chimiothérapie lutte anti-vectorielle - medecine...

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Malaria free190019461965197519942002

ENVIRONNEMENT

ETRE HUMAIN

MOUSTIQUE

PLASMODIUM

• Lutte anti-vectorielle

• Vaccins

• Chimiothérapie

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REPONSE AU TRAITEMENTET

CHIMIORESISTANCE

Risques de multi-chimiorésistancesProphylaxie recommandée

2007

Traitements prescrits en prophylaxie

• Groupe I Nivaquine

• Groupe II– Savarine Nivaquine - Paludrine

– Malarone Atovaquone - Proguanil

• Groupe III– Malarone Atovaquone - Proguanil

– Doxypalu Doxycycline

– Lariam Méfloquine

Le prix: un obstacle à la prévention

• Prix moyen des antipaludiques pour un séjour de 4 semaines marque

Nivaquine 6€

Savarine 44€

Lariam 90€

Doxypalu 30€

Malarone 159€

3

Développement de la résistance aux antipaludiques

0 7 14 21 28 35 42DAYS

1012

1010

108

106

104

102

0

TOTAL PARASITES

Detection limitRII

RIII

RI

S

INCREASINGINCREASING RESISTANCERESISTANCE

Emerging Drug Resistance

-25

0

25

50

75

100

125

150

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Days Of Follow Up

Percentage of Baseline Parasitaemia

Level of Detection

LowMediumHigh / InterHigh

Sens

4

Facteurs clés de réussite pour les antipaludiques

• Rapidité d’action antiparasitaire

• Action sur plusieurs stades parasitaires

• Rapidité d’élimination du principe et métabolites actifs 0 1 2 3 4

Weeks

1012

1010

108

106

104

102

0

Detection limit

Tota

l No

of p

aras

ites

in th

e bo

dy

N.White, 1999 & 2001

ChloroquineMéfloquine

QuinineArtémisinines

Rapidité d’action antiparasitaire

Action sur plusieurs stades parasitaires Action sur plusieurs stades sanguins

0

Plas

ma

conc

entr

atio

n (%

)

Artémisinines

QuininePyriméthamine

ChloroquineMéfloquine

Weeks1 2 3 4

N.White, 1999 & 2001

Rapidité d’élimination du principe et métabolites actifs Dérivés de l’artémisinineSont les stars du moment

• 1) Ils agissent sur tous les stades sanguins sexués et asexués du parasite

• 2) Ils agissent très rapidement

Mais ils ont une demi – vie très courte

5

Nouveaux antipaludiques ?Objectifs :

• 1) identifier des associations rationnelles de molécules

connues, comprenant un dérivé des artémisinines

• 2) découvrir de nouvelles cibles spécifiques du parasite

et les inhibiteurs correspondants

Nouveaux antipaludiques associés, en phase 2, 3 ou 4

• Associations libres :

- artésunate + méfloquine (Mepha Artequin®)- artésunate + amodiaquine - artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine- artésunate + pyronaridine (OMS)- artésunate + atovaquone-proguanil

Nouveaux antipaludiques associés, en phase 2, 3 ou 4

• Associations fixes :- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone ± artésunate (Lapdap®)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin®)

DNDi – Sanofi Aventis - Farmanguinos - Artésunate-amodiaquine (ASAQ – Co-arsucam®)- Artésunate-méfloquine (FACT DNDi - Farmanguinos)

Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique ou 1-2)

• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique + sanguine

• Ferroquine (chloroquine + ferrocène) J. Brocard, Lille

• Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)

• Trioxaquine (trioxane + chloroquine) B. Meunier, Toulouse

• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine) H. Vial, Montpellier

• Fosmidomycine ( isoprénoïde) H. Jomaa, 2002

• Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003

Ferroquine (J.Brocard, P. Millet)

• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)

• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes

• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites

• Tests chez la souris confirment l’efficacité

• Développé par Sanofi Aventis en combinaison avec artésunate (Phase clinique II)

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Trioxanes, trioxaquines

• Synthétiser des trioxanes ou peroxydes aussi actifs que les artémisinines (J. Mayrargue, UFR Pharmacie Chatenay-Malabry)

• Allonger la demi-vie des artémisinines : trioxanes fluorés (P. Bégué, J.D. Brion, UFR Pharmacie Chatenay-Malabry)

• Coupler un trioxane à une molécule de chloroquine : trioaxaquine, pour profiter de la concentration intra parasitaire et de la pharmacocinétique de la chloroquine (B. Meunier, Toulouse) Développé par Sanofi Aventis (R&D)

Inhibition de la synthèse des membranes du parasites

(H. Vial, Montpellier)

• Membranes phospholipidiques phosphatidylcholine choline

• Des bis-ammoniums quaternaires bloquent la synthèse de la phosphatidylcholine

• A partir du G25 dérivés actifs in vitro, chez les rongeurs, et chez le singe, forte concentration intra parasitaire

• Mise au point de produits actifs per os et peu toxiques (Science, 15/02/02).

• Développé par Sanofi Aventis (R&D)

Antipaludiques actifs sur l’apicoplaste

• Fluoroquinolones : topoisomérases ; certaines actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N. Mahmoudi, 2003)

• Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé du métabolisme du parasite : mais 5 J de traitement. Nécessité d’identifier une association synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002)

•Lutte anti-vectorielle

•Vaccins

•Chimiothérapie

Lutte contre les vecteursFaible transmission (1)

• Réduction des gîtes larvaires (flaques temporaires, marais, ..)

• Attaque des larves (Bacillus turengiensis)

Attaque des adultes:

Vaporisation d’insecticides (DDT)

Lutte contre les vecteursFaible transmission (2)

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Lutte contre les vecteursForte transmission

– Imprégnation de moustiquaires d’insecticides (pyrethrenoides)

MOUSTIQUAIRES

Imprégnées avec Insecticide = lutte

Non traitées = protection

Moustiquaires imprégnéesRésultats des essais cliniques dans

plusieurs pays d’Afrique

15

17

25

33

60

50 0 50 100

BURKINA FASO

GHANA

THE GAMBIA 2

KENYA

THE GAMBIA 1

Reduction in child mortality (%)

Les moustiquaires ne résolvent pasle problème: elles peuvent le retarder

Protection partielle

Entretien soigneux

Prolongation d’acquisition De l’immunité = risque Augmente avec l’âge

Annual incidence of malaria in residents of two Senegalese villages with markedly different P falciparum transmission.

(Trape and Rogier, 1996).

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Protection contre les vecteurs

Protection des voyageurs• Pomades et lotions Répulsives• Manches et pantalons longs, chaussures fermées• Climatisation des pièces à vivre• Grillages fins aux fenêtres des maisons• pièges électriques ou fumigènes• Moustiquaires imprégnées ou non

•Lutte anti-vectorielle

•Vaccins

•Chimiothérapie

APPROCHE VACCINALE CONTRE APPROCHE VACCINALE CONTRE PLASMODIUM FALCIPARUMPLASMODIUM FALCIPARUM

POURQUOI ?POURQUOI ?

. Des volontaires peuvent être protégés d'une infection expérimentale après vaccination avecdes sporozoites irradiés

. Les personnes vivant en zone d'endémieacquièrent une immunité protégeant:

- Les enfants contre les symptômes

- Les adultes contre les infections plasmodiales

Y a-t-il un vaccin contre le paludisme ?Réponse

Avec 30% d’efficacité, le vaccin contre le paludisme récemment testé au Mozambique, est loin d’être satisfaisant comparé aux vaccins contre les autres grandes maladies.

Un test de vaccination contre le paludisme mené sur deux mille enfants au Mozambique a montré des résultats encourageants.

AFP, 15 octobre 2004 AFP, 11 décembre 2004


. VACCIN ANTI-PARASITAIRE

Prévenir l'infection parasitaire au niveau des stades pré-érythrocytaires(sporozoites, stades hépatiques)

Nécessité d'identifier les antigènes susceptibles d'intervenirdans la protection

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VACCIN ANTI-MALADIE

Permettre à l'immunité naturelle de s'installer tout en évitant les symptômes

Nécessité de comprendre l'association symptôme / infection plasmodiale


VACCIN ANTI-TRANSMISSION

Induire une immunité contre les gamétocytes ou contre l’Anophele


Vaccin RTS,S/ASO2A

• Développé par la Walter Reed Army (WRAIR) et Glaxo Smith Kline (GSK)

• Composé de:– Antigène anti sporozoitaire RTS,S

– Antigène ASO2 Hépatite B

– Adjuvant

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Prise en charge à domicileAccès à des antipaludiques de qualitéEn 2005…- Accès rapide à des traitements peu couteux-Les enfants et les femmes enceintes auront accès à des mesures de prévention-Les femmes enceintes à risque auront accès à des mesures prophylactiquesEn 2010…réduction de 50% de la mortalité globale

Objectifs du programme OMS / TDRROLL BACK MALARIA

Malaria = paludisme250,000,000 personnes infectées; 1-2 million de morts / an

Rolling Back MalariaProjection de l’évolution des morts par paludisme

et des jours d’incapacité (DALY’s) 1998-2002

Data source: WHO, World Health Reports; 1999-200350

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

(% 1

998

leve

l)

DALYs

Deaths

RBM promise

Proportional change since 1998 (%)

A Attaran; Nature August 2004

Campagnes d’éradication du paludisme dans le monde

Succès

Amérique du NordEuropePlusieurs pays tropicauxPuisContrôle Vecteur - parasite

Recrudescence

Augmentation de mortalité

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Pourquoi les succès?

Economie / logistique

Transmission saisonnière limitée

DDT efficace – économique

Chloroquine efficace - économique

Campagnes d’éradication du paludisme dans le monde

Elimination du paludisme

Pourquoi des échecs?

Economie / logistiqueImpossible en zone deForte transmission

Plus tardRésistance au DDTRésistance à la Chloroquine

RESISTANCE

La mortalité liée au paludisme augmente alors que les traitements habituels en Afrique (ex. Nivaquine et Fansidar) deviennent inefficaces

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1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

100

80

60

40

20

Efficacité (%) Etude Thaïlande

Chloroquine

Fansidar

Quinine

Méfloquine

ACT’sArtémisinine Combined Treatments

En avril 2001, uneRéunion techniqueRoll Back MalariaA conclue que, dès à présent, chaque pays modifiant sa politique de traitement contre le paludisme devait proposer l’utilisation d’ACT’S

Le choix des thérapies dépend du type de résistance du parasite dans chaque pays, qui peut également varier au niveau régional en fonction:

• Des variations climatiques

• De la densité de la population

• Du mode de vie des anophèles

• Du degré de sédentarisation de la population

• Des traitements utilisés sous contrôle et hors contrôle médical

CambodgePremier pays à proposer des ACT’s en 2001

Anlong Veng

Sotnikum

Malai

Chik PhatThmar Bang

74 pays ont adoptés les ACTsContinent Pays ACT’s Place*

AFRICA

Burundi, Cameroon, Congo, Côte d'Ivoire, Democratic Republic of Congo, Eq. Guinea, Gabon, Ghana, Guinea, Liberia, Madagascar, Eritrea, Mali, Mauritania, Senegal,

Sao Tomé & Principe (ST&P), Sierra Leone, Sudan (S), Tchad, Zanzibar

AS + AQ 1

Angola, Benin, Botswana, Burkina Faso, Central African Republic, Comoros, Ethiopia, Gambia, Guinea Bissau, Kenya, Malawi, Mozambique, Namibia, Niger, Nigeria, Rwanda,

Uganda, S. Africa, Tanzania, Togo, Zambia, Zimbabwe

AL 1

Côte d'Ivoire, Djibouti, Gabon, Sudan (N), ST&P, Zanzibar AL 2

Djibouti, Somalia, Sudan (N) AS + SP 1

ASIA

Cambodia, Malaysia, Myanmar, Thailand AS + MQ 1

Bangladesh, Bhutan, Laos, Philippines, Solomon Islands, Sri Lanka, Vanuatu AL 1

Indonesia AS + AQ 1

Afghanistan, India, Iran, Pakistan, Saudi Arabia, Tajikistan, Yemen AS + SP 1

Viet Nam, China DP 1

Papua New Guinea AS + SP 2

Iran, Saudi Arabia, AL 2

SOUTH

AMERICA

Ecuador, Peru AS + SP 1

Bolivia, Colombia, Peru, Venezuela AS + MQ 1

Brazil, Colombia, Guyana, Suriname AL 1

Actualisé1 Oct 2007

AQ=amodiaquine; AL=artemether/lumefantrine; AS=artesunate; DP=dihydroartemisinin/piperaquine; MQ=mefloquine; SP=sulfadoxine/pyrimethamine;

* 1 = première intention; 2 = deuxième intention suivant échec thérapeutique.

Nous avons à notre dispositiondes médicaments antipaludiques

Efficaces pour tous les pays du monde

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Les populations desPays affectés par le paludisme continuent d’utiliser des antipaludiques partiellement ou totalement inefficaces

Par manque deMoyens&Information

• Limiter les anophèles• Protection personnelle• Bons médicaments• Approche de la population • Bon accès aux soins• Un minimum de fonds

Et de logistique

Prophylaxie recommandée2007

chimiothérapie lutte anti-vectorielle - medecine...

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