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COMMENT AMÉLIORER L’IMPLANTATION COTÉ BIOLOGIQUE OPTIMISER L’ENDOMÈTRE Nathalie Lédée, Marie Petitbarat, Katia Vezmar, Mona Rahmati Guy cassuto, Dominique Bouret, Richard Balet MatriceLab innove. N LEDEE

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COMMENT AMÉLIORER L’IMPLANTATION COTÉ BIOLOGIQUE

OPTIMISER L’ENDOMÈTRE Nathalie Lédée, Marie Petitbarat, Katia Vezmar, Mona Rahmati

Guy cassuto, Dominique Bouret, Richard Balet

MatriceLab innove. N LEDEE

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LA RÉCEPTIVITÉ UTÉRINE EST UN PROBLÈME CENTRAL EN REPRODUCTION

1 couple sur 7 présente des problèmes d’infertilité En fécondation in vitro, seuls 20% des embryons transférés aboutissent à

la naissance d’un enfant (but: taux d’implantation de 40%)

Une réceptivité utérine inadéquate serait impliquée: - Dans les echecs post FIV-ICSI mais aussi les fausses couches à répétition,

les retards de croissance intra-utérin et la pre-éclampsie

Enjeu Majeur

Or, il n’existe pas d’évaluation en routine de la réceptivité utérine

en dehors de bilans anatomiques indispensables (échographie et l’hystéroscopie)

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DÉMARCHE D’INNOVATION

• 10 ans de recherche « implantation et dialogue cytokinique materno-fœtale » U-782 puis U-976

EMBICEMBIC

Objectif Proposer aux cliniciens une évaluation moléculaire

endométriale afin de les guider dans la prise en charge des patientes en échecs d’implantation.

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EVIDENCE D’UN DIALOGUE PRÉ- PÉRI CONCEPTUEL IMMUNITAIRE ENTRE L’ENDOMÈTRE ET L’EMBRYON

From Hiroshi Fujiwara, Mol human Reprod 2010 MatriceLab innove. N LEDEE

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DES CONDITIONS FAVORABLES À CETTE SEMI ALLOGREFFE SONT PRÉSENTES DE

MANIÈRE EXCLUSIVE EN FENÊTRE D’IMPLANTATION

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FENÊTRE D’IMPLANTATION

fécondation entrée dans

l’utérus éclosion

1 3 5 8 jours p.o.

phase non réceptive

phase réfractaire

phase réceptive J21 - J24

« Fenêtre d’implantation »

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LE SWITCH IMMUNITAIRE EN FENÊTRE D’IMPLANTATION

PHASE PROLIFERATIVE Cellules Immunitaires de

l’immunité adaptative : • Neutrophiles: Phase

proliférative • Lymphocytes B: Phase

proliférative

• PHASE LUTEALE MOYENNE Acteurs de l’immunité INNEE • Cellules Natural Killers (60%) • Cellules T Régulatrices • Macrophages • Cellules Dendritiques

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AUGMENTATION DES CELLULES UTERINE NATURAL KILLER DANS L’ENDOMÈTRE ET LA DECIDUA

NK cells: 2-3% 20-40% 60-70% 70-80% 2-3%

Menstrual Proliferative phase Secretory phase First trimester pregnancy Term pregnancy

Adapted from: Jones RL et al J Clin Endocrinol Metab 2004; Kitaya K et al J. Reprod. Immunol 2007

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UTERINE NATURAL KILLERS : LEURS SPÉCIFICITÉS

• Phénotype différent des NK circulants

• Sécrétion cytokinique

• Facteurs pro-angiogéniques

• Faible toxicité spontanée

• Potentiel cytotoxique modulable en fonction de l’environnement cytokinique

NK

circ

ulan

tes

uNK

CD5

6+

Cooper, 2001 ; Koopman, 2003 ; El Costa, 2008 ; Manaster, 2010

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R E C R U T E M E N T E T M A T U R A T I O N A C T I V A T I O N E T M O D U L A T I O N

LA DOCUMENTATION DE L’ENVIRONNEMENT CYTOKINIQUE DES CELLULES IMMUNITAIRES NOUS PERMET D’APPROCHER

LEUR FONCTION - POSITIVE : ANGIOGENIQUE ET IMMUNOTROPHIQUE

- NEGATIVE: CYTOTOXIQUE ET PRO-APOPTOTIQUE

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RECRUTEMENT, MATURATION, ACTIVATION DES CELLULES IMMUNITAIRES

IL-15

• Recrutement des uNK • Maturation des uNK • Immunomodulation par Fn-

14

Barber, 2003 Keskinn, 2007 Manaster, 2008 Franchi, 2008 Petitbarat, 2009, 2010

IL-18

• Bivalente: action Th-2

positive MAIS qui devient Th-1 cytotoxique en excès • Angiogenèse locale • Déstabilisation artères

spiralées • Immunomodulation par

TWEAK Verma, 2000 ,Yoshino, 2001;Goldman-wohl, 2004 Lédée, 2005, 2006, 2008;Petitbarat, 2009, 2010

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TWEAK (TNF WEAK INDUCER OF APOPTOSIS) SYSTÈME IMMUNOREGULATEUR PROTECTEUR DE

L’EMBRYON PENDANT L’IMPLANTATION

Modele KO murin TWEAK -/- • NK cells très abondant • Exces d’ IFN-γ et IL-12: deviation vers un environnement Th-1

cytotoxique

L’expression de TWEAK est anormal en modèle abortif • Une expression faible utérine de TWEAK pendant la période

initial de l’implantation en modèle abortif versus contrôle (CBA/JxDBA/2 versus) CBA/J x BALB/c)

• Mais Une neutralisation par le TWEAK corrigeait les taux élévé de resorbtion modèle KO TWEAK -/- (Mas et al, 2008)

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LE TWEAK EST UN PROTECTEUR IMMUNOLOGIQUE PROTÉGEANT L’EMBRYON DE LA DESTRUCTION PAR LES

CELLULES UNK DURANT L’IMPLANTATION HUMAINE

- Expression fixe du TWEAK durant le cycle dans l’endomètre

(Petitbarat et al, 2010) - En cas d’excès de cytokines pro-inflammatoires (IL-18 et IL-15), seuls les CAS présentant une expression haute de TWEAK n’activeront pas ses récepteurs cytotoxiques des uNK (NKp46) (Petitbarat et al, 2011): Neutralisation de l’excès cytokinique chez l’humain - TWEAK: « yin Yang » du TNF (Editorial de Nature, 2007) Ratio IL-18/TWEAK: BIOMARQUEUR de l’environnement cytokinique endométrial des cellules immunologique nous informant de leur comportement au moment de l’implantation

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IMPLANTATION EMBRYONNAIRE

apposition adhésion invasion

PHENOMENE EN ETAPE nécessitant sur le versant endometrial

- une déstabilisation inflammatoire transitoire - suivie de l’établissement d’un environnement cytokinique

tolérogène MatriceLab innove. N LEDEE

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ECHEC D’IMPLANTATION UN DÉFAUT D’ADHÉSION

Déplétion Cytokinique : - Absence de mobilisation des cellules immunitaires - Immaturité des cellules immunitaires (nombre normal ou augmenté): IL-15 basse, IL-18 basse - Insuffisance de vascularisation endométriale - Insuffisance de réactivité pour l’adhésion

apposition adhésion invasion

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ECHEC D’IMPLANTATION PAR UNE CYTOTOXICITÉ ET UNE APOPTOSE EXCESSIVE

Excès Cytokinique : - Hyper activation des cellules uNK qui sont alors capable de détruire l’embryon et de déclencher un processus apoptotique généralisé de l’endomètre. (IL-18/TWEAK, IL-15/Fn-14 élévés) - L’embryon est détruit car reconnu comme non-soi.

apposition adhésion invasion

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APPLICATIONS PRATIQUES E X P L O R A T I O N D E L A R É C E P T I V I T É U T É R I N E

E T A B L I S S E M E N T D E P R O F I L S E N D O M É T R I A U X P E R S O N N A L I S A T I O N D E S T H É R A P E U T I Q U E S

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EVALUATION ENDOMETRIALE EN PRATIQUE

Biopsie Endometriale J 21 - J 24

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EVALUATION ENDOMETRIALE EN PRATIQUE

Biopsie Endometriale J 21 - J 24

Datation Histologique

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EVALUATION ENDOMETRIALE EN PRATIQUE

Biopsie Endometriale J 21 - J 24

Datation Histologique

Compte des uNK

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EVALUATION ENDOMETRIALE COMPLETE: 87% DES CAS

Biopsie Endometriale J 21 - J 24

Datation Histologique

Compte des uNK

Expression Cytokinique

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INTERPRÉTATION DES DYSRÉGULATIONS

IL18/TW

Haut HYPER

Normal uNK

Haut IL15/Fn14

Haut HYPER

Normal Normal

Bas lNorma

Normal IL15/Fn14

Haut HYPER

Normal Normal

Bas HYPO Bas HYPO

Bas HYPO

1 2 3

Organigramme Décisionnel (EP.12177377)

HYPO

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DEUX GRANDS CADRES PATHOLOGIQUES RESPONSABLE D’ÉCHECS

SOUS-ACTIVATION ENDOMETRIALE

Insuffisance de sécretion cytokinique Migration insuffisante cellules uNK

Immaturité des cellules uNK

SUR-ACTIVATION ENDOMETRIALE

Migration excessive uNK Exces de cytokines

Defaut immunorégulation locale

PROBLEME LORS de L’ADHESION PROBLEME LORS de L’INVASION REJET-APOPTOSE

Personnalisation de la prise en charge MatriceLab innove. N LEDEE

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PROFILS ENDOMETRIAUX

SOUS-ACTIVATION ENDOMETRIALE • Insuffisance de sécrétion cytokinique

(IL-18/TWEAK bas) • Migration insuffisante cellules uNK

(uNK<10) • Immaturité des cellules uNK (IL-15

bas) Probleme = Adhesion

SUR-ACTIVATION ENDOMETRIALE

• Migration excessive uNK • Excès de cytokines activant les uNK

en Lymphocytes activated killer cells • Défaut immunorégulation locale

Probleme = Invasion

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PERSONNALISATION DU SOIN

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PERSONNALISATION DU SOIN

SOUS-ACTIVATION ENDOMETRIALE AUGMENTER LA REACTIVITE

LOCALE • Biopsie J21 cycle précédant la FIV

Narvekar, Almog, Karimzadeh, Gnainsky, 2010

• Limiter l’hyper-œstrogenie :

Stimulation Minimale ou TEC en cycle spontané

Murakami,2005 ; Lédée, 2006 ; Ashworth,2010

• Exposition au liquide séminal

Roberston 2006, 2008, 2010

• hCG phase lutéale (Kane, 2008)

SUR-ACTIVATION ENDOMETRIALE CONTROLER L’activation des

cellules immunitaires • Eviter tout geste le cycle précédant • Rechercher un foyer infectieux • Hyper-stimulation ovarienne • Augmenter les doses d’utrogestan

• PRINCIPE Actif: • Corticoïdes . Nouvelles stratégies Intralipides ?... HBPM ?

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P L U S D E 6 E M B R Y O N S T R A N S F É R É S S A N S G R O S S E S S E É V O L U T I V E

RÉSULTATS SUR UNE COHORTE DE 302 CAS EN ECHECS D’IMPLANTATION

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PROVENANCE DES ÉCHANTILLONS

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Envoi du matériel et de la procédure

Reception des prélevements Analyses Envoi du CR personnalisé 1 mois plus tard

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DIAGNOSTIC ET OUTCOME AU PREMIER TRANSFERT APRÈS ÉCHEC DE FIV/ICSI

EXCES DEPLETION NORMALE Nombre de patientes

185 (62%)

70 (22 %)

48 (16%)

Age 37 37,5 37.2 ns Rang de tentative 3 3.23 3.21 ns

Nombre d’ET 7.8 7.7 8.9 ns % grossesse

évolutive (>12 SA)

40% (74/185 DT 7

SPONTANE)

53 % (37/70 DT 7 SPONTANE)

16% (8/48)

P<0.0001

% de FCS 6 % (21/185)

8% (6/70)

6% (3/48)

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INFLUENCE GLOBALE DE L’AGE (FIV-DON EXCLU)

• - < 35 ans- 87 cas- 47 grossesses évolutives- 54%

• 36-38 ans- 78 cas- 34 grossesses évolutives- 43.6%

• 39-40 ans- 62 cas- 17 grossesses évolutives-27.4%

• 41-43 ans- 41 cas- 9 grossesses évolutives- 22%

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INFLUENCE DES TROUBLES DE LA PROLIFÉRATION DANS LE GROUPE ECHEC

• On retrouve un trouble de prolifération dans 20% des cas (en phase luteale) • La constatation d’un trouble de prolifération conduit à trois mois de

prescription de Toco et pentoxyfylline maintenue jusqu’au transfert • 218 cas: Pas de trouble de prolifération (endometre >7 mm en phase luteale):

19 FCS/ 218: 8% • 53 cas avec trouble prolifératif traité en parallèle avec réponse: 6 FCS soit 9% • 18 cas Trouble prolifératif persistant -5 FCS/18 - 27% • 31 cas ou la prolifération n’est pas documentée: 6 FCS soit un taux de 19%

(chi 25, p<0.001)

• Il apparait important de dépister les troubles mineurs de prolifération et de les corriger en parallèle pour limiter les fausses couches

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LE CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT IMMUNITAIRE EN CAS DE SUR-ACTIVATION LOCALE

• Première ligne de traitement: Cortancyl 20 mg J3-Test • Autres candidat: HBPM (action anti-complement) • Les intralipides: action supposée sur la balance cytokinique Th-1/Th-2

• Finalement, l’action précise de ces thérapeutiques au niveau endometrial

est quasi inconnue • Aborder la question en regardant l’effet de la thérapeutique avant et après

son introduction

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ACTION DES CORTICOIDES

• 41 patientes avec sur-activation avant apres • Normalisation du profil dans seulement 56% des cas

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No corticoids Median [95%C.I]

Under corticoids Median [95%C.I] Wilcoxon test

CD56 58.5 [5-105] 36 [14.7-75] p =0.23 IL-15/Fn14 1.29 [0.53-1.19] 0.97 [0.65-2] p = 0.44 Fn14 0.93 [0.53-1.23] 0.77 [0.67-1.26] p = 0.88 IL-15 0.83 [0.38-2.1] 0.36 [0.13-0.53] p <0.0001 IL-18/TWEAK 0.26 [0.19-0.36] 0.13 [0.08-0.17] p= 0.11 IL-18 0.36 [0.13-0.53] 0.35 [0.19-0.46] p= 0.88 TWEAK 0.85[0.57-1.5] 1.88[1.3-2.9] p= 0.07

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ALTERNATIVE EN CAS DE RESISTANCE AUX CORTICOIDES

• Cure d’intralipides - Action presumée: contrôle de la cytotoxicité NK et le contrôle Th-1/Th-2

pendant 4 semaines - Etude préliminaire pour savoir si cela pouvait avoir un intérêt - Principe: perfusion de 100 ml de lipides de soja dilué ds 400 ml de serum

physiologique e perfusion lente vers J8 du cycle.

- Sur 33 cas résistant aux corticoides: taux de grossesse de 54% sous intralipides. Protocole d’évaluation sont en cours

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ACTION DES INTRALIPIDES

• Appliquer en cas de resistance aux corticoides ou d’échecs sous corticoides

• 26 cas avant et après

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No intralipids Median [95%C.I]

Under intralipids Median [95%C.I] Wilcoxon test

CD56 49.5 [24.75-77.5] 49.37 [35.22-70] p= 0.68 IL-15/Fn14 1.44 [0.54-3] 1.30 [0.74-3.35] p = 0.99 Fn14 0.72 [0.49-1.18] 0.86 [0.56-1.09] p = 0.87 IL-15 1.18 [0.55-2] 1.18 [0.64-1.80 p = 0.97 IL-18/TWEAK 0.28 [0.2-0.46] 0.11 [0.09-0.2] p = 0.0008 IL-18 0.425 [0.37-0.70] 0.34 [0.25-0.55] p = 0.52 TWEAK 1.47 [0.84-2.17] 2.61 [1.55-4.64] p = 0.007

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EN CAS D’HYPER-ACTIVATION IMMUNITAIRE

Plusieurs mécanismes peuvent aboutir à une hyper-activation locale • Activation des uNK elles-mêmes • Activation de l’environnement cytokinique (Th-1 ++)

indépendamment des uNK mais susceptible d’activer les dendritiques et les T regulatrices: rupture de tolerance immunitaire

• Défaut de régulation endometrial (mauvaise immunorégulation indépendamment des cellules immunitaires)

• Thérapeutiques différentes adaptées au profil • Seul le cycle test permet de s’assurer de la normalisation du profil

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POLITIQUE DE TRANSFERT D’EMBRYON

• SERIE des CAS traitée au centre d’AMP des bluets

• 118 patientes 32 Echecs de 2 FIV- moins de 6 ET 75 Echecs d’implantation dont 10 avec FCS 11 fausses couches inexpliquées Moyenne d'Age: 37 ans- rang : 2.7- 7 ET transfères 13 AMH <1; 40 patientes >38 ans; 28 patientes >40 ans

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DIAGNOSTIC ENDOMETRIAL

• Trouble de prolifération : 30/118: 25.4% (interet de l’echo-3D qui évalue plus finement la prolifération)

• Diagnostic immunologique: 77% d’anomalies 49 Profil de sur-activation: 40.6% 43 Profil de sous-activation: 36.4% 26 Profil d’activation normale: 23 %

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OUTCOME AU PREMIER TRANSFERT FRAIS OU CONGELÉ

EXCES DEPLETION NORMALE Nombre de patientes

49 43 26

% grossesse évolutive (>12 SA)

53 % (26/49 DT 1 SPONTANE)

46 % (20/43 DT 2 SPONTANE)

15 % (4/26)

P<0.0001

% de FCS 2 % (1/49)

7% (3/43)

0%

Nombre de cas ttt pour la

prolifération

16/49 7/43 7/26 (dont 3 seront

enceintes)

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POLITIQUE DE TRANSFERT DANS LE GROUPE SUR-ACTIVÉ

• 25 cas TRANSFERT J2 ou J3 16 cas avec transfert de 2 à 3 ET de qualité A ou B 12 grossesses évolutives / 16 : 75% 9 cas avec transfert d’ET qualité médiocre C 1 grossesse évolutive/ 9: 11% • 17 cas TRANSFERT de Blastocyste frais ou congelé 5 cas 2 ET J5: 3 G- 5 cas 1 J5: 3 G- 7cas TEC : 3 G 9 grossesses évolutives/ 17: 53% • 4 double transferts J3-J5: pas de grossesse

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POLITIQUE DE TRANSFERT DANS LE GROUPE SUR-ACTIVÉS

• Taux d’implantation (nombre de sac/nombre d’ET): 36.8%

• Sur 22 grossesses, 5 grossesses multiples - 2 gémellaires - 3 triples

4 des 5 grossesses multiples se réduiront spontanément Groupe à VanishingTwin ? ATTENTION AU NOMBRE d’EMBYONS TRANSFERES

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POLITIQUE DE TRANSFERT DANS LE GROUPE SOUS-ACTIVÉ

• 19 cas: transfert J2 ou J3 de 2 à 3 embryons • 9/19: 47% de grossesse évolutive

• 9 transferts de blastocyste frais (4) ou congelé (3) • 4/9: 57% de grossesse évolutive

• 9 cas double transfert J3-J5 • 6/9: 66% de grossesse évolutive • Taux d’implantation global: 30% • Taux de grossesse multiple 4/38 (10%) sans vanishing-twin

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POLITIQUE DE TRANSFERT

• Ne pas transférer trop d’embryons en cas de prise en charge endométriale SUR-activation: Résultats à J2-J3 sont excellents quand on

atteint une qualité embryonnaire bonne ou moyenne. Ces taux suggèrent que l’embryon pré-implantatoire peut influencer positivement le processus de tolérance immunitaire locale avant implantation(concept de biosenseur) Eviter le double transfert ++ SOUS-activation : la politique de double transfert ou de

transfert de blastocyste donne de bon résultat.

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POUR CONCLURE

• En cas d’échec d’implantation, nous rapportons des anomalies immunologiques locales dans 75 à 80% des cas

• On obtient 45% de grossesse évolutive au premier transfert en cas de personnalisation du soin avec transfert d’embryon de qualité correct

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CES HYPOTHÈSES SONT PROBABLEMENT VALABLE EN POPULATION INFERTILE GÉNÉRALE MÊME SI MOINS DE

FEMMES PRÉSENTERONT UNE DYSRÉGULATION

• LANCEMENT du protocole PRECONCEPTIO -PHRC • Evaluer l’intérêt des bilans d’implantation en début de

parcours de FIV • Essai randomisé et controlé pour prouver les hypothèses Groupe contrôle: 200 prises en charge classique Groupe personnalisé: 200 exploration pré-implantatoire avec personnalisation du soin en cas de dysrégulation L’hypothèse testée est le doublement des taux de grossesses évolutives pour atteindre 45- 50 % de grossesse évolutive au premier transfert (versus 32% actuellement)

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MERCI DE VOTRE ATTENTION

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