cibles moleculaire des medicaments publie
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LES CIBLES MOLÉCULAIRES DES MÉDICAMENTS
Docteur A. BENABDELOUAHID Département de Pharmacie d’Alger Laboratoire de Pharmacologie
• I. INTRODUCTION • II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS
– II.1 Action par fixation spécifique – II.2 Action par fixation non spécifique – II.3 Action sur des organismes étrangers
• III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS – III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:
• III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur du GABA-A • III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur Nicotinique de
l’acétylcholine
• III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G
• III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes)
• III.1.4 Les récepteurs de Type 4: Les récepteurs intracellulaires, Les récepteurs liés à l’ADN
III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites
III.3 Les protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles
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I. INTRODUCTION
• « on appel effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoquée par la fixation du médicament sur sa cible moléculaire ».
II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS
II.1 Action par fixation spécifique
• Médicaments agissant par fixation spécifique dont le principe est basé sur la notion de récepteur ou cible moléculaire de localisation cellulaire. – Ici, le terme récepteur est pris dans un sens large,
celui d’une molécule qui fixe un médicament.
– La plus part des cibles moléculaires des médicaments
sont des protéines.
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II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS.
– Ces cibles moléculaires peuvent être:
• Récepteur membranaire ou cytoplasmique des
MEDIATEURS de l’organisme.
• Protéine de transport membranaire des ions et petites molécules (transport actif ou passif).
• Enzyme impliqué dans le métabolisme des médiateurs endogènes ou dans les grandes voies métaboliques.
• ADN et protéines associées, protéine de structure cellulaire.
II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS
II.2 Action par fixation non spécifique
• Médicaments à action non spécifique basée sur les propriétés physico-chimiques
Les anti-acides (sels d’aluminium et de magnésium).
Modificateurs du pH sanguin.
Les laxatifs lubrifiants (huile de paraffine).
II.3 Action sur des organismes étrangers
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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS
• Les récepteurs cellulaires
– Les protéines jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes : Les récepteurs membranaires
Les récepteurs intracellulaires
– Les protéines assurant le passage transmembranaire des ions: Les canaux ioniques
Les transporteurs (T passif) et les pompes ioniques (T actif)
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS
• Terminologie: – Le récepteur (membranaire ou intracellulaire): Fixe le
ligand qui peut être • Un médiateur endogène (hormone, neurotransmetteur…).
• Substance étrangère (médicament par exp).
– L’effecteur : molécule cellulaire (enzyme ou canal) qui exécute l’ordre induit par la liaison ligand/Rc et produit le second messager = TRANSDUCTION.
– Premier messager : Ligand.
– Second messager : assure l’effet intracellulaire.
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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:
Tableau 1 : les quatre types des récepteurs des médiateur endogènes
III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur du GABA-A
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:
Cl-
Cl-
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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur Nicotinique de l’acétylcholine:
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:
III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G
III.1.2.1 Structure:
– Complexe fonctionnel de trois éléments distinct
• Le récepteur transmembranaire
• La protéine G
• L’effecteur
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Structure du complexe récepteur-protéine G-effecteur
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.2 Fonctionnement:
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Protéines
G
Sous-unités Effecteurs Effets Récepteurs membranaires
Gs s -Adénylcyclase
-Canaux calciques
-stimulation
-ouverture
Les récepteurs histaminiques, β adrénergiques,
sérotoninergiques, du glucagon et autres.
Gi i1 -Adénylcyclase -Inhibition
Les récepteurs α2- adrénergiques, muscariniques
de l’acétylcholine, opioïdes, sérotoninergiques et
autres.
i2, i3 -Phospholipase A2
-Phospholipase C
-Canaux potassiques
-stimulation
-stimulation
-ouverture
Gt t1, t2 -Phosphodiesterase
GMPc dependante
-stimulation Cellules de la rétine (phototransduction)
Gq q -Phospholipase C -stimulation Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine,
sérotoninergiques 5-HT1C et autres.
Go o -Non élucidés -non élucidés Neurotransmission cérébrale.
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.3 Effecteurs et récepteurs:
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.4 propriétés régulatrices des récepteurs couplés à la protéine G
• Activation de la glycogénolyse et de la lipolyse.
• Diminution de la glycogénogenèse.
• Sécrétion de l’amylase, de l’acide chlorhydrique, des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.
• Contraction des fibres cardiaques et des fibres musculaires lisses.
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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes).
• Les récepteurs à activité guanylate-cyclase
• Les récepteurs à activité tyrosine-kinase
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes). III.1.3.1 Structure générale des récepteurs enzymes
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III.1.3.2 Les récepteurs à activité guanylyl-cyclase
ANP (atrium natriuretic peptid)
BNP (B-type natriuretic peptid)
CNP (C-type natriuretic peptid)
R guanylyl cyclase RC membranaires
Bicouche lipidique α α
ANP CNP BNP
2GTP 2GMP c
Augmentation de la Natriurèse et de la
Diurèse Relaxation des FML des
vaisseaux sanguins Diminution de la pression
artérielle
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III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-kinase
• Font partie de cette catégorie les récepteurs de :
– Insuline
– Facteur de croissance épidermique
– Facteurs de croissance des plaquettes
– Facteurs de croissance des fibroblastes
– Facteurs de croissance des tumeurs
– Facteurs impliqués dans l’hématopoïèse
III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-Kinase : structure
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III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-Kinase : fonctionnement
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.4 Les récepteurs de Type 4: Les récepteurs intracellulaires, Les récepteurs liés à l’ADN
– L’acide rétinoïque
– Les hormones stéroïdiennes (cortisol, aldostérone, testostérone, progestérone et œstradiol)
– Les hormones thyroïdiennes (tri-iodothyronine -T3- et la tétra-iodothyronine -T4-)
– La vitamine D
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III.1.4.1 Les récepteurs de Type 4, Les récepteurs liés à l’ADN: Structure
III.1.4.1 Les récepteurs de Type 4, Les récepteurs liés à l’ADN: fonctionnement
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Protéine cible assurant le passage transmembranaire des
ions
Systèmes passifs
Les canaux ioniques
Canaux ioniques voltage-
dépendants
Récepteurs canaux (Ach,
GABA-A)
Canaux effecteur de la Protéine G (K,
Ca)
Les transporteur
s passifs
symporteurs antiporteurs
Systèmes dépendants de l’hydrolyse de l’ATP
(actifs)
Les transporteurs
actifs : Les pompes ioniques
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites: III.2.1 Classification
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites: III.2.1 Classification
Canaux sodiques
Canaux calciques
Canaux potassiques
Système dépendant d’un mouvement
d’ions (passif).
Système dépendant de l’hydrolyse de
l’ATP
CANAUX UONIQUES TRANSPORTEURS IONIQUES
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III.2.2 Les canaux ioniques voltage-dépendants
Milieu extarcellulaire
Milieu intarcellulaire
III.2.2.1 Les canaux sodiques
CANAUX SODIQUES VOLTAGE DEPENDANTS
Localisations Rôle physiologique Médicaments agissants sur ces récepteurs
Molécule Mécanisme d’action et usage
Neurones Dépolarisation, conduction du potentiel d’action.
Procaïne Inhibition, anesthésique local.
Muscle strié cardiaque
Conduction du potentiel d’action.
Quinidine phénytine
Inhibition, antiarythmiques.
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III.2.2.2 Les canaux potassiques
CANAUX POTASSIQUES VOLTAGE DEPENDANTS
Rôle physiologique Médicaments agissants sur ces récepteurs
Molécule Mécanisme d’action et usage
Repolarisation, cellule musculaire cardiaque, neurones, différents types cellulaires par ouverture et efflux de k.
Repolarisation, cellule musculaire cardiaque. Amiodarone
Inhibition, antiarythmiques.
Cellules beta de longerhans (Rc sensibles à la concentration de l’ATP.
Glibenclamide Tolbutamide
Inhibition, sécrétion de l’insuline, diabète type 2.
III.2.2.3 Les canaux calciques
• Localisations:
– Neurones. – Muscle strié (squelettique et cardiaque). – Muscle lisse.
• Rôle physiologique: plusieurs types L, T, N, P
Sécrétion des neurotransmetteurs lors de la dépolarisation neuronale.
Phénomènes sécrétoires et contractiles.
• Médicaments agissant sur les canaux calciques:
Vérapamil Diltiazem Nifédipine
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III.2.3 Transporteurs ioniques III.2.3.1 Système dépendant de l’hydrolyse de l’ATP : Les pompes ioniques
• Propriétés : – Transport d’ions contre le gradient de concentration.
– Permettent de maintenir un gradient ionique (potentiel membranaire).
– Interviennent dans des phénomènes sécrétoires.
• Les transporteurs actifs (pompes ioniques) sont: – La Na+/k+- ATPase
– La k +/H+- ATPase de la cellule pariétale
– La Ca++ ATPase
La pompe ionique : la Na+/k+- ATPase
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La pompe ionique : la H+/k+- ATPase, sécretion des protons H+par la cellule pariétale gastrique
III.2.3 Transporteurs ioniques III.2.3.2 Système dépendant d’un movement d’ions : Les transporteurs passifs
Transport d’ions dans un seul sens sens : symporteurs
Le co-transport Na+/k+/2 cl- de la cellule de l’anse de Henlé, inhibé par le furosémide.
Le co-transport Na+/cl- , inhibé les diurétiques thiazidiques.
Transport d’ions en contre sens : antiporteurs
Le co-transport Na+/H+ ( cellule tubulaire rénale), inhibé par l’amiloride.
Le co-transport Na+/Ca++ ( neurones et myocarde).
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Les transporteurs ioniques passifs: exemple de la cellule tubulaire rénale.
LUMIERE TUBULAIRE MILIEU INTERIEUR
FUROSEMIDE
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Les transporteurs ioniques passifs : exemple de la cellule tubulaire rénale.
LUMIERE TUBULAIRE MILIEU INTERIEUR
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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.3 Les protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles
Enzymes Enzymes inhibéesinhibées
Médicaments Médicaments inhibiteursinhibiteurs
Utilisation Utilisation thérapeutiquesthérapeutiques
MonoMono--amine amine oxydaseoxydase
IproniazideIproniazide Antidépresseur Antidépresseur
Dihydrofolate Dihydrofolate réductaseréductase
MéthotrexateMéthotrexate Anticancéreux Anticancéreux
Acétylcholine Acétylcholine estéraseestérase
Néostigmine Néostigmine AntimyasthéniqueAntimyasthénique
CycloCyclo--oxygénaseoxygénase
Indométacine Indométacine AntiAnti--inflammatoireinflammatoire