chapitre 5 les antihistaminiques h1
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Les antihistaminiques H1Certificat Coordonn 13me anne Pharmacie
Pr. Ag Olfa GLOULOU p. LANDOLSI
UNIVERSITE DE MONASTIRFACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE
Antihistaminique 1927, l'histamine est action ubiquitaire (multiple)dans l'organisme
Antagoniste comptitif des rcepteurs de lhistamine
Nempchent pas la biosynthse histamine( dcarboxylation histidine)
Nentravent pas la libration dHistamine (mastocytes)
Rcepteur H1 Musculature lisse des bronches, intestin et
utrus: stimulation, contraction de ces muscles(test de bronchospasme)
Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction artriolaire associe une augmentation de la permabilit capillaire (transsudation du plasma vers tissu conjonctif, hypotention)
Antagoniste H1 Action antagoniste de leffet
bronchique Cutan, Muqueux Vasculaire
Cutanes: piqres dinsectes, urticaire, eczma Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou
rhume des foins et toux sches dorigine allergique, conjonctivite dorigine infectieuse
Aucun effet sur les allergies svres (Asthme ou dme de quincke )
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RSA H1 / H2 Histamine:
Ny imidazole hydrophile (pKa= 5.74), : pH physiologique (7.4) non protone; 2 tautomres.
Grp amino (pKa= 9.8), : protone.
Histamine H2 :
Fixation par Ny hydrophile Activation par chaine latrale protone (replie)
Atg (parent structurale/ Histamine) Fixation par le Ny hydrophile Chaine non protonable: Rp ne sera pas activer
RSA H1 / H2
Chaine latrale replie
Histamine H1 :
fixation par chaine latrale protone Activation par Ny hydrophile
Atg (parent structurale/ Histamine) Chaine latrale protonable au pH physiologique Reste lipophile qui bloque le Rp
RSA H1 / H2
!!! Chaine latrale dploye
La chaine qui se fixe et le ny qui active
Anti-H1 1re gnration: effet anticholinergique, effet
sdatif 2me gnration : non anticholinergique, effet
non sdatif, !! Tb cardiaques
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Premire gnration
9 Str proche des anticholinergiques9 Traverse la BHE (somnolence)9 Demi-vie courte, 2 3 prises par jour9 Non spcifiques des rcepteurs H1, effet atropinique
1- Diarylmthane
Cyclizine Propylamine
Diarylmthane
Aminothanol
Fonction ther avec un enchainement amino-thyle
Simplification de la structure des spasmolytiques Fct ester: supression Grp carbonyl
1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol
Adiphnine (ester)Antispasmodique
Fonction therAntihistaminique
Phenbenzamine: 1942 Rhone-Poulenc N remplac par O Benzyl remplac par phnyl
1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol
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Diphnhydraminether de benzhydrol
Sel de thophylline: diacphylline NAUTAMINE Cp 90 mg 1942- 43: utilise pour la premire fois par larme amricaine contre le mal de
mer (somnolence)
1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol
Cl benzoyle
Fridel &Craft
AlCl3 NaBH4
Dimthylaminochloro-thane
Diphnhydramine
DoxylaminePhnyl (2-pyridyl)-mthanol
Driv de lther de benzhydrol Str pyrimidique Substitu par un mthyle
DOXYLAMINE cp 15 mg (succinate) (non tab)
1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol
1- NaNH2
2-actylpyridine
Carbinol
Doxylamine Caractristiques physico-chimique:
Monosel: pKa: 4,4 et 9,2, seul N de la chaine latrale est protonnable (N pyridine engag dans le cycle aromatique)
Slb eau Dosage HClO4 (Ds lacide actique, dtection potentiomtrique)
effet sdatif, atropinique (E indsirable) Rduit dlai dendormissement et amliore dure et qualit du
sommeil (ttt insomnie occasionnelle de ladulte), orexigne Effet major par les dpresseurs SNC, atropine CI : glaucaume , tb urtro-prostatique (rtention urinaire)
2 cycles aromatiques et 1 chaine aliphatique relie par un dazote, soit par un oxygene
Groupe isostre CH2 = O = NH
1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine
Mthadone Antalgique Antihistaminique
phniramineDiphnhydramine
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R DCI SpcialitH Phniramine In GRIPEX, FERVEX
(vit C, paractamol)Cl Dexchlorphniramine ALLERGAMINE
0,5mg/5ml Sirop
1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine
Triprolidine
Premier anti-H1 utilis par les astronautes (1969) ACTIFED RHUME cp
+ pseudophedrine
Dexchlorphniramine: 20 X plus puissante que phniramine C* : 2 nantiomres, on utilise le S
Obtention driv propylamine: ctone aromatique convenablement substitue (R= Cl,
CH3) !! H mobile (ractif) R Mannich (formol et amine II: diMeN ou pyrrolidine),
Dshydratation: amino-ctone Pyridyl lithium: alcool III Dshydratation (H2SO4): triprolidine (R= CH3) Hydrognation catalytique
1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine
Exemple: Synthse phniramine
R Mannich
HCHO
NH(CH3)2
H2-H2O
phniramine
1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine
1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines
Modification du groupement dimethylaminohydroxyethylde la diphenhydramine par un motif mthyl piprazine
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X Y R DCI Spcialit
H H CH3, HCl Cyclizine -
Cl H2HCl
Meclozine AGYRAX
Mal transport
Cl H Hydroxyzine ATARAX cp 25 mg Tab A
1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines
Hydroxyzine: le methyl de la cyclizine a t modifi par une chaine oxygeno-acide qui se termine par un groupement OH
Cl sur le cycle (action sdative) (effet indesirable)
Obtention:
1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines
Br2
NaOH
Synthse des cyclizine si R= CH3
R Me (sub plus complexe) Problmatique:
Synthse prcdente: Risque de dimrisation de la pipridine substitue
Difficult: monosubstitution de la piprazine (alkylation directe: piprazine symtrique)
Solution: alkylation indirecte
1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines
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Synthse des cyclizinesAlkylation indirecte (R CH3)
Mthode de la monocarbthoxypiprazine
ClCOOC2H5
RX
X= Br, Cl
2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
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2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
1 - 2 - 1 - Cyclisation directe
2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
1 - 2 - 2 - Cyclisation indirecte
1- HNO2
2- CuBr
Red
2- Ethylnediaminea- Phnothiazine
Exemple: Promthazine
PromthazineNaNH2
_
Majoritaire
Minoritaire
Mcanisme2-chloro-N,N- dimthyl-1-propanamine
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Stabilit des phnothiazines
Phnothiazine: sensible la lumire Oxydation photochimique facile Stockage ou utilisation
Photosensibilisation Aprs administration Coloration de la peau (exposition solaire)
Phnothiazines
Phe: forme HCl Id : CCM, oxydation (HNO3): coloration rouge Mtabolites inactifs: sulfoxydation puid N-
dmthylation Effet: antihistaminique, antimtique et
sdatif hypnotique EI: effet anticholinergique (scheresse des muqueuses, constipation) adrnolytique(HTO)
Phnothiazines
DCI X Spcialits
Acpromtazine COCH3 -
Promthazine H PHNERGAN cp 25 mg
Mquitazine
1/ 2me GPRIMALAN cp 10 mg tab C
DCI X Spcialits
Alimmazine H THERALENE cp 25 mg
Oxommazine H (9-dioxo) TOPLEXIL Sirop
Oxommazine
H2O2
Phnothiazines
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3- Drivs tricycliques
Tricyclique
Pimthixne Pizotifne CyproheptadineKtotifneCALMIXENE Sirop Tab Ctoux PIZOFEN 0,5mg Cp Tab C
migraine
TEFANYL 1mg cp Tab C
Asthme
CIPTADINE 4mg cp
orexigne
Deuxime gnration
9 Ne Traverse pas la BHE9 Non atropinique9 Peu sdatif
Ctirizine (Dv hydroxyzine)
Lvoctirizine R
1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines
ZYRTEC 10mg Comp ALLERGICA 10mg CompTab C
XYZALL 5mg cp Tab C
Synthse ctirizine (alkylation indirecte Mthode de la monocarbthoxypiprazine )
Br2
Cl parachlorobenzoyle
Fridel &Craft
AlCl3 NaBH4
1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines
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La cetirizine : carbonyl supplmentaire la place delalcool de lhydroxyzine
Groupement acide carboxylique (polaire). Elle nepasse plus la BHE, donc on n'a plus les effetscentraux / hydroxyzine.
Peu sdatif
1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines
Fexofnadine La fexofnadine est un antihistaminique H1 non
atropinique et peu sdatif. Cest le mtabolite actif de la terfnadine (pas COOH, retir en 1997: Tx cardiaque)
TELFAST 120 mg cp Tab C
Oxatomide Grp benzimidazolidinone TINSET
1- Diarylmthaneb- Dvs pipridines
c- Dvs piprazine
2- Diarylcycloheptane
Azatadine Loratadine
Cyproheptadine
Desloratadine
La loratadine et l'Azatadine sont 2 analogues de la cyproheptadine.Analogue pyridiniquede la cyproheptadine: (remplacement des noyaux benzeniques par des noyaux pyridiniques) Objectif: obtenir la fois antiH1 et antiH2
Lide de rduire la basicit de lazote piperidinique de lazatadine en lengageant dans un groupement ureido, sulfonamide ou carbamate (voir dveloppement H2)
Loratadine: pas de proprits antiH2 Le carbamate dthyle, est dnu dactivit sur le SNC (ou effets
centraux): non sdatif. Longue dure daction, Chlore ralentit loxydation mtabolique La loratadine : dure daction de 8 heures: 1 prise/ j, une
puissance multiplie par 4 Desloratadine: dcarbothoxyloratadine
Loratadine Desloratadine
Loratadine Tab C: ZYRTEC 10 mg cp ORAMINE 10 mg cp
Desloratadine Tab C: DESLOR 5mg cpAERIUS 5mg cp
2- Diarylcycloheptane
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Caractres gnraux des Anti-H1
Bases insolubles dans leau, utilises sous forme de sel (HCl, malate)
Dosage protomtrique (milieu non aqueux) Base:
Monovalente (diphenhydramine, promthazine) Divalente (driv piprazine)N.B: phnothiazine monobase (N III), le doublet de lN phnothiaznique est engag dans la rsonnance aromatique
1re gnration: sdatif, effet atropinique 2me gnration: non sdatif, pas de
somnolence Anesthsique locale (crme, pde) Indications:
Allergies respiratoires, cutanes, oculaire, diverses (alimentaire, animale)
Voie orale, locale, parenthrale
Emplois Anti-H1
Deuxime gnration: Absence de passage de la BHE donc pas deffet de somnolence.
Dure daction longue, permet une seule prise /j Composs dpourvus deffets atropiniques
lexception de La mquizaine cheval entre les 2 gnrations (Pas deffet de somnolence mais effet atropinique)
Ncessite une surveillance cause des troubles du rythme cardiaque
Emplois des Anti-H1