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Classification des Démences Dr A.GABELLE Dr A.GABELLE Service neurologie Pr Service neurologie Pr Touchon Touchon

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Classification des Démences

Dr A.GABELLEDr A.GABELLE

Service neurologie Pr Service neurologie Pr TouchonTouchon

Définition de la Démence

• DSM : III-R / IV

• CIM 10

• Réduction acquise des capacités cognitives

• Déficits cognitifs multiples

• Troubles de mémoire

• Retentissement sur la vie socio-professionnelle +

Critères du DSM IV

A_ déficits cognitifs multiples (mémoire+langage ou praxies ou gnosies ou fonctions exécutives)B_ déclin cognitif // fonctionnement antérieurC_ début progressif et déclin continuD_ pas d’atteinte du SNC (AVC, Parkinson, HSB, hydrocéphalie, tumeur…), pas d’affection générale (hypothyroïdie, carence B12 ou folates, hypercalcém ie…), pas de toxicité médicamenteuse, d’OH ou de stupéfia ntE_ pas de confusion mentaleF_ pas de dépression ou de psychose

Le concept (DSM) de démence exclut

• Débilité mentale

• Déficit cognitif limité à une fonction

• Syndrome confusionnel

• Syndrome dépressif

0

5

10

15

20

25

30

35

60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 > 90

Tout type de démence

MA probable

Démence Vasculaireprobable

Prévalence de la démence

Age (années)

Pr e

vale

nce

(%

)

Ott A et al. BMJ 1995; 310: 970–3

Les études clinico-pathologiques estiment que la prévalence totalede la maladie d'Alzheimer avec composante cérébro-vasculaire est 18–60%

Nombre de cas de AD en France

0

50

100

150

200

65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >=90

PAQUID(1990)PAQUID(2020)

Thousands

470 000 cases in 2020

235 000 cases in 1990

Quel type de classification?

CLINIQUE

Tb mémoire, tb comportement, tbpraxiques, hallucinations…

ANATOMIQUEtemporal,

frontal, pariétal, occipital

BIOLOGIEAcéthylcholine

Dopamine

NEUROPATHOLOGIE

plaques séniles, protéines TAU,

ubiquitine…

MIXTE

Hippocampe -MA

Lobe temporal- MA, DFT, DS

Lobe frontal= Démence frontale

Lobe pariétal – MA, DCB,

Répartition des démences en fonction de la localisation anatomo-fonctionnelle

DCL

Classification biologique

Protéine Tau (MAPT)�� Microtubules, 6 Microtubules, 6 isoformesisoformes�� TauopathiesTauopathies : :

DFTDFTDFT PK chr17DFT PK chr17PSPPSPDCB DCB + + amyloideamyloide = MA = MA

Protéine AmyloïdeResponsable des PS=Dg MAResponsable des PS=Dg MA

Aussi dans démence mixteAussi dans démence mixte

Protéine alphasynucléinePK démenceDCLAMS

TAR DNA binding protein 43 (TDP-43)

Huntingtin (Huntington)

Alpha internexine(neurofilament inclusion body dementia)

Protéine Tau

GèneGène localisélocalisé sursur le le chrchr 1717

Code pour microtubuleCode pour microtubule--associated protein associated protein tautau (MAP(MAP--tautau) )

6 6 isoformesisoformes en en fonctionfonction dudu splicing splicing alternatifalternatif (+/(+/--E2, E3 et E10). E2, E3 et E10). MajoritéMajorité des mutations de type fauxdes mutations de type faux--senssens qui qui affectentaffectent la liaison la liaison entre Tauentre Tau / / MTMT

FonctionFonction = assemblage et stabilisation des microtubules (MT) = assemblage et stabilisation des microtubules (MT) modulémodulé par par étatétat de de phosphorylation phosphorylation

PP--TauTau = DNF= DNF

HyperphosphorylationHyperphosphorylation ⇒⇒ upup--regulation regulation ouou activation activation anormaleanormale des des Tau Tau kinaseskinases

downdown--regulation des regulation des phosphatasesphosphatases⇒⇒ perteperte de de fonctionfonction de de Tau Tau ⇒⇒ modification de la modification de la dynamiquedynamique desdes MT / MT / pbpb dudu transport axonaltransport axonal⇒⇒ augmentation de augmentation de neurotoxicitneurotoxicitéé

A βAPP APP localisélocalisé sursur chrchr 2121

FonctionFonction : modulation des : modulation des fonctionsfonctions synaptiquessynaptiques, facilitation de la , facilitation de la croissancecroissance et de la et de la surviesurvie neuronaleneuronale, protection , protection contrecontre le stress le stress oxidatifoxidatif, , protection protection contrecontre les les toxiquestoxiques et et pathogènespathogènes

2 2 voiesvoies cataboliquescataboliques : non: non--amyloïdogéniqueamyloïdogénique et cascade et cascade amyloïdogéniqueamyloïdogénique

α-synucléine

αα--synsyn = = groupegroupe de de protéinesprotéines cytosoliquescytosoliques liéesliées aux aux lipideslipides membranairesmembranairesqui qui acquièrentacquièrent uneune conformation conformation αα helicoidalehelicoidale..

FonctionFonction : : homhomééostasieostasie dopadopa par par activation des activation des phosphatasesphosphatases 2A (TH 2A (TH phosphorylationphosphorylation))

αα--synsyn = = LewyLewy Body (LB) inclusions Body (LB) inclusions

La fraction de l’La fraction de l’αα--synsyn monomono--ubiquitinéeubiquitinée estest toxiquetoxique (implication de (implication de mécanismesmécanismes d’autophagied’autophagie et et du systèmedu système ubiquitineubiquitine protéasomeprotéasome))

AutresAutres facteursfacteurs : stress : stress oxidatifoxidatif, , mitochondriemitochondrie, inflammation, , inflammation, excitotoxicitéexcitotoxicité et et apoptoseapoptose

Transactive response TAR DNA binding protein

TARDBPTARDBP gene qui code pour TDPgene qui code pour TDP--43, 43, localisélocalisé sursur chrchr 1 1

ProtéineProtéine ubiquitaireubiquitaire fonctionfonction physiologiquephysiologique à à l’étatl’état normal normal maismais rôlerôle inconnuinconnuseraitserait impliquéeimpliquée dansdans le le régulationrégulation de la transcriptionde la transcription

TDPTDP--43 = 43 = composantcomposant des inclusions des inclusions ubiquitineubiquitine--positive DLFTpositive DLFT--U avec U avec ouousans mutation de type sans mutation de type progranulinprogranulin

progranulinprogranulin PGRN PGRN impliquéeimpliquée dansdans le trafficking de la TDPle trafficking de la TDP--43 43 entrainantentrainant uneunecompartmentalisation compartmentalisation anormaleanormale de la TDPde la TDP--43.43.GèneGène PGRN PGRN localisélocalisé sursur chrchr 17p21 = 17p21 = glycoprotéineglycoprotéine de 593 AA avec des de 593 AA avec des motifs de 12 motifs de 12 cystéinescystéines hautementhautement conservéesconservées, , clivagesclivages protéolytiquesprotéolytiquesinduisantinduisant des peptides de type des peptides de type granulinsgranulins//epithelinsepithelins. . La La fonctionfonction de le PRGN de le PRGN estest complexecomplexe, un , un tauxtaux réduitréduit de PGRN de PGRN affecteaffecte la la surviesurvie neuronaleneuronale, les , les processusprocessus inflammatoiresinflammatoires, , neurodéveloppementneurodéveloppement

1/ 1/ TauopathieTauopathie + + amyloidopathieamyloidopathie avec possible avec possible Parkinsonism Parkinsonism �� MA avec syndrome extrapyramidalMA avec syndrome extrapyramidal�� Syndrome de DownSyndrome de Down

2/ 2/ TauopathieTauopathie avec Parkinsonism avec Parkinsonism prédominant prédominant �� Dégénérescence Dégénérescence CorticoCortico--BasaleBasale�� Paralysie Paralysie SupranucléaireSupranucléaire ProgressiveProgressive�� DFT+DFT+parkinsonismparkinsonism sur chromosome 17 (FTDPsur chromosome 17 (FTDP--17)17)

3/ 3/ SynucléinopathiesSynucléinopathies avec avec démencedémence

4/ The TAR DNA binding protein 43 (TDP4/ The TAR DNA binding protein 43 (TDP--43)43)�� DFT avec mutation PROGRANULINEDFT avec mutation PROGRANULINE

De la plainte mnésiqueà la

maladie d’Alzheimer et autres troubles cognitifs

Définition de la Mémoire

Définition générale : «: « tout ce qui peut stocker de tout ce qui peut stocker de l'information l'information

Mais définition passive, or la mémoire ne fait pas que Mais définition passive, or la mémoire ne fait pas que stocker !stocker !

Définition « psychologique » : ensemble des processus : ensemble des processus cognitifs qui permettent cognitifs qui permettent

-- d'apprendre et de se souvenir des apprentissages d'apprendre et de se souvenir des apprentissages antérieurs antérieurs

-- qui permettent : l'enregistrement, la conservation, la qui permettent : l'enregistrement, la conservation, la restitution de donnéesrestitution de données

La mémoire est au cœur de tous les La mémoire est au cœur de tous les comportements humains

-- ApprentissagesApprentissages-- Langage (ex. vocabulaire, syntaxe) :Langage (ex. vocabulaire, syntaxe) :

-- ÉcrireÉcrire-- Oraliser Oraliser -- Entendre et écouterEntendre et écouter

-- Résolution de problèmes Résolution de problèmes -- S’adapter à son environnement (ex. dangers)S’adapter à son environnement (ex. dangers)-- RêverRêver

�������� Rien ne peut se faire sans mémoire !Rien ne peut se faire sans mémoire !

Les différents types de mémoire

Court terme / long termeCourt terme / long terme

Faits récents / faits anciens Faits récents / faits anciens

Explicite / ImpliciteExplicite / Implicite

Episodique /SémantiqueEpisodique /Sémantique

Continuum de Mémoire

Distinction formalisée par Atkinson & Distinction formalisée par Atkinson & ShiffrinShiffrin (1968)(1968)Selon ces auteurs, la mémoire est composée de 3 Selon ces auteurs, la mémoire est composée de 3 registresregistres (ou 3 étapes)(ou 3 étapes)

Une information passe successivement par ces 3 Une information passe successivement par ces 3 étapes étapes �������� modmod èèle le ssééquentielquentiel

1Mémoire

sensorielle

2Mémoire

à court terme

3Mémoire

à long terme

«« EntréeEntrée » de toutes les informations par l’un des 5 » de toutes les informations par l’un des 5 sens sens �������� mméémoire sensoriellemoire sensorielleTrace mnésique très courte (300 à 500 ms)Trace mnésique très courte (300 à 500 ms)L’information entre automatiquement dans ce registr eL’information entre automatiquement dans ce registr e

Aussi appelée :Aussi appelée :�� «« mémoire échoïquemémoire échoïque » (si info auditive)» (si info auditive)�� «« mémoire iconiquemémoire iconique » (si info visuelle)» (si info visuelle)

1Mémoire

sensorielle

2Mémoire

à court terme

3Mémoire

à long terme

Rôle de cette mémoireRôle de cette mémoire ==�� Stimuler la vigilanceStimuler la vigilance�� Extraire les caractéristiques du stimulusExtraire les caractéristiques du stimulus

Oubli Oubli = effacement de cette trace sensorielle := effacement de cette trace sensorielle :�� RapideRapide�� Passif (avec le temps) ou actif (si d’autres Passif (avec le temps) ou actif (si d’autres

informations sont traitées)informations sont traitées)Si l’info est traitée, alors elle passe en mémoire à Si l’info est traitée, alors elle passe en mémoire à court termecourt terme

1Mémoire

sensorielle

2Mémoire

à court terme

3Mémoire

à long terme

Mémoire à court termeMémoire à court terme = MCT= MCTPermet la reproduction immédiate d’une informationPermet la reproduction immédiate d’une informationCapacité limitée :Capacité limitée :�� En temps (30 à 90 secondes)En temps (30 à 90 secondes)�� En quantité (7 En quantité (7 ± 2 items)± 2 items)�� CfCf . . NombreNombre magiquemagique de Miller (1956)de Miller (1956)

CapacitéCapacité limitéelimitée de la MCT = de la MCT = empanempan mnésiquemnésique

1Mémoire

sensorielle

2Mémoire

à court terme

3Mémoire

à long terme

Mémoire de travail

Est une mémoire à court termeEst une mémoire à court termeMémoire qui permet :Mémoire qui permet :�� de réaliser des opérations cognitivesde réaliser des opérations cognitives�� sur des informations stockées temporairementsur des informations stockées temporairement

impliquée dans le stockage temporaire et le tt des impliquée dans le stockage temporaire et le tt des informationsinformationsTrace mnésique de courte durée (le temps de réalise r Trace mnésique de courte durée (le temps de réalise r les opérations cognitives)les opérations cognitives)

Comment mettre en évidence la MdT ?

Ex., le comptage à rebours :Ex., le comptage à rebours :1. Apprenez la série suivante : 1. Apprenez la série suivante :

12 12 –– 11 11 –– 43 43 –– 57 57 –– 04 04 –– 17 17 –– 28 28 –– 67 67 –– 31312. Redonnez la liste à l’envers2. Redonnez la liste à l’envers

Implique 2 choses :Implique 2 choses :-- MMéémoriser la listemoriser la liste-- RRééaliser une opaliser une op éération cognitive (inverser la liste ration cognitive (inverser la liste

mentalement)mentalement)CC--àà--d que se souvenir (stoker) la liste n’est pas suffi sant d que se souvenir (stoker) la liste n’est pas suffi sant

pour réaliser l’activitépour réaliser l’activité

La La MdTMdT est composée de est composée de 3 modules (ou buffers)�� La La MdTMdT est donc est donc modulairemodulaire

(1) La (1) La boucle phonologique�� SpSpéécialiscialis éée dans le maintien de dans le maintien d ’’un stock limitun stock limit éé

dd’’ informations verbales informations verbales ……�� … maintenues par auto… maintenues par auto --répétitionrépétition�� (auto(auto --répétition = langage intérieur)répétition = langage intérieur)

(2) Le (2) Le calepin visuo-spatial�� SpSpéécialiscialis éé dans le maintien des informations dans le maintien des informations

visuelles et spatiales visuelles et spatiales ……�� … et la manipulation des images mentales… et la manipulation des images mentales

(3) (3) L’administrateur central

-- Est le module «Est le module « gestionnairegestionnaire »»-- Gère les ressources attentionnelles et leurs Gère les ressources attentionnelles et leurs

allocations aux deux autres modulesallocations aux deux autres modules-- Est un système de contrôle appelé «Est un système de contrôle appelé « système système

maîtremaître » qui gère les deux autres modules appelés » qui gère les deux autres modules appelés «« systèmes esclavessystèmes esclaves »»

La La MdT est donc une mémoire tampon

Plusieurs formalismes théoriques existent :Plusieurs formalismes théoriques existent :Ex., Ex., BaddeleyBaddeley , 1992, 1992

Bouclephonologique

Calepinvisuo-spatial

Administrateur central

MdT

INFORMATIONS

Auto-répétition

Mémoire à Long terme

Mémoire déclarative/explicite/

consciente

Mémoire non déclarative/Implicite

inconsciente

épisodique sémantique procédurale Apprentissage associatif

Mémoire Explicite / Déclarative

Mémoire Sémantique

Mémoire Episodique

Mémoire Explicite : EpisodiqueMémoire autobiographiqueMémoire autobiographique

Evénements de vie personnelle Evénements de vie personnelle ou non = épisodique pureou non = épisodique pure

Mémoire Explicite : Sémantique

Connaissances générales et Connaissances générales et didactiquesdidactiquesÉvénements publics Événements publics Sémantique des objetsSémantique des objets

Mémoire Implicite non déclarative

Non accessible dans les détails à un phénomène conscientNon accessible dans les détails à un phénomène conscient

La mémoire procédurale La mémoire procédurale

L'amorçage ou priming: phénomène inconscient L'amorçage ou priming: phénomène inconscient qui fait qu'on se souvient plus facilement de qui fait qu'on se souvient plus facilement de données qui ont un rapport dans le contexte.données qui ont un rapport dans le contexte.Exemple : porte et serrure plutôt que porte et Exemple : porte et serrure plutôt que porte et livre.livre.

L'apprentissage associatif (pavlovien) L'apprentissage associatif (pavlovien)

L'apprentissage non associatif (voies réflexes)L'apprentissage non associatif (voies réflexes)

Mémoire Implicite : Procédurale

Actes appris et faits de façon automatique Actes appris et faits de façon automatique sans réflexionsans réflexion

Rôle du striatumRôle du striatum

Permet de réagir et d’interagir avec l’environnement

Les théories de la mémoire

Basées sur l’anatomie…Basées sur l’anatomie…

3 grands systèmes3 grands systèmes�� Le circuit de Le circuit de PapezPapez

�� Le circuit amygdalienLe circuit amygdalien

�� Les circuits de la mémoire procédurale Les circuits de la mémoire procédurale CORTICOSTRIATALCORTICOSTRIATAL

Circuit de Papez

ApprentissageApprentissageConsolidationConsolidationRappel initial des informations Rappel initial des informations déclaratives/explicitesdéclaratives/explicites

Association cortex paraAssociation cortex para--hippocampiquehippocampique et gyrus et gyrus cingulairecingulaire

Le système limbiqueLe système limbique�� Intégrer des informations au stock mnésique déjà Intégrer des informations au stock mnésique déjà

acquisacquis�� Renforcement du processus (associations) qui Renforcement du processus (associations) qui

permet la consolidation à long termepermet la consolidation à long terme

Circuit amygdalien

Fonctionnement en parallèle du circuit de Fonctionnement en parallèle du circuit de PapezPapez

IndiçageIndiçage émotionnel et affectif des souvenirsémotionnel et affectif des souvenirs

Plainte de mémoire

Qui se plaint de la mémoire ?

Plainte fréquente à tout âge�� 22% sujets 1822% sujets 18--85 ans (85 ans (Basset et Basset et FolsteinFolstein, 1993, 1993))

�� 40% sujets 2440% sujets 24--86 ans (86 ans (Ponds, 1998Ponds, 1998))

Elévation de la fréquence avec l ’âge�� 29% (31 ± 4,0) 29% (31 ± 4,0) �� 52% (77 52% (77 ± 5,2) (± 5,2) (Ponds, 1998Ponds, 1998))

�� 10% (5510% (55--59ans) 59ans) �� 23% (plus de 85 ans) (23% (plus de 85 ans) (CutlerCutler

et Grams, 1989et Grams, 1989))

Qui se plaint de la mémoire ?

Fréquence de la plainte plus élevéeFréquence de la plainte plus élevée

�� sujets de faible niveau dsujets de faible niveau d ’éducation’éducation

�� femmesfemmes

Corrélation avecCorrélation avec

�� ll ’appréciation subjective de l’appréciation subjective de l ’état de santé’état de santé

�� ll ’état ’état psychopsycho--affectifaffectif

�� ll ’existence de pathologies associées ’existence de pathologies associées (diabète, HTA, déficit sensoriel, arthrose)(diabète, HTA, déficit sensoriel, arthrose)

Pourquoi évaluerune plainte mnésique ?

Savoir différencierSavoir différencier

�� Plainte de mémoire et trouble de mémoirePlainte de mémoire et trouble de mémoire

�� Trouble de mémoire organique vs fonctionnelTrouble de mémoire organique vs fonctionnel

Organique : MCI / démence débutanteOrganique : MCI / démence débutante

Fonctionnel : anxiété / dépressionFonctionnel : anxiété / dépression

Plainte mnésique « bénigne »

Trouble du rappelTrouble du rappelPerturbations concernent Perturbations concernent

informations complexes (noms propres / détails)informations complexes (noms propres / détails)faits récents faits récents etet passéspassésPossibilité de récupérer lPossibilité de récupérer l ’information’information

Conscience du troubleConscience du troublepas de corrélation entre plainte et troublepas de corrélation entre plainte et troublepas de retentissement vie quotidiennepas de retentissement vie quotidienneLe patient consulte seulLe patient consulte seul

Plainte mnésique « suspecte »

Trouble de la mémorisationTrouble de la mémorisationPerturbations concernent Perturbations concernent

informations récentesinformations récentesentraînent rapidement difficultés dentraînent rapidement difficultés d ’orientation ’orientation temporelletemporelle

Pas de corrélation plainte / troublePas de corrélation plainte / troubleDéni / Minimisation des troubles / Déni / Minimisation des troubles / anosognosieanosognosieConsultation souvent à la demande de Consultation souvent à la demande de ll ’entourage’entourageretentissement sur la vie quotidienneretentissement sur la vie quotidienne

La maladie d’Alzheimer

Un peu d’histoire…Un peu d’histoire…

Alois Alzheimer Alois Alzheimer (1864 (1864 –– 1915)1915)

�� Né a Né a MarktbreitMarktbreit (Bavière)(Bavière)

�� DiploméDiplomé en 1887en 1887

�� Sujet de sa thèse : Sujet de sa thèse : les glandes productrices de cérumen!les glandes productrices de cérumen!

�� NeuropathologisteNeuropathologiste et psychiatreet psychiatre

�� Décède à Breslau des suites d’une endocarditeDécède à Breslau des suites d’une endocardite

Un peu d’histoire…Un peu d’histoire…

Le premier cas Le premier cas �� FrauFrau Augusta D, 51 ansAugusta D, 51 ans

�� Examen microscopique du cerveauExamen microscopique du cerveauDécouverte des plaques sénilesDécouverte des plaques séniles

�� Publication du cas en 1906Publication du cas en 1906

�� Kraepelin propose que le nom d’Alzheimer soit Kraepelin propose que le nom d’Alzheimer soit associé à la maladie en 1912associé à la maladie en 1912

Maladie d’AlzheimerEvolution, Prévention, stratégies thérapeutiques

Progression de la Progression de la maladiemaladie

Pas de Pas de maladiemaladiePas Pas symptômessymptômes

LésionsLésionsPrécocesPrécocesPas Pas symptômessymptômes

ExtensionExtensionlésionslésionsSymptômesSymptômesprécocesprécoces

AltérationAltérationLégèreLégère , , modéréemodérée ,,sévèresévère

NormalNormal ADADPrePre--

symptomatic symptomatic ADAD

Mild Mild Cognitive Cognitive ImpairmentImpairment

CliniqueClinique

StadeStadeNeuropathoNeuropatho --logiquelogique

National Institute on Aging, USANational Institute on Aging, USA..

Depôts amyloïdesAββββ42

Degenerescence neurofibrillaireTau

+

MALADIE D ALZHEIMER

Diagnostic de certitudeAnalyse neuropathologique donc post-mortem

Lésions et clinique

Pas de corrélation entre signes cliniques et Pas de corrélation entre signes cliniques et répartition des PSrépartition des PS

Corrélation signes cliniques et DNFCorrélation signes cliniques et DNF

�� Cortex Cortex entorrhinalentorrhinal �� hippocampe et amygdale hippocampe et amygdale ��cortex temporal interne cortex temporal interne ��cortex cortex temporotemporo--paripariéétal tal �� cortex frontalcortex frontal

Stade 1

Une seule rUne seule r éégion est gion est touchtouch ééee

RRéégiongiontransentorhinale

Stade 2

Deux rDeux r éégions sont gions sont touchtouch ééeses

cortex cortex transentorhinaltransentorhinal

et cortex et cortex entorhinalentorhinal

affectaffect éées es systsyst éématiquementmatiquement

au coursau coursdu vieillissement du vieillissement

ccéérréébralbral

Stade 3Stade 3

Trois rTrois réégions sont gions sont touchtouchééeses

RRéégion gion hippocampique hippocampique

rréégion vulngion vulnéérablerableaffectaffectéée au cours du e au cours du

vieillissementvieillissement

Stade 4Stade 4

AprApr ééss la rla r éégion gion hippocampiquehippocampique

cortex temporal antérieur

Stade 5Stade 5

cortexcortex temporal inftemporal inf éérieurrieur

Stade 6Stade 6

CortexCortex temporal moyentemporal moyen

Stade 7Stade 7

Simultanémentdans toutes les

régions corticales associatives

(polymodales)

frontal antérieurfrontal antérieurtemporal supérieurtemporal supérieur

pariétal inférieurpariétal inférieur

Stade 8Stade 8

Régions moins Régions moins associativesassociatives

(dites "(dites " unimodalesunimodales ")")

Aire de BrocaAire de Broca(aire de (aire de BrodmannBrodmann 44)44)

Stade 9Stade 9

rréégions corticales gions corticales primairesprimaires

Stade 10Stade 10

Dernier stadeDernier staded'invasiond'invasion

ToutesToutesrréégions corticalesgions corticales

affectaffect ééeses

ainsi que deainsi que denombreux noyauxnombreux noyaux

soussous --corticauxcorticaux

MA et Acétylcholine

Fragilité particulière des systèmes cholinergiquesFragilité particulière des systèmes cholinergiques

Déficit cholinergique corrélé aux symptômes cognitifs Déficit cholinergique corrélé aux symptômes cognitifs et psychoet psycho--comportementauxcomportementaux

Déficit cholinergique : apparition relativement tardive ?Déficit cholinergique : apparition relativement tardive ?

Applications thérapeutiquesApplications thérapeutiques

ACh = acetylcholine; AChE = acetylcholinesterase; BuChE = butyrylcholinesterase; ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A.

AChE

AcetylCoA

CholineACh

Presynaptic neurone

Synaptic cleft

Postsynapticneurone

Cholinergic receptor

Acetate

CholineCholine+

+

Glial cell

ACh

AChE

BuChE

BuChE

ChAT

Synapse cholinergique

Adapté de Adem, 1992

Facteurs de risque

�� AgeAge

�� Antécédents familiaux de démenceAntécédents familiaux de démence

�� Gènes de vulnérabilité (Gènes de vulnérabilité ( allèle allèle εεεεεεεε44 de lde l ’’ApoEApoE ))

�� Sexe féminin (surtout après 75 ans)Sexe féminin (surtout après 75 ans)

�� Terrain vasculaire Terrain vasculaire (tabac, maladies coronariennes, (tabac, maladies coronariennes, athérosclérose, diabète traité, HTA systolique, consom mation athérosclérose, diabète traité, HTA systolique, consom mation de graisses animales) Rotterdam de graisses animales) Rotterdam studystudy

�� Bas niveau Bas niveau sociosocio --culturelculturel

�� ATCD traumatisme crânienATCD traumatisme crânien

�� ATCD trisomie 21ATCD trisomie 21

�� Petite taille de périmètre crânienPetite taille de périmètre crânien

gènegène

Risque > de MARisque > de MA>55ans>55ans65%65%ApoE ApoE εεεεεεεε44

1919

MA familiale autosomique MA familiale autosomique dominantedominante

3535--60ans60ans0,1%0,1%PS2PS211

MA familiale autosomique MA familiale autosomique dominantedominante

3535--60ans60ans5,6%5,6%PS1PS11414

MA familiale autosomique MA familiale autosomique dominantedominante

4545--60ans60ans0,4%0,4%APPAPP2121

Tableau cliniqueTableau cliniqueâge de débutâge de début% MA dues à % MA dues à la mutationla mutation

ChromoChromo --some some

Le diagnostic génétique: intérêt dans les formes préco ces

Apo E4: facteur de risque intérêt dans les MCI

Facteurs génétiques et démence

3 nouveaux gènes depuis 09/09 : Clusterine (lien amyloide), Picalm (influx nerveux), 1 Récepteur de l’inflammation

Phase d’état : Troubles cognitifs

Troubles de la mémoireTroubles de la mémoire�� Oubli des événements récents (mémoire épisodique), Oubli des événements récents (mémoire épisodique), informationsinformations

qui qui surviennentsurviennent dansdans un un contextecontexte spatiospatio--temporeltemporel donnédonné

�� perte des repères historiques ou perte des repères historiques ou sociosocio--culturels, culturels,

�� atteinte des capacités d’apprentissage atteinte des capacités d’apprentissage �� Conservation relative de la mémoire sémantiqueConservation relative de la mémoire sémantique ((mémoiremémoire des des

connaissancesconnaissances))

Troubles de l’orientation Troubles de l’orientation temporotemporo --spatialespatialeTroubles du langageTroubles du langage�� Discours pauvre, peu informatif, parfois incohérentDiscours pauvre, peu informatif, parfois incohérent

Phase d’état : Troubles cognitifs

Troubles praxiquesTroubles praxiques�� Apraxie Apraxie visuovisuo--constructive, réflexive, idéomotrice, constructive, réflexive, idéomotrice,

idéatoireidéatoire, de l’habillage, de l’habillage

Troubles gnosiquesTroubles gnosiques�� AnosognosieAnosognosie, agnosie visuelle, somatognosie, agnosie visuelle, somatognosie

Atteinte des fonctions exécutivesAtteinte des fonctions exécutives�� Raisonnement, capacités d’abstraction, planification, Raisonnement, capacités d’abstraction, planification,

contrôle…contrôle…

Troubles attentionnelsTroubles attentionnels

Diagnostic précoce de la MADiagnostic précoce de la MA

Tests neuropsychologiquesTests neuropsychologiques

Troubles de la Troubles de la mémoiremémoire

�� épreuve de rappel de mots (immédiate et différée) / rôle de lépreuve de rappel de mots (immédiate et différée) / rôle de l ’’indiçageindiçage/ présence d/ présence d ’intrusions (test des 5 mots)’intrusions (test des 5 mots)

�� DSM48 reconnaissance visuelle (cortex périDSM48 reconnaissance visuelle (cortex péri--rhinalrhinal))

Troubles du Troubles du langagelangage : set test d: set test d ’Isaac’Isaac

Troubles Troubles visuovisuo--spatiauxspatiaux : test de l: test de l ’horloge’horloge

Le Le MMSMMS : diagnostic de démence / suivi évolutif: diagnostic de démence / suivi évolutif

17

repli sur soiperte d’intérêtdémotivation

apathie

opposition agressiveagression physiqueagression verbale

Conduites agressivesConduites agressivesagitation psychomotriceagitation psychomotrice

déambulationfugues

agitationgestes stéréotypés

habillage/déshabillage

hallucinationsidées délirantestroubles de l’identification

psychosepsychose

tristessepleurs

désespoirperte de l’estime

de soianxiété

culpabilité

dépressiondépression

McShane et al. Int Psychogeriatr. 1998;10(3): 253-260

déficits cognitifs

Troubles psychologiques et comportementaux

DTADTA

TDM cérébraleIRM cérébrale

SPECTSPECT

IRM volumétrique

Volume du cortex Volume du cortex entorhinalentorhinal et da et da diminution sont diminution sont prédictifs de prédictifs de l’évolution vers la l’évolution vers la DTADTA

IRM 1,5 tesla, 3D, coupe de 1,6 mm

Kinase

Phosphatase

dépolymérisation des microtubules

Accumulation des fibrilles = DNF

Apoptose neuronale

Plaques séniles

Aβ 40

Aβ42

TAU

Tau Totale ↑↑↑↑ Tau-P ↑↑↑↑ ↓ ββββ-amyloid(1-42)

Sp = 85-94% Se= 83-100%

Intérêt pour un diagnostic positif

LCR en analyse standard

⇒ si cas atypique ou évolution rapide (protéine 14-3-3)

Dosage Tau P-Tau et Aβ

⇒ si doute dg ou sujet jeune