cdh1

Apport de la génétique dans le cancer gastrique

Dr Amel Moussa

Service de Gastro-Entérologie

Hôpital Charles Nicolle Tunis

28ème Congrès Médical National &

39ème Congrès Médical MaghrébinLe 11 et 12 Juin 2010 à Casablanca 1

3

Génétique

Environnement

Dualité gènes/environnement

=

4

Mutation 1

Initiation

Mutation 2

Mutation 2

Mutation 2

Mutation 2

Mutation n

Mutation 1

Initiation

+

Mutation 1 Initiation Mutation germinale

Familiale : Prédisposition génétique

Congénitale

•Sdm de cancers héréditaires: –Cancer précoce

–Multiples

–Transmissible (AD)

Sporadique :maladie génétique

acquise

Mutation 1 Initiation Mutation somatique

• Caractère familial depuis 1800

Napoléon Bonaparte:

– Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs

– Tous DCD d’un CG à un âge jeune

• 1 à 3% des CG IIaire à une mutation germinale

SokoloV 1938

Cancers Gastriques Diffus Héréditaires

(CGDH)

5

CGDH

• Gène CDH1:

– Guilford 1998: études de liaisons large famille maori en Nouvelle Zélande

– 16q22-1 Séquence codante 2.6 kB: 16 exons

– Plus de 151 familles rapportées en 2008

Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194

Guilford; Nature 1998; 392:402-5

6

7

E cadhérine

Membranes Cytoplasmiques

Protéine d’adhésion

intercellulaire

Actine

cytosqueletteCathénines

8

Membranes Cytoplasmiques

Protéine d’adhésion

intercellulaire

Actine

cytosqueletteCathénines

10

Impliquée dans la voie de

signalisation WNT

10Transcription de facteurs decroissance: Prolifération +++

Transcription de facteurs decroissance: Prolifération +++

11

Critères cliniques

• Plusieurs critères:

• International GASTRIC Cancer Linkage Consortium (IGCLC) révisés:

– 2 CG parent de 1er/2ème °

– Au moins un histo forme diffuse

– Au moins un <50 ans

– Ou: >3 CGD de 1er/2ème ° qqs l’âge

Report of the first meeting for the international Collaborative Group on Hereditary Gastric cancerJ Natl Cancer Inst 2000; 92: 1781-2

12

• D’autres critères:

– Brooks-Wilson 2004: critères plus larges

• > 2 cas de CGD documentés chez les parents 1er ° ou 2ème ° dont 1< 50 ans

• > 3 CGD parents 1er ° ou 2ème ° qqs âge

• CGD < 45 ans

• CGD +cancer du sein lobulaire chez la même personne ou un autre mb de la famille

• CGD + CCR avec cellules en bague à chaton


Brooks-Wilson AR. J Med Genet 2004; 41(7): 508e51713

Critères cliniques

• Toujours insuffisamment sensibles

• Si uniquement 1 sujet jeune sans autres cas dans la famille: 10% de risque d’avoir la mutation

• Suriano consultation d’oncogénétique pour les malades sans ATCD ayant un CGD < 40 ans

Brooks-Wilson AR. J Med Genet 2004; 41(7): 508e517

Gastric Cancer (2010) 13: 1–10

14

Critères cliniques

CGDH

• Le rationnel pour un dépistage des membres de la famille asymptomatiques:

– AD à pénétrance élevée life time risque estimé à 40%-67% ♂ et 63-83% ♀

– Age moyen au diagnostic : 40 ans (14 à 82 ans)

– Pronostic fâcheux: Survie à 5 ans < 10%

• Challenge du fait de sa gravité et pénétrance élevée

Dépistage→ sauver des vies 15

• Les mutations peuvent être mise en évidence par des techniques de biologie moléculaire à partir d'un simple prélèvement de sang chez le malade

16

•Informer sur les risques tumoraux:•Risque élevé : prise en charge adaptée•Risque égal à la population générale

Test de dépistage aux membres de la famille

Surveillance

• Avant la chirurgie

• Si les patients refusent la chirurgie

• International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC, 2003):

– FOGD + biopsies multiples/6 mois

– Durée minimale 30mn par un endoscopiste à grande expérience du CGDH

17

Surveillance

• Possibilité de CGD avec aspect nl

• les foyers de carcinome: partie profonde de la muqueuse: biopsies (–)

• Possibilité d’envahissement extra-gastrique sans lésions importantes de la muqueuse

• Chromo-endoscopie: détecte 10/33 cas

rouge congo suspect d’être cancérigène

Shaw D Gut 2005;54:461-8.

18

Surveillance

Surveillance

• Au stade expérimental: microscopie confocale et PET Scan

• Surveillance non sans risque: décision conjointe avec l’onco-généticien et le patient

• Autres facteurs de risque:

• Régime adéquat diminuer les carcinogènes alimentaires

• Eradication de HP

• 5 azacytidine Mylosar® Vidaza ®

19

Surveillance

Chimio prophylaxie

• 5 azacytidine Mylosar® Vidaza ® : agent déméthylisant restore l’expression de E cadhérine au niveau des lignée cellulaires de CG CNU-I

• Rôle à déterminer

Méthylation du promoteurs

20Yamashita; Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3921-7

• La stratégie recommandée

• Gastrectomie totale ( 1 à 2 cm au dessus jonction OG et 1 à 2cm après le pylore)

• Anapath: extempo confirme les marges proximale et distale: toue la muqueuse gastrique

• Curage ganglionnaire ?

• • Aucune recommandation dans la littérature…

• • Aucune métastase ganglionnaire retrouvé dans les

• pièces de gastrectomie préventive

• • Morbidité propre du curage ganglionnaire D2


Norton et al.200 2007; Ann 7; Surg Surg; 245(6):873 ; 873-9

Gastrectomie prophylactique

21


• Pièce de gastrectomie: multiple foyer de carcinome à cellules en bague à chaton(1 à plusieurs 100aines)

JSLS (2007)11:142–14722



• Mortalité non négligeable jusqu’à 7%: âge jeune des patients (centres de référence 1%)

• Morbidité:

– Dumping sdm

– Conséquence nutritionnelle:

• Amaigrissement 75% à 3 à 6 mois

• Déficit en Vit B12 A,D, E, K, folate, calcium et fer: impact sur la croissance et grossesse

• sujets> 20 ans (Pharoah)Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194Gastroenterology. 2001;121:1348–1353

23


• Autres cancers associés:

– cancer du sein lobulaire Le plus fréquent:

• pénétrance de 39 à 54% à 80 ans parfois prédominant dans le pédigré risque à partir de 40 ans

• Biannuelle surveillance: mammo + écho/IRM à partir de 35 ans

– Autres cancers: CCR, poumon, glandes salivaires et peut être la prostate fréquence légèrement sup à la population générale


• CDH1 est identifiée chez au moins 30 à 40% des familles répondant à ces critères

25

• Caractère familial depuis 1800

Napoléon Bonaparte:

– Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs

– Tous DCD d’un CG à un âge jeune

• 1 à 3% des CG IIaire à une mutation germinale

26

Cancers Gastriques Diffus Héréditaires

(CGDH)CG + d’autres sdm

héréditaires

• Autres syndromes prédisposant aux cancers:– Sdm de Lynch MMR– Syndrome de Li-Fraumeni TP 53– Polypose adénomateuse Familiale APC/MYH– Syndrome de Peutz-Jeghers STK 11– Syndrome de Cowden PTEN– Polypose Juvénile PTEN/ SMAD4/ BMPR1A – Syndromes sein/ovaires BRCA1/BRCA2– Ataxie Télangiectasie ATM– Xéroderma pigmentosome plusieurs gènes– Syndrome de Werner WEN– Syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba– Complexe de Carney– Syndrome de Birt Hogg Dubé FLCN

27

• Le CG n’est pas au premier plans en termes de fréquence il n’est qu’une des localisations possibles de la maladie néoplasique

• Type intestinal• Risque ≠ selon les régions: plus↑ dans régions à haut

risque• CAT:

• Surveillance: FOGD si plus d’un patient avec CG ou si région à haut risque

• À partir de 35 ans• Tout les 2 à 3 ans

– Autres facteurs de risque: éradication de HP +++ et RHD

28

CG

Sdm héréditaire des CG1 à 3 %

•10 à 25% ATCD familiaux•RR x2 ou 3 parents de 1°

29

Incidence toujours >

population générale

Hélicobacter Pylori

Métaplasie intestinale

Adénocarcinome gastrique

de type intestinal

Dysplasie

Gastrite chronique atrophique

Gastrite chronique

50%

8%

1%

50% de la P° mondiale HP+:

30

Génétique

Environnement

HP CG

Réponse inflammatoire

Protection muqueuse

Altérations du stress oxydatif

Détoxification carcinogènes

Prolifération et ≠ cellulaire

•Cytokines•Médiateurs:COX-2; MMP-9•CMHDQA1*0102/ DQB1*0301

•PTPRCAP (CD45-AP)

•Gènes des MucinesMUC1/MUC6/MUC5AC

•Cytochrome p450:CYP2E1•Glutathionne S-transférases :GSTT1 et GSTM1

•OGG1

TP 53L-myc SPSCASonic Hedgehog

Réponse immune innée

•CARD15•TLR4•MBL2

31

Réponse inflammatoire

Protection muqueuse

Altérations du stress oxydatif

Détoxification carcinogènes

Prolifération et ≠ cellulaire

•Cytokines•Médiateurs:COX-2; MMP-9•CMHDQA1*0102/ DQB1*0301

•PTPRCAP (CD45-AP)

•Gènes des MucinesMUC1/MUC6/MUC5AC

•Cytochrome p450:CYP2E1•Glutathionne S-transférases :GSTT1 et GSTM1

•OGG1

TP 53L-myc SPSCASonic Hedgehog

Réponse immune innée

•CARD15•TLR4•MBL2

32

• Gène de l’IL-1: Ch 2q

• Allèle proinflammatoire:

– IL-1B-31*C

– IL-1B-511*T

– IL-1RN*2/*2

• IL-1B-31*C/IL-1B-511*T: odds ratio = 1.6 (95% CI, 1.2–2.2)

• IL-1RN*2/*2: odds ratio= 2.9 (95%CI, 1.9–4.4)

McLean and El-OmarGenetic Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:370–374

IL-1 β :↑↑↑↑ inflamt↓sécrétion acide

↓ IL 1RN antagoniste compétitif module

l’effet de IL-1B

34

• Expérimentation animale:

Tu S Cancer Cell 2008, 14:408-419.

Promoteur β ATPase H+/K+: ↑ IL 1β

Hypochloridrie

Hélicobacter Pylori

Métaplasie intestinale

Adénocarcinome gastrique

de type intestinal

Dysplasie

Gastrite chronique atrophique

Gastrite chronique

50%

8%

1%

+

35

• TNFα: polymorphisme – TNF-A-308 G > A

– Allèle A: RRx2

• IL8: IL-8-251 T > A l’allèle A: production plus imp de IL8

• IL 10:– cytokine anti inflammatoire régulatrice:

– IL-10 ATA (taux bas de IL 10) odds ratio 2.5 (95% CI 1.1–5.7)

El-Omar Gastroenterology 2003, 124:1193-120136

• IL-1; IL-1 RN; TNF et IL10 rendent compte de

52% cancer gastrique

• Le risque augmente progressivement : un sujet avec 3 ou 4 polymorphisme proinflammatoire RRx27 d’avoir CG

• Résultats contradictoires en fonction des ethnies

El-Omar EMT. Gastroenterology 2003; 124: 1193-1201

Yea SS. J Clin Pathol 2001; 54: 703-706

British Medical Bulletin 2008;8537

38Génétique Environnement

CONCLUSION

CDH1

?

HP

Autres gènes

Dualité gènes/environnement

Cytokines

•Génétique : place principale•Connaissances limitées

•Pharmaco-génétique:Cibler l’éradication de HP aux sujets prédisposés au CG

39

Yes we can?

Eradication de HP chezles parents de 1er °

cdh1

Documents