chapitre i

CHAPITRE I.

Ostéoporose : nouveaux éclairages

La Lettre du Rhumatologue

Les myrtilles : c’est bon pour l’os

ASBMR 2011 - D’après Chen J et al., États-Unis, abstr. FR0023, et Puel C et al., France, abstr. SA0458, actualisés

1. Modèle expérimental évaluant l’effet osseux d’une alimentation enrichie en myrtilles

Ces 2 études suggèrent qu’une alimentation enrichie en myrtilles aurait des effets bénéfiques sur l’os

Augmentation de l’expression de la myosine

Total DMO

2. Essai randomisé (n = 56 femmes ménopausées)Évaluation des effets osseux d’un lait fermenté enrichi en calcium, vitamine D, anthocyanes et extraits de myrtilles versus lait fermenté enrichi en calcium et en vitamine D

Formation osseuse à 3 mois

c

a

bb

00,2

0,40,60,8

1,01,21,4

1,6

Myh

4 m

RN

A

Tau

x de

PA

os

seus

es

jour 0 jour 45 jour 90

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

Sham

Ovariectomie

Ovariectomie et supplémentation au long cours

Ovariectomie et supplémentation avant la puberté

b

a

bb

0

100

200

300

400

500

mg

/cm

3

Ostéoporose : nouveaux éclairages 1

Groupe placebo

Groupe traité


Un sein pas si sain !Lait maternel et masse osseuse

chez les enfants anglais âgés de 10 et 16 ans

Après prise en compte de la relation positive entre allaitement et taille, on observe

À 10 ans : les garçons nourris au sein uniquement, pendant une durée prolongée ou qui étaient toujours au sein à 5 mois, ont une DMO plus basse que ceux nourris avec du lait artificielLa relation s’atténue à 16 ans

Chez les filles, aucune association n’a été détectée

La diminution de la DMO chez les garçons était inattendue Elle pourrait être expliquée par la concentration faible en vitamine D du lait maternel par rapport au lait artificiel

ASBMR 2011 - D’après Gallagher A et al., États-Unis, abstr. 1139, actualisé

Ostéoporose : risquesNouvelles approches 2

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé

Graisse brune et tissu osseux (1)

L’exposition au froid stimule le système sympathique, l’expression de UCP1 et génère de la chaleur par la graisse brune

Le froid pourrait modifier la densité osseuse via le système sympathique

Objectif : étudier les modifications métaboliques et squelettiques chez 2 types de souris– Souris Misty : ont une graisse brune

altérée, une baisse de la température corporelle et un système nerveux sympathique élevé

– Souris UCP1-/- : ont une graisse brune non fonctionnelle

UCP1 : UnCoupling-Protein 1

Froid

Hypothalamus

Graisse brune Chaleur

Graisse blanche

Graisse brune

Chaleur

↗Résorption

↘Formation

Perte osseuse

1

2

3

4


La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé

Souris Misty comparées aux souris témoins– À 8 semaines :

DMO (p < 0,01) et BV/TV au fémur distal (p < 0,001)↘

– À 16 semaines : perte osseuse plus importante ( BFR/BV, ↘

résorptions)↗

– Après 8 semaines de traitement par -bloquant (propranolol) : DMO totale et épaisseur des ↗ ↗

travées (pas du nombre), DMO au fémur partiellement restaurée

Souris UCP1-/- : DMO totale au fémur et BV/TV au fémur distal abaissés à 6 semaines, encore plus à 16 semaines

Le dysfonctionnement de la graisse brune avec l’âge pourrait rendre compte de la perte osseuse liée à l’âge

L’utilisation de -bloquant pourrait être un traitement de l’ostéoporose chez les sujets avec un système nerveux sympathique élevé

0

1

2

3

4

Témoins Misty

Tb.

N (

/mm

)

Tém

oins

Mis

ty

Non traité Propranolol

Non traité Propranolol

Témoins Misty Témoins Misty0

510

15

20

25

30

CT

x sé

rique

(ng

/ml)

0

5

10

15

20

25

P1N

Psé

rique

(ng

/ml)

*

* p < 0,01

*


Graisse brune et tissu osseux (2)

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Bonnet N et al., Suisse, abstr. SU0113, actualisé

La périostine : nouveau marqueur de la formation corticale

L’analyse de régression montre que la périostine (Postn) n’est pas corrélée à Trap et P1NP, mais qu’elle est corrélée à la formation osseuse endocorticale et périostée

Les marqueurs classiques de formation ne reflètent pas la formation du compartiment cortical

La périostine circulante reflète la formation osseuse et la minéralisation corticale indépendamment des autres marqueurs du remodelage osseux

Périostine sérique (ng/ml)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

200 250 300 350 400 450

r² MAREc

MPm/µBPm

Ec

BFR/BPm Ec

MARPs

MPm/BPm Ps

BFR Ct.BV MI

Postn 0,43*** 0,28** 0,32** 0,31** 0,39*** 0,33** 0,30** 0,24**

P1NP 0,12 0,28 0,24* 0,07 0,17 0,14 0,025 0,09

* p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001

Effets de la DHT et de la PTH chez des souris ovariectomisées

0

0,3

0,6

*********

****

0

0,4

0,8

* p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 **** p < 0,0001

**PlaceboDHTPTH

La PTH augmente l’expression de la périostine et stimule la formation endocorticale et périostée


Fo

rma

tion

oss

euse

p

ério

sté

e (

%)

For

mat

ion

osse

use

endo

cort

ical

e

For

mat

ion

osse

use

pério

stée


ASBMR 2011 - D’après Pirih F et al., Etats-Unis, abstr. 1226, actualisé

Effets délétères de l’hyperlipidémie sur la cicatrisation et la résistance osseuse chez la souris LDLr -/- après un régime riche en graisse

Objectif : étudier l’impact d’un régime riche en graisse (HFD) versus normal (RN) dans un modèle de souris LDLr-/-

Paramètres d’évaluation : cicatrisation osseuse (histologie), propriétés biomécaniques de l’os fémoral (résistance et rigidité) et analyse histomorphométrique par microscanner (porosité corticale et BV/TV)

Histomorphométrie de l’os fémoral Propriétés biomécaniques de l’os fémoral

Un régime riche en graisse entrave la cicatrisation osseuse, la résistance, la rigidité osseuse et modifie les paramètres histomorphométriques chez des souris développant une hyperlipidémie

35

40

45

50

55

60

65

BV/TV (%) Porosité corticale (%)

WT RN

WT HFD

LDLr -/- RN

LDLr -/- HFD

*

*

0

5

10

15

20

25

Charge maximale(n)

Rigiditéx10 (N/mm)

*

*



CKIP-1 (1)

Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000

Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1

Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass)

Pourrait constituer une cible thérapeutique– Inhibition de CKIP-1– Stimulation de la formation osseuse

ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

Ub

E2

CKIP-1

Smurf-1

Smad1/5

Voie de signalisation de la BMP(formation osseuse)



CKIP-1 (2)

ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA)– Agit en post-transcriptionnel– Système de délivrance in vivo par

liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os)

Essai chez le rat femelle– 3 groupes de 18 rates : Sham,

OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA

– CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines

DMO BV/TV

Tb.N Tb.Th

Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6




Sham OVX + véhicule OVX + siRNA

0

100

200

300

400

500

DM

O (

mg/

mm

²)0

10

20

30

40

50

BV

/TV

( %

)

0,08

0,09

0,10

0,11

0,12

0,13

0

1

2

3

4

5

6

7

Tb.

Th

(mm

)

Tb.

N (

1/m

m)

*# *# *# *#

*#*#

*# *#

*#*#

*# *#

*#*#

*^ ^

^

*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX



CKIP-1 (3)

ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé

Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur

0 2 4 6

80

100

120

140

160

180

Semaines

Cha

rge

max

imal

e (N

)

Sham OVX + véhicule OVX + siRNA

^

#* #* #*#*

0 2 4 6

Semaines

600

800

1 000

1 200

Rig

idité

(N

l/mm

)

^

#* #*#*

#*

*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX

L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique

L’utilisation de siRNA est une approche innovante



AC

Stimulateur osseux

Mef2

PTH

G:αpY

Sclérostine

Formation osseuseOstéoblastes

Ostéocytes

PTH1RcAMP↑

Promoteur du gène Sost

Physiologie de la sclérostine

Sfrp

Wif1

Wnt Dkk

Lef

LefTcf

Tcf

Ctnnb1Ctnnb1

Ctnnb1

Ctnnb1

APC AxinCK1 GSK3

Dvl

sclérostine

Lrp5/6Fzd

Noyau

e.g OpgWnt target genes

Dégradation

des protéines

P

Extracellulaire

Intracellulaire

ASBMR 2011 – D’après Trends in Endocrinology and Metabolism



L’activité physique prévient la perte osseuse densitométrique induite par le régime chez les sujets âgés obèses

ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé

1260-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Témoins

Exercice

Régime-exercice

Régime

Mois

Var

iatio

n de

DM

O à

la h

anch

e (%

)

1260-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2 Témoins

Exercice

Régime-exercice

Régime

Mois

Var

iatio

n po

ndér

ale

(%)

Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (1)



L’activité physique empêche l’élévation de la sclérostine et prévient les mécanismes de la perte osseuse induite par le régime

Le régime induit une élévation de la sclérostine

Le régime altère les paramètres géométriques de la hanche

1260-5

0

5

10

15

Témoins

Exercice

Régime + exercice

Régime

Mois

Δ S

clér

ostin

e (%

)-2

0

2

4

6

Δ D

iaph

yse

fém

oral

e (%

)

CSA

Mod

ule d

e

secti

on

Épaiss

eur

corti

cale

Buckli

ng

ratio DM

O

Témoins Régime

Exercice Régime + exercice

ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé


Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (2)

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Ferron M et al., États-Unis, abstr. FR0209, actualisé ;Ferron M et al., Bone 2011

Ostéocalcine intermittente chez la souris

Souris sous régime hypercalorique et hypergras (HFD) ou sous régime normal (ND) Au bout de 8 semaines, traitement quotidien par 30 ng/g/j d’ostéocalcine non

carboxylée versus placebo

L’injection quotidienne d’ostéocalcine non carboxylée recombinante permet :− d’améliorer la tolérance au glucose en augmentant la sécrétion d’insuline et en diminuant

l’insulinorésistance− de prévenir la prise de poids− de prévenir la survenue de la stéatose hépatique

Histologie hépatique après 14 semaines de traitement

Test de charge en glucose après 8 semaines de traitement Suivi pondéral

ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN

0 15 30 60 1200

100

200

300

400

500

600

Temps après l’injection de glucose (mn)

Gly

cém

ie (

mg/

dl)

***

******

***

***

###

* ##

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2220

25

30

35

40

45

50

55

60

Durée d’alimentation (semaine)

Début du traitement

Poi

ds (

g)

## ## ## #

**

ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN

Coloration red Oil. Grossissement x 100


La Lettre du RhumatologueASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé ;

Oury F et al., Cell 2011 ; Ferron M et al., Cell 2010

La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine (1)

Matrice extracellulaire Lacune de résorption

Insuline

InsR

OPG

Ostéoblaste

Glu-OCN(inactive)

Glu-OCN(active)

pH4.5

Ostéoclaste

Glu-OCN(inactive)

CREPCREP

P P

OsPancréas

Insuline

Active(ostéocalcine non

carboxylée)

Inactive(ostéocalcine carboxylée)

Gprc6a

Testos-térone

Grth

Apoptose

Spermatogenèse

Cellules de Leydig

Membrane basale

StaRCyp11Cyp17

3β-HSD

Testicule


La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé

WT InsRosb-/-

Les souris déficientes en récepteur à l’insuline dans les ostéoblastes (InsRosb -/-) ont de petits testicules, un spermogramme diminué et une testostérone basse

Les souris double hétérozygote présentant la mutation du récepteur de l’insuline dans les ostéoblastes et la mutation ostéocalcine (InsRosb +/- ; Ocn +/-) ont le même phénotype que les souris I InsRosb -/- démontrant de façon génétique que l’action de l’insuline sur l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine

5

0

1

2

3

4

5

Co

mp

te d

e

spe

rma

tozo

ïde

s (1

07)

0

1

2

3

4

Te

sto

sté

ron

e

circ

ula

nte

(n

g/m

l)WT (n = 12)

InsRosb -/- (n = 10)

WT (n = 10)

InsRosb +/- (n = 5)

InsRosb +/- ; Ocnosb +/- (n = 6)

0

1

2

3

4

5

Co

mp

te d

e

spe

rma

tozo

ïde

s (1

07)

Te

sto

sté

ron

e

circ

ula

nte

(n

g/m

l)

0

1

2

3

4


La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine (2)

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Kirmani S et al., États-Unis, abstr. 1176, actualisé

Le taux sérique d’ostéocalcine est corrélé à la testostéronémie chez les garçons pendant la période de croissance osseuse maximale

16

Quel est l’impact de l’axe os-testicule durant la croissance osseuse chez les jeunes garçons et les adolescents ?

Mesure de la testostéronémie, de l’OC, du PINP et de la circonférence du périoste au radius (µQCT) chez 56 garçons (4 à 20 ans)

Coefficient de corrélation avec la testostéronémie

→ puis répartition des garçons en 3 groupes d’âge : 5-10 ans (n = 16), 11-14 ans (n = 18), 15-20 ans (n = 22)

Coefficient de corrélation avec la testostéronémie pour le groupe 11-14 ans

L’axe os-testicule pourrait être prépondérant durant la phase de croissance osseuse maximale chez le jeune garçon, l’OC pouvant à ce stade stimuler la sécrétion de testostérone

Coefficient de corrélation entre l’OC et la circonférence du périoste pour le groupe 11-14 ans

Sans ajustement Après ajustement sur l’âge

OCN -0,15 0,30*

PINP -0,51** 0,14

Circonférence du périoste

0,84** 0,32*

*p < 0,05 ; **p < 0,001

Sans ajustement Après ajustement sur l’âge

OCN 0,57* 0,24

PINP 0,08 -0,02

Circonférence du périoste

0,75** 0,36

Sans ajustement Après ajustement pour la

testostéronémie

r 0,49 0,12

p 0,037 0,660



ASBMR 2011 - D’après Deng FY et al., États-Unis, abstr. 1174, actualisé

Le gène Anxa2 exprimé par les monocytes circulants est impliqué dans la physiopathologie de l’ostéoporose chez l’homme

17

Le déterminisme génétique de l’ostéoporose est reconnu Les monocytes circulants sont des acteurs de la résorption osseuse Objectif : utiliser une analyse protéomique puis génétique à partir de monocytes circulants pour établir

une association entre l’expression de certaines protéines et la présence d’une DMO basse

Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants mais également par les ostéoclastes Anxa2 est impliquée dans la migration des monocytes circulants à travers la barrière endothéliale

puis vers les surfaces de résorption osseuse et enfin dans la différenciation en ostéoclastes

Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants et les ostéoclastes

Anxa2 est surexprimée chez les patients présentant une DMO basse

Anxa2

Ostéoclastes multinucléésPréfusion des ostéoclastes

OC formation

différenciation

Monocytes

migration

Monocytes Vaisseau sanguin


chapitre i

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