit apparente qui est un estimateur du coef moyen de consanguinit F:()()()2561 67558 6416755132 161 6755290++=310.3=55