comment savoir si les ogm sont toxiques ? réflexions

1Restitution 18 avril 2019

Comment savoir si les OGM sont toxiques ?

Réflexions autour des résultats scientifiques du projet GMO90+

Bernard [email protected]

et X Coumoul, P Rogowsky, R Servien, F Richard-Forget, JP Cravedi, B Broux-Laporte, R Barouki et al.

GMO90+ projet financé par le MTES à hauteur de 2.5 M€

TOXICOLOGIE DES ALIMENTSÉVALUATION DU DANGER


TOXICITÉ DUE À LA PRÉSENCE D’UN AGENT(phalloïdine…) OU D’UN CONTAMINANT (Aflatoxines B1/2…)

CONTAMINANTS DES ALIMENTS PENDANT LE STOCKAGE, LE TRANSPORT, LE PROCESS INDUSTRIEL, LE STOCKAGE CHEZ LE CONSOMMATEUR ET LA PRÉPARATION CULINAIRE

TOXI-INFECTIONS ALIMENTAIRES COLLECTIVES (TIAC)

QUELLES SONT LES SOURCES D’UNE TOXICITÉ POTENTIELLE DE CERTAINS OGM? • Expression d’une nouvelle protéine par la plante (maïs Bt…)• Modification de composition chimique et production de dérivés toxiques (direct, empilement de

modifications génétiques)• Résidus de pesticides (glyphosate…)

QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?


Quels aliments? Deux maïs (MON 810 et NK 603) et des analyses des grains et des

granulés (composés chimiques ciblés et non ciblés par NMR et MS)

Quelles questions? La question effet « CMR » (cancérogène-mutagène-reprotoxique)? NONToxicologie réglementaire (LD 408, protocole dérivé de l’évaluation d’un

toxique chimique) avec expérimentation en CRO + exposition 6 mois au

lieu de 3 mois

Analyse complémentaire d’organotoxicité (foie, rein, reproduction,

intestin) (biomarqueurs?)

Combinaison avec une approche « omique » (biomarqueurs?)

Épidémiologie (lien… très difficilement testable)

Modèle in vitro ou in silico (non adapté)

Modèle in vivo : réglementaire/non réglementaire Rat (Wistar)

Comment évaluer la toxicité?


QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?

Accord de consortium: INRA, INSERM, Anses

Quel consortium?

Comment évaluer la toxicité? Quels aliments?Quelles questions?

Participants Organisation name COI1 academic Toxalim INRA, Toulouse (coordination) -

2 academic IMT CNRS, Toulouse -

3 company Methodomics, Toulouse -

4 company Profilomic, Paris -

5 academic RDP ENS- INRA-CNRS, Lyon +/-

6 academic MycSA INRA, Bordeaux +/-

7 academic Fruit biology and pathology INRA, Bordeaux +/-

8 academic INSERM UMR-S 1124, Paris -

9 academic CRI INSERM, Paris -

10 academic Irset INSERM, Rennes -

11 academic Laberca, Nantes -

12 company CitoxLAB- CRO, Evreux -

DPI publiées sur le site RiskOGM (ou site d’un autre ministère)http://rechercheriskogm.fr/en/page/partners-pdis


QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?Collaboration avec projetsGRACE et G-TwYST (MoU,

Memorendum of Understanding)

Comité : R Barouki, X Coumoul, F Fourès, P Rogowsky, B Salles

• Culture du maïs en commun • Echange échantillons• Membre de l’advisoryboard G-TwYST : F Fourès puis B Salles

Quelles interactions?

Quel consortium?

Comment évaluer la toxicité?

Quels aliments?

Quelles questions?

Quelle transparence? Instance de Dialogue : Anses (F Fourès) participation D DemortainPublication des données brutes sur le site CADIMA (https://www.cadima.info/)

NK603,MON810

• 90-day&180-day

• Additionalvariables

Comparability

Complementarity

GRACE G-TwYST

MON810:• Sub-chronic(TG408)• Chronic(TG452)

NK603:• 2 Sub-chronicstudies(TG408) 33%and50%maize

• Combinedchronic/carcinogenic(TG453)

Toxicitystudieswithwholefood/feed followingOECDTestGuidelinesandEFSArecommendations:• SameLaboratory• Sameratstrain• Samedietmanufacturer

CADIMADatadissemination

Gen.public

Scientists

Risk assessors

GMO90+

Toxicitystudieswithwholefood/feed partlyfollowingOECDTestGuidelinesandEFSArecommendations:• Sameratstrain• Samecornharvest

DÉROULEMENT DE L’EXPÉRIMENTATION


Kick off 02/2014

Instance de Dialogue

05/2014

04/2014

04/2015

Analyses maïsProduction maïs

G-TwYST

Cellule communication (INRA-MTES-INSERM-Anses)

COMMUNICATION « 3G »

Leçons des 3 projets scientifiques

Analyses OMICs (foie et urine)G-TwYST

10/2017 > 06/2018

06/2018Barrière intestin

Microbiote intestin

04/2019

RapportPublication

Fabrication et analyse croquettes

Expérimentation 6 mois08/2015

Analyses des échantillons

11/2016

Analyses statistiques et intégration

Colloque de clôture03/2017

PRODUCTION DES DEUX VARIÉTÉS DE MAÏS


Cultures en collaboration avec G-TwYST

USA, Minnesota

Canada, OntarioPioneer 8906R and 8906

Prairie Brand 882RR and 882

Spain, CataloniaSite 1: Fonolleres

Site 2: BellcaireDKC6667YG and near-isogenic DKC6666

Paramètres guidant le choix de la culture:génétique, biochimique, contaminants (métaux, POP, mycotoxines) et composition nutritionnelle

Analyse des maïs:Pesticides dont glyphosate et AMPA, mycotoxines, génétique, transcriptomique, métabolomique (1H-NMR et LC-QTOF-MS)

RÉ

SU

LTA

TS

CARACTÉRISATION DES GRANULÉS


Pesticides (575 molecules) :Traces de glyphosate and 4 insecticides dans tous les régimes

Persistent Organic Pollutants (15 molecules)

Absence dans tous les régimes

Heavy metals (5 metals):Faible concentration As, Cd, Pb and Al dans tous les régimes

Mycotoxins (10 toxins):Traces d’AFB1, faible concentration de DON dans tous les régimes, faible concentration de Fumonisins dans régime MON810

Les croquettes produites

peuvent êtreutilisées pour l’alimentation

des rats

• Bernillon S et al. (2018) Characterization of GMO or glyphosate effects on the composition of maize grain and maize-based diet for rat feeding, Metabolomics, 14: 36

• Chereau S et al. (2018) Rat feeding trials: Contaminants should be assessed in both grains and resulting pellets, Food Chem Tox, 121: 573-582

RÉ

SU

LTA

TS


SCHÉMA EXPÉRIMENTALMON810

NK603 ± glyphosate Contrôles (proches isogéniques)

Experimentationanimale conduite

par le CRO CitoxLAB

Traitement en aveugle ainsi que

les premières étapes d’analyse

statistique

foie

sang

rein intestin

urinegonades

Échantillonstissus/fluides

Incorporation dans les granulés

11% and 33%

3 et 6 mois alimentation

Observations anatomo-, histo-pathologiquesAnalyses hématologique et biochimique

Analyses « omiques »

SANTÉ ?BIOMARQUEURS ?


ECHEC DE CONSTITUTION D’UNE INSTANCE DE DIALOGUE

Appel à participation (mars 2014) et sélection des demandes: Anses

Composition de l’instance de dialogue : Confédération paysanne; ONG (CRIIGEN, Grennpeace, Inf’OGM, CLCV); Industrie (Europabio/Monsanto, Bayer, Limagrain, ANIA); Anses (F Fourès, R Boutrais, E Pic); INSERM (X Coumoul); INRA (B Salles, P Rogowsky, D Demortain); Risk’OGM (J Guillemain, D Thierry)

1ere et unique réunion: 28 mai 2014 (verbatim consultable sur le site web Risk’OGM)Boycott par les représentants des ONG

Pourquoi?• ONG « Monsanto invité à s’auto évaluer avec 3 millions d’euros d’argent public» (N Defarge)« Insuffisances du protocole et la composition partiale et sans légitimité scientifique de l’instance de dialogue créée pour ce projet » (N Defarge)Durée de l’expérimentation (N Defarge)

• Autres explications: Implication de CRIIGEN dans un processus de dialogue, d’analyse de protocole et de résultats qui rappellerait les défauts intrinsèques du protocole publié par G E Séralini avec une interprétation FAUSSE des résultatsEvolution d’une société mettant en cause les résultats expérimentaux et l’intégrité des scientifiques…

Comment savoir si les OGM sont toxiques ?

RÉSULTATS D’UNE ALIMENTATION DE RATS WISTAR PENDANT 6 MOIS CONTANT DU MAÏS

MON 810 OU NK 603 (11 OU 33%)

RÉ

SU

LTA

TS


SIGNES CLINIQUES ET POIDS DES ANIMAUX


•Ef

fets

sur

la c

rois

sanc

e et

la s

anté

Days

aW

eigh

t(g)

450

400

350

300

250

200

0 50 100 150

b

Days0 50 100 150

140

160

180

200

220

240

260

Wei

ght(

g)

Poids corporel des mâles (group A, B and C) Poids corporel des femelles (group A, B and C)

Quelques signes cliniques de faible intensité (croissance dents…) sans lien avec les régimesAucune différence statistiquement significative entre les régimes sur la croissance des rats


•A

nato

mo-

et h

isto

-pat

holo

gie

DONNÉES ISSUES DE L’AUTOPSIE

Quelques différences mineures sur le poids des organes. Effets non confirmés par les observations en histo-pathologie. Tous les changements macroscopiques sont typiques des cette souche de rat et de leur âge

Absence d’augmentation du nombre d’observations macroscopiques à 6 mois en comparaison de 3 mois

Absence d’augmentation du nombre d’observations histo-pathologiques à 6 mois en comparaison de 3 mois

Aucune tumeur observée

DONNÉES D’HÉMATOLOGIE


•an

alys

e sa

ngui

ne

HÉMATOLOGIE

Différences significatives: Absence de corrélation en prenant en compte la durée d’expérimentation, le taux d’inclusion d’OGM dans le régime ainsi qu’intra et inter-genres.

GM effectGlyphosate effectVariety and environment effect

ANALYSE STATISTIQUE EN AVEUGLE: E (%) ( ) et WBC, PWBC ( ) à T180

COMPARAISON PAR PAIRES (LEVÉE DE L’AVEUGLE)

Hematology TIMEPARAMETER 90

Red blood cells (106/µl) Haemoglobin (g/dl)Red differential weighin (%) Mean.corp.haem.conc. (g/dl) Mean cell haemoglobin (pg) Reticulocytes (%) Mean cell volume (fl) Perox white blood cells (g/l) Packed cell volume (l/l) Differential (g/dl) Platelets (103/µl) Mean thrombocyte volume (fl) White blood cells (103/µl) Lymphocytes (103/µl)Lymphocytes (%) Neutrophils (%) Monocytes (%) Eosinophils (%) Basophils (%) Large unstained cells (%)

13518013590

males females

180

DONNÉES DE BIOCHIMIE CLINIQUE


•an

alys

e sa

ngui

ne BIOCHIMIE CLINIQUE

Différences significatives:la plupart ne sont pas reliées au temps d’expérimentation, ni au taux de maïs OGM inclus dans le régime mais très souvent rattachées à la variété de maïs (MON 810 versus NK 603)

GM effectGlyphosate effectVariety and environment effect

Blood Biochemistry TIMEPARAMETER 135

Na+ (mmol/L)K+ (mmol/L)Cl- (mmol/L)Ca++ (mmol/L)PHOS (mmol/L)GLUC (mmol/L)UREA (mmol/L)CREAT (µmol/L)TOT.BIL (µmol/L)PROT (g/L)ALB (g/L)A/G ratioCHOL (mmol/L)TRIG (mmol/L)ALP (U/L)ASAT (U/L)ALAT (U/L)GGT (U/L)BIL.AC (µmol/L)

males

T90 T135

females

T18018090

ANALYSE STATISTIQUE EN AVEUGLE : A/G ( ), Ca, P, ALB ( ) à T90. Na, CREA and ALAT ( ) et absence de différence ( ) à T180

COMPARAISON PAR PAIRES (LEVÉE DE L’AVEUGLE)


CIBLAGE D’ORGANES•

fonc

tion

réna

le

Histologie et immuno-histologie du rein : quelques anomalies mineures à T90 sans relation avec les régimes

Quelque soit le paramètre testé, aucune différence significative n’est observée entre les différents régimes

Absence de différence significative entre les régimes pour les valeurs deparamètres urinaires simples : volume, densité, pHprotéinurie, albuminurie, numération des hématiesbiomarqueurs de dysfonctionnement rénal précoce (KIM1 et NGAL)

La fonction rénale n’est pas altéré après 3 mois et 6 mois d’alimentation quelque soit le régime


•ba

rriè

re in

test

inal

eCIBLAGE D’ORGANES

Jejunum T90 vs T180

num

ber

of m

ast c

ells

/mm

2

Jeju

num T

90

Jeju

num T

180

0

200

400

600

800p<0.0001

Le nombre moyen de mastocytes (sans modification de marquage)

par unite de surface est élevé pour tous les régimes en comparaison

des données de la littérature

Augmentation significative de la densité de mastocytes dans le

jejunum entre T90 et T180

Jejunum T90 - Subgroup A - Males(Kruskal-Wallis test - P=0.0870)

0

1

2

3

4

5

Occ

ludi

n re

lativ

e ex

pres

sion

n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=12 n=12

IsoNK NK11 NK33 NK-G11

NK-G33

IsoMON MON11

MON33

Jejunum T180 - Subgroup B - Males(Kruskal-Wallis test - P=0.0034)

0

1

2

3

4

Occ

ludi

n re

lativ

e ex

pres

sion

n=11 n=7 n=11 n=11 n=12 n=8 n=11 n=12


NK-G33

IsoMON MON11

MON33

*


0

1

2

3

JAM

-A re

lativ

e ex

pres

sion

n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=11 n=12


NK-G33

IsoMON MON11

MON33


0

1

2

3

JAM

-A re

lativ

e ex

pres

sion

n=11 n=7 n=11 n=12 n=12 n=7 n=11 n=11


NK-G33

IsoMON MON11

MON33


0

1

2

3

4

5

Cla

udin

-2 re

lativ

e ex

pres

sion

n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=11 n=12


NK-G33

IsoMON MON11

MON33


0

1

2

3

4

5

Cla

udin

-2 re

lativ

e ex

pres

sion

n=11 n=8 n=10 n=11 n=12 n=8 n=12 n=12


NK-G33

IsoMON MON11

MON33

Aucune difference d’expression

de proteins de junction

Expression différentielle

d’occludine dans le jejunum entre

les régimes NK11 et NKG11 mais

absence d’effet en comparaison

du régime contrôle NK et limite

de puissance statistique.


•Fo

nctio

n de

repr

oduc

tion

CIBLAGE D’ORGANES

v Aucune différence de poids des organes (testicules, épididymes, prostate ventrale, vésicules séminales)v Aucune différence dans la réserve de sperme de l’épididymev Aucune différence dans le taux circulant de LHv Effet marginal sur la concentration de testostérone intra-testiculaire (ISOMON > MON11)v Aucune différence dans le rapport LH/Testosteronev Difference de concentration d’inhibine B (ISONK vs NK11, NK33, NKG33) à T90

EFFET MARGINAL/NÉGLIGEABLE CHEZ LES MALES

v Aucune différence de poids des organes (uterus, ovaires, vagin)v Aucune différence de concentration circulante d’estradiolv Aucune différence de concentration circulante de LH et FSH

AUCUN EFFET CHEZ LES FEMELLES

v Effet significative à T90 entre les régimes MON et NK chez lesv Quelques differences dans le profil des stéroïdes urinaires sans valeur biologique au regard du métabolisme

general de stéroïdogenèse chez les v Aucune différence entre les régimes OGM en comparaison des contrôles non-OGM

AUCUNE MODIFICATION DES TAUX D’HORMONES STÉROÏDES DANS LES URINES


Parameter GM Glyphosate Variety and

environment Results

Feed consumption and body weight - - -Clinical observations - - - Minor clinical signs both gender, no diet effect

Haematology and clinical biochemistry - - ±

Relative organ weights, gross necropsy and histopathology - - -

Difference in the relative weight of organs in males at T180 in the specific case of kidney, liver, seminal vesicles and thyroid/ Minor macroscopic differences, typical of animals of this age/ Minor microscopic observations with the exception of the reproduction female tractus with cysts in the ovaries more frequent at T180 than T90/ No diet effect

Urinalysis and kidney physiology - - -Gut barrier integrity - - - The mean number of mast cells in all groups is elevated; a significant increase of mast cell

number in the jejunum between T90 and T180- No diet effect

Male reproduction - - -At T180, males fed with MON11 show a low but significant reduction of intra-testicular testosterone concentrations compared to ISOMON. This reduction is not found with MON33 diet

Female reproduction - - -Reproductive system ± ± ± Diets-group difference of urinary endogenous steroid profile appears very low.

Effect

CONCLUSION 1

• Coumoul X et al. (2019)The GMO90+ project: absence of biologically relevant difference between rats fed with MON810 or NK603 maizediets in comparison with their non-genetically modified near-isogenic controls, Tox Sci. 168: 315–338

CONCLUSIONS DES PROJETS EUROPÉENS


3 MOIS ET 1 AN D’UN RÉGIME AVEC 11 ET 33% DE MAÏS MON 810 (GRACE)Zeljenkov. D et al (2014) Ninety-day oral toxicity studies on two genetically modified maize MON810 varietiesin Wistar Han RCC rats (EU 7th Framework Programme project GRACE). Arch Toxicol 88:2289–2314

Zeljenkov. D, et al. (2016) One-year oral toxicity study on a genetically modified maize MON810 variety in Wistar Han RCC rats (EU 7th Framework Programme project GRACE). Arch Toxicol 90:2531–2562

3 MOIS, 1 AN ET 2 ANS D’UN RÉGIME AVEC 11 ET 33% (50%) DE MAÏS NK 603 (G-TwYST)Steinberg P et al. (2019) Lack of adverse effects in subchronic and chronic toxicity/ carcinogenicity studies on the glyphosate-resistant genetically modified maize NK603 in Wistar Han RCC rats. Arch Toxicolhttps://doi.org/10.1007/s00204-019-02400-1

ABSENCE D’EFFET TOXIQUE D’UN RÉGIME MAÏS OGM CHEZ LE RAT WISTAR


QUE NOUS APPREND L’APPROCHE MULTI-OMIQUES ?

Analyse du transcriptome global (mRNA) et mirnome (miRNA) hépatique et rénal

Analyse du métabolome plasmatique (MS) et urinaire (NMR)

Confidential

DNA

RNA

Protein

Biochemicals (Metabolites)

Genomics – 25,000 Genes

Transcriptomics – 100,000 Transcripts

Metabolomics – 2,400 Compounds

Proteomics – 1,000,000 Proteins

N

NNH

N

NH2

NH2

CHC

H2C

OH

O CHCH3

CH3

O

H

HO

H

HO

H

OH

OHHH

OH

PEUT-ON IDENTIFIER DES BIOMARQUEURS PRÉCOCES D’ALTÉRATION PHYSIOLOGIQUE ?


ANALYSE DU TRANSCRIPTOME HÉPATIQUE À 6 MOIS• Effet du genre• Résultats similaires à 3 mois• Absence d’effet OGM• Très faible variabilité dues

aux régimes• Aucun effet des régimes sur

le mirnome• Même résultat pour le

transcriptome rénal

0

10

20

-10

-20PC2:

2%

exp

l. va

r.

0 20 40 60-20-40-60

PC1: 61% expl. Var.

RÉ

SU

LTA

TS

Séparation de l’effet maïs : variétés/environnement

−4 −2 0 2 4

−6−4

−20

24

6

X−variate 1: 2% expl. var

X−va

riate

2: 4

% e

xpl.

var


RÉ

SU

LTA

TS

ANALYSE DU MÉTABOLOME PLASMATIQUE

Time 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180

ISONK X205 X198 X19 X210 X10 X10 X210 X210 X210 X10 X210 X210 X210

NK11 X10 X205 X19

X10 X205 X198 X10

X210 X205 X19 X152

X265

X10 X205 X198 X210

X210 X205 X19 X152

X265X205 X198

NK33 X10 X268 X210 X10 X10 X268 X210 X210 X268

NK-G11 X10 X19 X210 X10 X210 X10 X205 X152 X265 X210 X10 X210 X210 X205

X19 X152 X210

NK-G33 X210 X210 X10 X10 X210 X205 X210 X210 X10

X198 X205X210 X10

X205 X210 X210 X205 X210 X205

ISOMON X10 X159X154 X153

X153 X10 X159 X154

X10 X19 X159 X154 X205 X153 X160

X198

X10 X159X154 X153

X153 X10 X154

X10 X268 X19 X159 X154 X205 X153

X265

X10 X159X154 X153

X153 X10 X159 X154

X10 X268 X159

X10 X159X154 X153

X175

X153 X10 X159 X154

X10 X268 X19 X159

X154 X205 X265

X10 X159X154 X153

X153 X10 X159 X154

X10 X268 X205 X10

MON11 X10 X159X154 X175

X153 X10 X159

X10 X19 X159 X154 X205 X153 X210

X160

X10 X159X154 X175 X210

X10 X19 X159 X154 X205 X153 X210 X160

X265

X10 X159X154 X153

X175

X153 X10 X159 X154

X10 X159 X154 X153

X160

X10 X159X154 X175

X10 X19 X159 X154 X205 X153 X210 X160

X265

X10 X159X154 X175

X153 X10 X159 X154

X19 X205 X210

MON33X10 X159

X154 X153 X175

X153 X10

X10 X268 X19 X159 X154 X153 X210

X160

X10 X159X154 X153

X175

X10 X268 X19 X159 X154 X205 X153

X10 X159X154 X153

X175

X153 X10 X159 X154

X10 X268 X159 X154

X153

X10 X159X154 X175

X10 X268 X19 X159

X154 X153

X10 X159X154 X153

X175

X153 X10 X159 X154

X268 X19 X205

female male

female male

female male

female male

ISONK NK11 NK33 NK-G11

female male

female male

female male

MON11 MON33NK-G33 ISOMON

Effet OGMEffet glyphosateEffet variété

La différenciation entre les régimes reposent sur quelques métabolites fréquemment retrouvés en concentration différente entre les deux maïs (effet variété ou environnement) :

stachydrine, méthionine sulfoxyde, KMBA, 1-5 anhydro D sorbitol pour les males stachydrine, ergothionéine, eugénol, 2-furoic acide pour les femelles

F E M E L L E S

M A L E S


ANALYSE DU MÉTABOLOME URINAIRE

RÉ

SU

LTA

TS • Analyse globale :

• Effet du genre• Pas de séparation des régimes à T90, T135

et T180• Très faible variabilité due aux différents

régimes

• Analyse PLS-DA• Séparation de l’effet variété/environnement• Quelques faibles variations entre les maïs


PARAMETER ORGAN/FLUID MALE FEMALE MALE FEMALE MALE FEMALE

LIVER Gpx1, Sepw1, Selk, Stx18 Gpx1, Sepw1, RGD1563348

KIDNEY RGD1563348, Gpx1, Sepw1, Selk RGD1563348

PLASMA

stachydrine, methionine sulfoxide, 2-ceto-4-

methylthiobutyric acid (KMBA), 1-5 anhydro-d433

sorbitol

stachydrine, ergothioneine, eugenol and 2-furoic acid

URINE citric acid / 2-oxoglutaric acid

glucuronic acid, indoxylsulfate/

dimethylamine and glycocholic acid

indoxylsulfate taurine

cis-aconitic acid, pantothenic acid,

trigonelline, 2-oxoglutaric acid

2-oxoglutaric acid

GMO Glyphosate Variety and environment

EFFECT

Tran

scrip

tom

ic

Met

abol

omic

RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE MULTI-OMIQUES

• Coumoul X et al. (2019)The GMO90+ project: absence of biologically relevant difference between rats fed with MON810 or NK603 maizediets in comparison with their non-genetically modified near-isogenic controls, Tox Sci. 168: 315–338


EFFET GLYPHOSATE?Quelques variations de faible valeur dans la concentration de metabolites urinaires qui ne sont pas associées à une quelconque perturbation biologique

EFFET VARIÉTÉ ET ENVIRONNEMENT?Un effet clairement observé en lien avec une majorité de differences statistiquement significativesentre les régimes MON 810 et NK 603

EFFET OGM?Seules les données de métabolome urinaire permettent de séparer plus ou moins facilement les régimes mais sans lien avec un effet physio-pathologique

CONCLUSION 2


CONCLUSION GÉNÉRALE

Les analyses chez le rat en métabolomique et transcriptomique différencientle genrel’origine du maïs (variété génétique et environnement)mais ne discriminent pas un OGM de son contrôle non OGMAbsence d’identification de biomarqueurs d’effet

Durée d’expérimentation : aucune valeur ajoutée d’une expérimentation à 6 mois par rapport à 3 mois

Les résultats issus des expérimentations en muti-omiques renforcent la conclusion surl’absence d’effet d’une alimentation avec du maïs OGM par comparaison avec le contrôle non-OGM

Des résultats inattendus issus de l’analyse des croquettes• pesticides• glyphosate Ne pas restreindre les analyses aux seuls OGM

Résultats d’une expérimentation recherchant un potentiel effet toxique de deux maïs et non DES OGM


ET QUELQUES RÉFLEXIONS …

Quid de l’essai réglementaire sur rongeur à 3 mois (regulation 503/2013) ?ü Caractérisation génétique et modifications de composition chimique (utilisation des approches ciblées et

non ciblées)ü Décision au cas par cas ü Si absence de composés nouveaux potentiellement toxiques : inutilité d’une analyse non ciblée sur la

base d’une alimentation des rats pendant 3 moisü Si nouveaux composés exprimés par la plante : analyse toxicologique sur la base d’essais in vitro/in vivo

(in silico)ü Approche compatible avec la règle des 3Rs (Replace, Reduce, Refine; Directive n° 2010/63/UE)

Quelle est l’utilité d’une nouvelle construction OGM proposée ?

Très souvent utilisation d’un couple OGM/pesticides. Toxicité des pesticides principalement hors aliment

OGM et autres effets que ceux sur la santé humaineü Impact sur la faune et la floreü Impact sur les pratiques agricolesü Impact économiqueü Impact des pesticides associés


«Douter de tout, ou tout croire, sont deux attitudes également commodes, qui l’une et l’autre nous dispensent de réfléchir.» Henri Poincaré

« L’affaire Séralini »ü Erreur du comité éditorial de Food Chem Tox avec le processus de rétractation de l’articleü Erreur de communication de différentes instances scientifiques (pétitions, communications des académies…) avec la

production d’un effet de victimisationü L’expérimentation cible le NK603 et non LES OGMü Peu de demandes sur les déclarations de conflits d’intérêts des auteursü Excellente organisation des « anti-OGM »

ET QUELQUES RÉFLEXIONS …

Face à l’hypermédiatisation de l’article de GE Séralini pourquoi le quasi-silence sur les résultats de GMO90+ ?ü Une dévalorisation des résultats négatifsü Un mode de fonctionnement des média en circuit répétitif à partir d’un blog, d’un communiqué de l’AFP…ü Une communication minimale de GMO90+ (colloque final…)ü Un comparatif systématique des résultats de GMO90+ par rapport à ceux de GE Séralini (fausse controverse)

Comment déjouer la méfiance envers les « sachants »?

GE Séralini a perdu scientifiquement mais a gagné médiatiquement et politiquement


Publications scientifiques:• Schiemann et al. (2015) Archiv. Tox

• Tardivel P et al. (2017) Metabolomics

• Tardivel P et al. (2018) Inverse Problems

• Bernillon S et al. (2018) Metabolomics

• Chereau S et al. (2018) Food Chem Tox

• Coumoul X et al. (2019) Tox. Sciences

33 Réunions : consortium (9), cellule communicaton (11), projets EU (7), CS Risk’OGM (6) et un colloque final

PRODUCTIONS ISSUES DE GMO90+

• Bérengère Broux-Laporte (PhD) IR gestion du projet > recrutée en CDI par la société Europa au 01/07/2017

• Kadidiatou Dandere (M2) IE qualiticienne > formatrice CDD puis recrutée en CDI par la société Areva S.A le 15/01/2018

• Patrick Tardivel (agrégé math) IE doctorant > chercheur postdoctoral à l’Université de Wroclaw (PL)

• Ludmila Juricek (PhD) IE biologie moléculaire > 2e post doc au CEA Fontenay-aux Roses

• Yael Kaddouch-Amar (M2) AI biostatistiques > CDD IE à l’Institut Curie, CDI 05/2019 chez Asfalia

DEVENIR DES PERSONNES RECRUTÉES EN CDD

Rapport final communiqué en février 2018: 123 pages + 16 Annexes (454 pages)

Données brutes publiées sur le site CADIMA

Communication : média, conférences

Soumission:

• R Mesnage et al Food Chem Tox. Relationship between faecal microbiota and plasma

metabolome in rats fed NK603 and MON810 GM maize from the GMO90+ study

En préparation:

• H Robert et al. Effect of maïs based diet on the mastocyte density in the gut barrier

• P.B Joly et al. How to study the toxic effects of long term/low doses exposition to new

food products?

Merci à


Discussion

Jean-Philippe Antignac LABERCA-ONIRIS Elisabeth Jeunesse ENVTNatahlie Arnich Anses Caroline Le Gall MethodomicsRobert Barouki INSERM-Université Paris Descartes Bérengère Laporte INRA-Université Toulouse 3Laureline Berthelot INSERM-Hopital Cochin Julie Laurent MethodomicsSimon Broudin Profilomic Yannick Lippi INRA-Université Toulouse 3Cecile Canlet INRA-Université Toulouse 3 Ludmila Juricek INSERM-Université Paris DescartesXavier Coumoul INSERM-Université Paris Descartes Yael Kaddouch-Amar INSERM-Université Paris DescartesBruno Corman Profilomic Annick Moing INRAJérome Cotton Profilomic Marie-Line Morvan LABERCA-ONIRISJean-Pierre Cravedi INRA-Université Toulouse 3 Claire Naylies INRA-Université Toulouse 3Kadiatou Dandere-Abdoulkarim INRA-Université Toulouse 3 Florence Richard-Forget INRA-Université de BordeauxLaurent Debrauwer INRA-Université Toulouse 3 Peter Rogowsky INRA-CNRS-ENS-Université de LyonChristèle Desdoits-Lethimonier INSERM-Université Rennes Nicolas Savy CNRS-Université Toulouse3Franck Fourès Anses Rémi Servien CNRS-Université Toulouse3Pierre Antoine Gourraud Methodomics Marie Tremblay-Franco INRA-Université Toulouse 3Bernard Jégou INSERM-Université Rennes

et aux membres du CS du programme Risk’OGM

comment savoir si les ogm sont toxiques ? réflexions

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