Classification et physiopathologie des principales myopathies

inflammatoires

Olivier BenvenisteDépartement de Médecine Interne et Immunologie Clinique

Centre de Référence Maladies Neuro-Musculaires Paris Est

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière

1. Déficit proximal bilatéral et symétrique;2. Anomalies à la biopsie musculaires :

1. Nécrose de fibres musculaires; 2. Régénération; 3. Infiltrats inflammatoires périvasculaires et interstitels avec destructions des

fibres.

3. Elévation des CPK, Transaminases, LDH ou aldolases;4. EMG : Sd myogène5. Rash cutanés typiques.

• DEFINITIF : 4 des 5 critères• PROBABLE : 3 des 5 critères

1er exemple : jeune patient (22 ans )

• Pas d’ATCD familial de myopathie

• 1995 (16 ans) déficit musculaire

• Evolution rapide• depuis 2000 : chaise

roulante

Jeune patient 2

• CK > 10 000 U/l• EMG: syndrome myogène • Biopsie Musculaire →

• Diagnostic : polymyosite.(certaine pour Peter and Bohan)

• Traitements : 4 ans 1) Corticoides2) Méthotrexate 96, puis cyclophosphamide 97

• Sans succès

Dysferline contrôle + Dysferline patient

Diagnostic difficile

Normal

Dysferline

PM

HE CD3 + HLA I

Confalonieri et al. J Neuroimmunol 2003; 142: 130-6

Exemple 2, patient 84 ans

– 75 ans, déficit proximal, difficultés à monter les escaliers– 79 ans, déficit proximal et distal (anterior tibialis, quadriceps,

fléchisseurs des doigts et des chevilles…)– 82 ans, utilise une canne

– Tbs de la déglutition

Patient âgé 2

• CK: 450 U/l• EMG: myogène• Biopsie musculaire →

• Diagnositic : polymyosite.(certain selon Peter and Bohan)

• Traitement : 2 ans 1) Prednisone2) IVIg

• Sans succès → 2ième biopsie

Patient âgé 2

• CK: 450 U/l• EMG: myogène• Biopsie musculaire

• Diagnositic : polymyosite.(certain selon Peter and Bohan)

• Traitement : 2 ans 1) Prednisone2) IVIg

• Sans succès → 2ième biopsie → myosite à inclusions

Patiente de 44 ans (A Behin, B Eymard)

• 1987: Début de la myopathie: difficultés à courir, monter les escaliers… CPK : 1000 U/l.

• 2000, cs pluridisciplinaire :

- Marche : 500 – 1000 m,

- Utilise une canne

- Barré : > 150 s

- Mingazzini : > 75s

• 2007, cs pluridisciplinaire :

- Marche: 30 m, avec un déambulateur

- Escalier impossible

- Barré : 52 s

- Mingazzini : impossible

• Cœur : RAS

• EFR : RAS

• CPK : 947 U/l in 2000, 1275 U/l in 2007

• Scan musculaire : involution graisseuse

1997 2007

HE

1997 2007

IHC et/ou WB normaux pour :- dystrophine - sarcoglycane - dysferline, - caveoline - dystroglycan - calpaine

Dystrophie des ceintures sans diagnostic moléculaire…

• 2006, courte corticothérapie (asthme):

- Amélioration sensible pour la patiente

- Arrêt temporaire de l’usage du déambulateur…

• Recherche de FAN : negative mais….

Fluorescence cytoplasmique diffuse sur Hep2

• Juin 2009 (sous traitement prednisone + MTX + IgIV) :

- Barré : 150 s

- Mingazzini : 30 s

- Marche avec une canne

- Escalier possible avec la rampe

- CPK normaux

Classification des myosites (2)

Ann Neurol, 1995

Neuromusc Dis, 2004

Classification des myosites• Dermatomyosite

• Polymyosite (Mythological beast: van der Meulen, Neurology 2003)

• Myosite de chevauchement – Myosite associées à une connectivite– Myosite à AAC associés (PmScl, Ku …)– Myosite à AAC spécifiques (anti-synthétases, anti-SRP…)

• Myopathie nécrosante à médiation immune – anti-SRP+– anti-HMGCoAR+

• Myosite à inclusions

Fréquence des myosites

– Overlap myositis (OM) 68%– Dermatomyosites (DM) 20%– Polymyosites (PM) 10%– Myosites associées au cancer 2%

Troyanov et al. Medicine 2005; 84(4): 231-49

– Incidence : 1 - 9 cas / million / an– Prévalence : 2,4 – 10,7 patients / 100 000 personnes

Targoff. Oxford Textbook, 1998

– Myosites à inclusions, plus fréquentes patients > 50 ans– Prévalence : 4.9 patients / million en Hollande (x 10 > 50

ans)Badrising et al. Neurology 2000;55: 1385-7

Déficit moteur : PM, DM et OM

Déficit proximal, bilatéral et symétrique:• Muscles des racines (scapulaire et pelvienne) • Musculatures axiales (muscles cervicaux, abdo…)

Déficit moteur : MI = IBM

• Déficit asymétrique avec atteintes distales

Manifestations cutanées = DM

• érythème lilacé des paupières, • érythème en bande du dos des mains et des

doigts, du pourtour unguéal • papules de Gottron,

Inconstantes

Biopsie musculaire

• Examen indispensable pour affirmer le diagnostic.

• Anomalies histologiques communes :

– Foyers de nécrose focale des fibres musculaires ;

– Foyers de régénération des fibres musculaires, à différents stades évolutifs ;

– Inflammation : principalement lymphocytes B et T, cellules NK et macrophages

Classification des myosites par les Ac

Medicine, 2005

Myosites et auto -anticorps

• 60-80 % des patients ont des AAC (Mammen, Nature Rev. 2009)

• Le plus souvent : non spécifiques des myosites– FAN– anti-SSA

– anti-RNP– Anti-Ku Syndrome mixte sclérodermie / myosite– anti-PM-Scl.

• Parfois spécifiques des myosites (20%)– Anti-synthétases– Anti-SRP– Anti-Mi2 Autres…

2. Auto -anticorps et dermatomyosites

Anticorps anti-Mi-2

• Ac anti-Mi-2 :

• 1ère description en 1976, USA (Reichlin M, Clin. Immunol. Immunopathol. 1976):• Quasi exclusif des DM, 20% des DM…• DM « très dermatitis », corticosensibles• Peu ou pas d’association aux cancers

• Complexe Mi-2/NuRD :

• Régulateur épigénétique• x fonctions

Ramirez J, Epigenetics, 2009

Arthritis 2006

• Valeur prédictive négative : 93%• OR = 18 [95% IC 8-40]

Selva-O’Callaghan, Curr Opin Rheumatol, 2010

Rheumatology 2010

p155/140 = TIF1-γγγγ = TRIM33 = Ret-fused gene 7 = PTC 7 = ectodermin Facteur nucléaire agissant comme une ubiquitin ligase de Smad4

Arthritis 2005

Rheumatology 2010

p140 = melanoma differentiation-associated gene 5 = MDA5

J AM Acad Dermatol, 2011

22 patients MDA-5+

• Avril 2011 • AEG - 10kg en 2 mois et sensation

fièvre• Arthralgies inflammatoires

– mains– des coudes,

• Dyspnée d’effort à 2 étages et toux productive

• Myalgies

Service Urgences Printemps 2011

• 37 ans• Apyrétique • AEG (-10 kg en 2 mois)• Arthralgies mains

– Petites et grosses articulation – Synovites des fléchisseurs des doigts

• Dermatologiques– mains de mécaniciens – oedème du visage et palpébral – signe de la manucure ; sécheresse buccale ; absence

de Raynaud ou d’aphte.– nécroses cutanées (mains, coude, visage)

A l’arrivée (via les urgences, mai 2001)

Dégradation cutanée : été 2011

20

30

40

50

60

70

80

90

100

mai-11 Aout 2011 oct-11 janv-12 mars-12 mai-12 aout 2012 j anv-13 juil-13

CVF

CPT

DLCO/VA

Test Marche

PaO2

CT 60 CT 60

MTX MTX EDX 5X

EP 5X

CT 60 CT 50 15 10 8

CICLOSPORINE

93-100%

65-100%

40-85%

20-50%

Décès: 12-37%

Hamaguchi al. 2012

Auto -anticorps et myosites de chevauchement (polymyosites)

Ac anti-synthetases

anti-aminoacyl-t-RNA-synthetases

- Anti-JO1 (histidyl t-RNA),- PL7 (threonyl t-RNA), - PL12 (alanine t-RNA), - OJ (isoleucil t-RNA),- EJ (glycyl t-RNA)

- KS- ZO- Ha

?

Medicine (Baltimore) 2012

PneumopathiesInterstitielles

• n= 10 (32%)

• Pneumopathie InterstitielleNon Spécifique (PINS): 7

• Fibrose PulmonaireIdiopathique (UIP): 3

PINS

UIPPINS fibrosante

10 Pneumopathies Interstitielles (PI)

Myosite (78%)

Sclérodermie (55%)

SSc

SS

IBM

PM PM/SS

PM/SSc

4

11

1

1

1

Si myosite (n=11) alors PID associée dans 81% (9/11)Si pas de myosite (n=19) alors PID associée dans 10,5% (2/19); p<0,001

Rigolet et al. Medicine, 2012

Auto -anticorps et myopathies nécrosantes auto -immunes

EMG, IRM, auto-Ac

Nécrose + régénération sans inflammation

Myosite à Inclusions (IBM)

OnsetDiagnosis

=Walk support

Wheelchair Death

5 y. 9 y.

61 y. 66 y. 75 y. 81 y.

Survival from first signs

61 y. 81 y.

Unanswered question

Dalakas M, Nat Clin Pract Neurol. 2006

Is IBM a degenerative or an inflammatory myopathy?

ICOS

Treg

IFN-γ

CD28-

Plasmacells

?

• 1/3 IBM patients• Specificity: other connective diseases?

Intérêt de la recherche de ces Ac

1. Pour le diagnostic 1. Grande spécificité de ces différents Ac2. Seul bémol : IBM, mais anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A (anti-cN1A)

2. Pour la compréhension de la physiopathologie1. Anti-SRP2. Anti-J01 ?

3. Pour le pronostic1. La plupart des myosites avec Ac sont corticorésistantes : association

prednisone + MTX (ou Azat)2. La plupart des myosites avec Ac ne sont pas associées aux cancers

(notamment parmi les DM avec anti-Mi-2, les MNAI avec anti-SRP…) 3. Sauf DM + anti-TIF1-γ = cancer4. La présence d’anti-synthétases, Ku, MDA5 … doit faire rechercher une

PID

→ Nouvelle classification basée sur les Ac

Intérêt des nouveaux Ac (dosables en routine)

• Myopathie nécrosante non anti-SRP : anti-p 200/100 = anti-HMGCoAR → ± rôle des statines

– Olivier Boyer, GH Rouen olivier.boyer@chu-rouen.fr– Fabienne Jouen: fabienne.jouen@chu-rouen.fr

• DM et cancer : anti-p155/140 = anti-TIF1-γ• DM (amyopathique) et PID : Anti-p140 = anti-MDA5

– Lucille Musset, GH Pitié-Salpêtrière

• Intérêt des autres anti-synthétases (KS, ZO, Ha) ?

Myosite à Inclusions (IBM)

Description des traitements reçus par 71 (52%) patients sIBM

Molecules and duration Results

Corticosteroids (prednisone, 1 mg/kg/day) 65 (92%)

(n=63)

Intravenous Immunoglobulins 40 (56%)

(n=39)

Azathioprine 19 (27%)

(n=17)

Methotrexate 23 (32%)

(n=21)

Combination of treatmentCorticosteroids onlyCorticosteroids and other drugsOther drugs only

19 (27%)46 (65%)6 (8%)

Duration of treatment, months [n=69] 41 [13.0-89.2] ~ 3.5 years

Status at the last visit Untreated(n=65)

Treated(n=71)

p

CK, u/ml (n=87) 367 [219 -649] 209 [117-559] 0.11

Grip test (n=76) 13.4 [11.0-17.2] 13.5 [9.0-18.0] 0.84

Walton (n=113) 4 [3-6] 6 [3-6] 0.007

RMI (n=88) 11 [9-13] 10 [4-11] 0.004

IWCI (n=71) 50 [30-65] 40 [25-50] 0.04

Current handicap for walking (n=136)None1 or 2 canesWheelchair

20 (31%)26 (40%)19 (29%)

13 (18%)26 (37%)32 (45%)

0.10

Comparaison entre les patients traités ou non

Estimates of covariate effect on each transition in the multi-state model

Transition HR (95%CI) p

Age at first symptoms(> 60 yrs vs <60 yrs)

No handicap – walking with aidNo handicap – wheelchairWalking with aid – wheelchairAlive - Death

1.98 (1.27-3.08)0.62 (0.19-2.07)1.35 (0.68-2.71)3.65 (1.22-10.92)

0.0030.440.390.02

Treatment(Yes vs No)

No handicap – walking with aidNo handicap – wheelchairWalking with aid – wheelchairAlive - Death

2.05 (1.30-3.25)2.09 (0.70-6.24)1.74 (0.92-3.30)1.47 (0.67-3.22)

0.0020.180.090.34

IBM: 6 études contrôlées prospectives

Authors N Intervention Efficacy

Dalakas, 1997Walter, 2000Dalakas, 2001Muscle study Group, 2001 and 2004Rutkove, 2002Badsrising, 2002

19223457

1944

IVIg or placeboIVIg or placeboCS + IVIg or placeboBeta IFN or placebo

Oxandrolone or placeboMTX or placebo

No, 3 moNo, 6 moNo, 3 moNo, 6 mo

No, 3 moNo, 12 mo

Traitement des IBM, en pratique :

• Kinésithérapie +++

• Si patient « jeune », évolution rapide, biopsie très inflammatoire…• Prednisone (1 mg/kg/j) • MTX

• Pour une durée finie (3 à 6 mois)

• Si trouble de la déglutition• IgIV• Myotomie cricoïdienne

Critères d’inclusions :

�18 ans�MI définie

Critères d’exclusion :•Allergie à la Rapamycine

•Contre indication à la Rapamycine

Rapamycine

vs. placebo

Pendant 12 mois

n=44

Mécanisme Action

J0 J7J15M1 M2 M3 M6 M12 M18M9 M15

EFFICACITE FORCE MUSCULAIRECLINIQUE

•Testing musculaire échelle MRC•Echelle RMI•Echelle de Walton•IWCI•IBMFRS

PARACLINIQUE•Etude myomètrique• IRM corps entier

TOLERANCE

•Analyse Clinique•Analyse Biologique

Mode D’action•Facs•Dosage cytokiniques•Treg

Mécanisme ActionMécanisme Action Mécanisme Action

Recherche Clinique Translationnelle 2012 DGOS-Inserm

Seuls 10 essais randomisés controllés (PM/DM)

Authors, year type N Intervention Efficacy at x months

Dalakas, 1993 DM 15 IVIg vs pbo Yes at 3

Miller, 1992 PM/DM 39 PE, leukap vs pbo No at 1

Muscle Stud Gp, 2001 DM 16 Etanercept vs pbo No at 12

Takada, 2002 DM 13 Eculizumab vs pbo No? at 2

Coyle, 2008 PM/DM 18 Infliximab vs pbo No at 3

Bunch, 1980 PM 16 Pred+ AZA vs pbo No at 3

Villalba, 1998 PM/DM 30 MTX vs MTX+AZA Yes at 6

Vencovsky, 2000 PM/DM 36 Pred+CSA vs MTX Equival at 6

Miller, 2002 PM/DM 28 Pred+MTX vs AZA Equival at 12

Van de Vlekkert, 2010 PM/DM 62 Pred vs Dexa Equival at 18

Differents critères de jugement : MMT en 5 à 13 points sur 18 à 26 muscles

Avec de nombreux biais!

Gordon PA et al. Cochrane Database of Systematic Re views 2012, Issue 8.

Conclusion: lack of high quality RCTs that assess the efficacy and toxicity of immunosuppressants

Traitement des PM/DM, en pratique :

• Prednisone (1 mg/kg/j) 6 semaines puis diminution • MTX (ou Azat)• Si gravité IgIV (3 à 6 cures)

• Puis : MTX + Azat, MMF, EDX, RTX…

A définir :

• Place du RTX pour les différentes MAI?• Place du RTX en monothérapie?• Schéma du traitement d’entretien : 1g tous les 6 mois?• Durée du traitement d’entretien par RTX: 3 ans?

3 ans…