chapitre 5 les antihistaminiques h1

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Les antihistaminiques H1 Certificat Coordonné 1 3 ème année Pharmacie Pr. Ag Olfa GLOULOU ép. LANDOLSI UNIVERSITE DE MONASTIR FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE Antihistaminique 1927, l'histamine est action ubiquitaire (multiple) dans l'organisme Antagoniste compétitif des récepteurs de l’histamine N’empêchent pas la biosynthèse histamine ( décarboxylation histidine) N’entravent pas la libération d’Histamine (mastocytes) Récepteur H 1 Musculature lisse des bronches, intestin et utérus: stimulation, contraction de ces muscles (test de bronchospasme) Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction artériolaire associée à une augmentation de la perméabilité capillaire (transsudation du plasma vers tissu conjonctif, hypotention) Antagoniste H 1 Action antagoniste de l’effet bronchique Cutané, Muqueux Vasculaire Cutanées: piqûres d’insectes, urticaire, eczéma Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou rhume des foins et toux sèches d’origine allergique, conjonctivite d’origine infectieuse Aucun effet sur les allergies sévères (Asthme ou œdème de quincke )

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  • Les antihistaminiques H1Certificat Coordonn 13me anne Pharmacie

    Pr. Ag Olfa GLOULOU p. LANDOLSI

    UNIVERSITE DE MONASTIRFACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR

    COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE

    Antihistaminique 1927, l'histamine est action ubiquitaire (multiple)dans l'organisme

    Antagoniste comptitif des rcepteurs de lhistamine

    Nempchent pas la biosynthse histamine( dcarboxylation histidine)

    Nentravent pas la libration dHistamine (mastocytes)

    Rcepteur H1 Musculature lisse des bronches, intestin et

    utrus: stimulation, contraction de ces muscles(test de bronchospasme)

    Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction artriolaire associe une augmentation de la permabilit capillaire (transsudation du plasma vers tissu conjonctif, hypotention)

    Antagoniste H1 Action antagoniste de leffet

    bronchique Cutan, Muqueux Vasculaire

    Cutanes: piqres dinsectes, urticaire, eczma Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou

    rhume des foins et toux sches dorigine allergique, conjonctivite dorigine infectieuse

    Aucun effet sur les allergies svres (Asthme ou dme de quincke )

  • RSA H1 / H2 Histamine:

    Ny imidazole hydrophile (pKa= 5.74), : pH physiologique (7.4) non protone; 2 tautomres.

    Grp amino (pKa= 9.8), : protone.

    Histamine H2 :

    Fixation par Ny hydrophile Activation par chaine latrale protone (replie)

    Atg (parent structurale/ Histamine) Fixation par le Ny hydrophile Chaine non protonable: Rp ne sera pas activer

    RSA H1 / H2

    Chaine latrale replie

    Histamine H1 :

    fixation par chaine latrale protone Activation par Ny hydrophile

    Atg (parent structurale/ Histamine) Chaine latrale protonable au pH physiologique Reste lipophile qui bloque le Rp

    RSA H1 / H2

    !!! Chaine latrale dploye

    La chaine qui se fixe et le ny qui active

    Anti-H1 1re gnration: effet anticholinergique, effet

    sdatif 2me gnration : non anticholinergique, effet

    non sdatif, !! Tb cardiaques

  • Premire gnration

    9 Str proche des anticholinergiques9 Traverse la BHE (somnolence)9 Demi-vie courte, 2 3 prises par jour9 Non spcifiques des rcepteurs H1, effet atropinique

    1- Diarylmthane

    Cyclizine Propylamine

    Diarylmthane

    Aminothanol

    Fonction ther avec un enchainement amino-thyle

    Simplification de la structure des spasmolytiques Fct ester: supression Grp carbonyl

    1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol

    Adiphnine (ester)Antispasmodique

    Fonction therAntihistaminique

    Phenbenzamine: 1942 Rhone-Poulenc N remplac par O Benzyl remplac par phnyl

    1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol

  • Diphnhydraminether de benzhydrol

    Sel de thophylline: diacphylline NAUTAMINE Cp 90 mg 1942- 43: utilise pour la premire fois par larme amricaine contre le mal de

    mer (somnolence)

    1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol

    Cl benzoyle

    Fridel &Craft

    AlCl3 NaBH4

    Dimthylaminochloro-thane

    Diphnhydramine

    DoxylaminePhnyl (2-pyridyl)-mthanol

    Driv de lther de benzhydrol Str pyrimidique Substitu par un mthyle

    DOXYLAMINE cp 15 mg (succinate) (non tab)

    1- Diarylmthanea- Dvs amino-thanol

    1- NaNH2

    2-actylpyridine

    Carbinol

    Doxylamine Caractristiques physico-chimique:

    Monosel: pKa: 4,4 et 9,2, seul N de la chaine latrale est protonnable (N pyridine engag dans le cycle aromatique)

    Slb eau Dosage HClO4 (Ds lacide actique, dtection potentiomtrique)

    effet sdatif, atropinique (E indsirable) Rduit dlai dendormissement et amliore dure et qualit du

    sommeil (ttt insomnie occasionnelle de ladulte), orexigne Effet major par les dpresseurs SNC, atropine CI : glaucaume , tb urtro-prostatique (rtention urinaire)

    2 cycles aromatiques et 1 chaine aliphatique relie par un dazote, soit par un oxygene

    Groupe isostre CH2 = O = NH

    1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine

    Mthadone Antalgique Antihistaminique

    phniramineDiphnhydramine

  • R DCI SpcialitH Phniramine In GRIPEX, FERVEX

    (vit C, paractamol)Cl Dexchlorphniramine ALLERGAMINE

    0,5mg/5ml Sirop

    1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine

    Triprolidine

    Premier anti-H1 utilis par les astronautes (1969) ACTIFED RHUME cp

    + pseudophedrine

    Dexchlorphniramine: 20 X plus puissante que phniramine C* : 2 nantiomres, on utilise le S

    Obtention driv propylamine: ctone aromatique convenablement substitue (R= Cl,

    CH3) !! H mobile (ractif) R Mannich (formol et amine II: diMeN ou pyrrolidine),

    Dshydratation: amino-ctone Pyridyl lithium: alcool III Dshydratation (H2SO4): triprolidine (R= CH3) Hydrognation catalytique

    1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine

    Exemple: Synthse phniramine

    R Mannich

    HCHO

    NH(CH3)2

    H2-H2O

    phniramine

    1- Diarylmthaneb- Dvs propylamine

    1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines

    Modification du groupement dimethylaminohydroxyethylde la diphenhydramine par un motif mthyl piprazine

  • X Y R DCI Spcialit

    H H CH3, HCl Cyclizine -

    Cl H2HCl

    Meclozine AGYRAX

    Mal transport

    Cl H Hydroxyzine ATARAX cp 25 mg Tab A

    1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines

    Hydroxyzine: le methyl de la cyclizine a t modifi par une chaine oxygeno-acide qui se termine par un groupement OH

    Cl sur le cycle (action sdative) (effet indesirable)

    Obtention:

    1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines

    Br2

    NaOH

    Synthse des cyclizine si R= CH3

    R Me (sub plus complexe) Problmatique:

    Synthse prcdente: Risque de dimrisation de la pipridine substitue

    Difficult: monosubstitution de la piprazine (alkylation directe: piprazine symtrique)

    Solution: alkylation indirecte

    1- Diarylmthanec- Dvs cyclizines

  • Synthse des cyclizinesAlkylation indirecte (R CH3)

    Mthode de la monocarbthoxypiprazine

    ClCOOC2H5

    RX

    X= Br, Cl

    2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

    2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

    2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

  • 2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

    1 - 2 - 1 - Cyclisation directe

    2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

    1 - 2 - 2 - Cyclisation indirecte

    1- HNO2

    2- CuBr

    Red

    2- Ethylnediaminea- Phnothiazine

    Exemple: Promthazine

    PromthazineNaNH2

    _

    Majoritaire

    Minoritaire

    Mcanisme2-chloro-N,N- dimthyl-1-propanamine

  • Stabilit des phnothiazines

    Phnothiazine: sensible la lumire Oxydation photochimique facile Stockage ou utilisation

    Photosensibilisation Aprs administration Coloration de la peau (exposition solaire)

    Phnothiazines

    Phe: forme HCl Id : CCM, oxydation (HNO3): coloration rouge Mtabolites inactifs: sulfoxydation puid N-

    dmthylation Effet: antihistaminique, antimtique et

    sdatif hypnotique EI: effet anticholinergique (scheresse des muqueuses, constipation) adrnolytique(HTO)

    Phnothiazines

    DCI X Spcialits

    Acpromtazine COCH3 -

    Promthazine H PHNERGAN cp 25 mg

    Mquitazine

    1/ 2me GPRIMALAN cp 10 mg tab C

    DCI X Spcialits

    Alimmazine H THERALENE cp 25 mg

    Oxommazine H (9-dioxo) TOPLEXIL Sirop

    Oxommazine

    H2O2

    Phnothiazines

  • 3- Drivs tricycliques

    Tricyclique

    Pimthixne Pizotifne CyproheptadineKtotifneCALMIXENE Sirop Tab Ctoux PIZOFEN 0,5mg Cp Tab C

    migraine

    TEFANYL 1mg cp Tab C

    Asthme

    CIPTADINE 4mg cp

    orexigne

    Deuxime gnration

    9 Ne Traverse pas la BHE9 Non atropinique9 Peu sdatif

    Ctirizine (Dv hydroxyzine)

    Lvoctirizine R

    1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines

    ZYRTEC 10mg Comp ALLERGICA 10mg CompTab C

    XYZALL 5mg cp Tab C

    Synthse ctirizine (alkylation indirecte Mthode de la monocarbthoxypiprazine )

    Br2

    Cl parachlorobenzoyle

    Fridel &Craft

    AlCl3 NaBH4

    1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines

  • La cetirizine : carbonyl supplmentaire la place delalcool de lhydroxyzine

    Groupement acide carboxylique (polaire). Elle nepasse plus la BHE, donc on n'a plus les effetscentraux / hydroxyzine.

    Peu sdatif

    1- Diarylmthanea- Dvs cyclizines

    Fexofnadine La fexofnadine est un antihistaminique H1 non

    atropinique et peu sdatif. Cest le mtabolite actif de la terfnadine (pas COOH, retir en 1997: Tx cardiaque)

    TELFAST 120 mg cp Tab C

    Oxatomide Grp benzimidazolidinone TINSET

    1- Diarylmthaneb- Dvs pipridines

    c- Dvs piprazine

    2- Diarylcycloheptane

    Azatadine Loratadine

    Cyproheptadine

    Desloratadine

    La loratadine et l'Azatadine sont 2 analogues de la cyproheptadine.Analogue pyridiniquede la cyproheptadine: (remplacement des noyaux benzeniques par des noyaux pyridiniques) Objectif: obtenir la fois antiH1 et antiH2

    Lide de rduire la basicit de lazote piperidinique de lazatadine en lengageant dans un groupement ureido, sulfonamide ou carbamate (voir dveloppement H2)

    Loratadine: pas de proprits antiH2 Le carbamate dthyle, est dnu dactivit sur le SNC (ou effets

    centraux): non sdatif. Longue dure daction, Chlore ralentit loxydation mtabolique La loratadine : dure daction de 8 heures: 1 prise/ j, une

    puissance multiplie par 4 Desloratadine: dcarbothoxyloratadine

    Loratadine Desloratadine

    Loratadine Tab C: ZYRTEC 10 mg cp ORAMINE 10 mg cp

    Desloratadine Tab C: DESLOR 5mg cpAERIUS 5mg cp

    2- Diarylcycloheptane

  • Caractres gnraux des Anti-H1

    Bases insolubles dans leau, utilises sous forme de sel (HCl, malate)

    Dosage protomtrique (milieu non aqueux) Base:

    Monovalente (diphenhydramine, promthazine) Divalente (driv piprazine)N.B: phnothiazine monobase (N III), le doublet de lN phnothiaznique est engag dans la rsonnance aromatique

    1re gnration: sdatif, effet atropinique 2me gnration: non sdatif, pas de

    somnolence Anesthsique locale (crme, pde) Indications:

    Allergies respiratoires, cutanes, oculaire, diverses (alimentaire, animale)

    Voie orale, locale, parenthrale

    Emplois Anti-H1

    Deuxime gnration: Absence de passage de la BHE donc pas deffet de somnolence.

    Dure daction longue, permet une seule prise /j Composs dpourvus deffets atropiniques

    lexception de La mquizaine cheval entre les 2 gnrations (Pas deffet de somnolence mais effet atropinique)

    Ncessite une surveillance cause des troubles du rythme cardiaque

    Emplois des Anti-H1