Comment optimiser le traitement des patients naïfs

Najet Bel HadjCHU Mongi Slim - La Marsa- Tunis

PARIS

HEPATITIS

CONFERENCE

th

5

Objectifs• Connaître les facteurs prédictifs de bonne

réponse• Connaître les facteurs prédictifs de mauvaise

réponse • Savoir adapter la durée du traitement et

réaliser « le traitement sur mesure »

• Améliorer la qualité de l’observance par un accompagnement personnalisé

• Mme M. Radhia• Âge : 41 ans• Antécédents : Diabète de type 2 sous ADO• Consulte en Février 2008 pour des

anti HCV + de découverte fortuite

Examen

• Foie et rate de taille normale

• Pas de signes d’insuffisance hépatocellulaire

• Pas de signes de cholestase

• IMC = 27,2 Kg /m2 ( 1,67m - 76 Kg)

• TA = 12/8

Biologie

ALAT = 1 N Glycémie = 1,32 g/l ASAT = 1N Cholestérol= 4,9mmol/l TG = 1,87 mmol/l GGT = 3N Phosphat alc = 1N Albumine = 38,4g/l Bil = 11 µmol/l TP = 78 %

Hb = 12,3g GB = 4672 Plq= 127000

ARN VHC = 7 980 000 UI/ml

6,90 Log UI/ml

Génotype 3 Echo = Stéatose hépatique

Fibroscopie digestive normale

Quelle attitude?

• Vous prescrivez un traitement• Vous prescrivez un fibrotest • Vous prescrivez une PBF

Réponse

Prescription d’une PBF car:

Comorbidités - Diabète

- Surpoids -

Hypertri-glycéridémie

Evaluation des lésions hépatiques

Ponction biopsie du foie? Tests non invasifs de la fibrose?

- Ne permettent pas le diagnostic de la maladie hépatique

- interprétation en fonction du contexte clinique

Non validés si comorbidités

• informations claires sur la sévérité des lésions hépatiques (Cirrhose ++)

• Recherche de lésions de stéatose ou de stéatohépatite non alcoolique

• Examen de choix si comorbidités

• Discordance minime

- 33% de discordance pour le stade de fibrose, et 24% pour le grade d’activité

PBF - Lésions A1F4 ( Métavir)

- Stéatose macrovacuolaire - Absence de lésions de stéatohépatite

Au terme de ce bilan, vous décidez de:

- conseiller à la malade de perdre du poids, de suivre un traitement hypolipémiant et

de revenir vous voir après 3mois

- prescrire une bithérapie pégylée

Décision- pratiquer un bilan préthérapeutique- Devant la sévérité des lésions et le

taux élevé de la virémie :

Traiter de façon optimisée

L’optimisation du traitement

• Traiter au bon moment• Traiter aux bonnes doses• Traiter aux bonnes durées• Améliorer l’adhésion • Surveiller• Gérer les effets indésirables

Traitement sur mesure

Bilan préthérapeutique

Pas de contrindications au traitement

Traitement

• Bithérapie pégylée

• Activité physique

• Régime alimentaire

• Consultation d’endocrinologie pour le diabète et l’hypertriglycéridémie.

9386

AASLD 2010

Une majorité de patients de Génotype 2,3

« guérissables » avec la bithérapie

PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV

% de patients ayant une réponse précoce

0

20

40

60

80

100

G1 G4 G2 G3

% RVR/RVPc

5358

21/3231/27

75/1165/18

N=5955

Facteurs prédictifs de bonne réponse

• Génotype viral• La charge virale initiale• Le degré de fibrose • L’existence d’une insulinorésistance• La cinétique de décroissance de la charge virale au

cours du traitement

Facteurs prédictifs de bonne réponse

• Âge relativement jeune• Sexe feminin• Génotype 3

Facteurs prédictifs de mauvaise réponse

• Diabète de type 2• Fibrose sévère F4• Virémie élevée• Surpoids: BMI : 27,2• Transaminases normales

Traitement par bithérapie pégylée

J0 ARN viral 6,90 Log UI/m

S4 ARN viral 3, 2 log

S12 ARN viral 142 UI/ml

Bilan S12• Hb: 11,7 g/dl

• GB: 3488 elts/mm3 • Plq: 94000 elts/mm3

• TSH : 0, 97 uUI/ml

• Perte de 3 kg• Bonne observance du traitement

• Impact de l’insulino-résistance et du diabète sur la réponse soutenue

• Impact de la RVR sur la réponse

• impact de la fibrose sévère sur la réponse

Impact de l’insulinorésistance

Hépatite C = Maladie métabolique• Le VHC induit:–Une stéatose–Altère le métabolisme glucidique et induit un

diabète de type 2 ( non insulunodépendant)

–Prévalence du diabète : 20 – 50%– Fréquence plus élevée en cas de cirrhose– Etude américaine : Risque X 12

Insulinorésistance

• mauvaise réponse au traitement• Etude Espagnole:– Homa = facteur prédictif indépendant de réponse au

traitement

Homa < 2 2 < Homa < 4 Homa > 4

SVR 60% 40% 20%

Impact de la RVR

Randomisation entre 16 ou 24 semaines de traitementR

Schéma de l’étude ACCELERATEShiffman, NEJM 2007

N = 1 463 G 2/3

Semaines0 ------------------ 16 ---- 24 ------------ 40 ----- 48

IFN-Peg alfa-2a(180 g/semaine)

plus RBV

(800 mg/jour)

Suivi

IFN-Peg alfa-2a(180 g/semaine)

plus RBV (800 mg/jour)

Suivi

R

Impact de la RVR sur la Réponse soutenuedans l’étude ACCELERATE

RVR = ARN du VHC < 50 UI/ml

79 %85 %

26 %

45 %

SVR

(%)

RVR Pas de RVR0

20

40

60

80

100

Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124

n = 489 n = 220 n = 247n = 470

16 sem 24 sem

Impact de la fibrose sévère

Fibrose sévère et réponse au traitement chez les patients de génotype 3

• Probabilité moindre– RVR– SVR

• Risque de rechute++

S. Zeuzem Journal of Viral Hepattis, 2009, 16, 75 - 90

RVS en fonction de l’existence d’une cirrhose chez les

malades qui n’ont pas de RVR

32,2 %

51,7 %

14,9 %

27,8 %

n = 174n = 146 n = 72n =74

16 semaines 24 semaines

Non-RVR ; ITT population

Non Oui

RVS

(%)

0

20

40

60

80

100

Shiffman M, et al. AASLD 2007

S24

• Virémie indétectable• Hb : 11g/dl• GB : 3 800• Plq : 87000• Perte de 1kg• TSH : 0,88

• Arrêter le traitement• Continuer le traitement pendant 3 mois• Continuer le traitement pendant 6 mois• Continuer le traitement pendant 12 mois

RVS

Rechute100

80

60

40

20

0PegIFN alfa 2aRBV 1000-1200

24 semaines

PegIFN alfa 2aRBV 800

48 semaines

PegIFN alfa 2aRBV 1000-1200

48 semaines

PegIFN alfa 2aRBV 800

24 semaines

4%

Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

Hadziyannis SJ et al. Ann Inte2004;140:346-355..

13%

*ARN-VHC > 50 IU/mL à S4

67%

26%

65%

24%

67%76%

Génotypes 2 ou 3, Faut il traiter plus longtemps en absence de réponse virologique rapide

PEG-IFN + RBV

24 semaines 48 semaines

Charge viraleS4

(RVR+) (RVR-)

Algorithme de traitementGénotypes 2 ou 3

–Fibrose F4–Diabète–Absence de RVR (S4) et de RVP(S12)–Absence d’effets secondaires gênants–Bonne observance

Traitement pendant encore 12 mois

Surveillance régulière et mensuelle

• 9 mois virémie indétectable • 12 mois –virémie indétectable–Hb : 10, 4–Palpitations - Fatigue–Insomnie–Perte de 4 kg

• TSH éffondré à 0, 10• LT4 augmentée Hyperthyroidie C. endocrino ( Levothyrox)

• 18 mois Virémie indetectable

Hb: 9, 8

• 1mois après l’arrêt du traitement Virémie indétectable

Patiente en SVR (1an après)

Conclusions• L’obtention d’une virémie indétectable est possible chez

la plupart des malades de génotype 3 leur permettant une guérison par la bithérapie pégylée

• La durée du traitement doit être adaptée au degré de fibrose , au délai de disparition de l’ARN viral et à la qualité de l’observance

• Les effets secondaires particulièrement hématologiques aux doses conventionnelles pour les génotypes 2 et 3 sont peu fréquents