CASO CLINICO CASO CLINICO Clinica MedicaClinica MedicaProf. L. BolondiProf. L. Bolondi

AnamnesiAnamnesi

Donna, 28 anni, medicoDonna, 28 anni, medico Abitudini di vita regolariAbitudini di vita regolari Anamnesi patologica remota negativaAnamnesi patologica remota negativa Non assume farmaciNon assume farmaci Anamnesi familiare negativa (se si eccettua Anamnesi familiare negativa (se si eccettua

una zia deceduta per sclerosi multipla)una zia deceduta per sclerosi multipla)

Motivo del ricoveroMotivo del ricovero

Da circa un mese episodi ricorrenti di Da circa un mese episodi ricorrenti di vertigini soggettive, nausea, vomito; vertigini soggettive, nausea, vomito; successivamente compaiono anche turbe successivamente compaiono anche turbe dell’equilibrio, alterazioni del visus dell’equilibrio, alterazioni del visus (amaurosis fugax, diplopia e deficit (amaurosis fugax, diplopia e deficit dell’accomodazione), parestesie ed dell’accomodazione), parestesie ed ipoestesie dell’emisoma destro, transitorie ipoestesie dell’emisoma destro, transitorie clonie generalizzate al risveglio e febbre (T clonie generalizzate al risveglio e febbre (T corporea fino a 38°C).corporea fino a 38°C).

Per tale sintomatologia la paziente aveva Per tale sintomatologia la paziente aveva assunto terapia antibiotica (penicilline ad assunto terapia antibiotica (penicilline ad ampio spettro) e farmaci antivertiginosi ampio spettro) e farmaci antivertiginosi senza beneficio.senza beneficio.

Esame obiettivoEsame obiettivo

Obiettività cardiaca, polmonare, Obiettività cardiaca, polmonare, addominale nella normaaddominale nella norma

Esame obiettivo neurologico: nella normaEsame obiettivo neurologico: nella norma PA = 120/60 mmHgPA = 120/60 mmHg

Ipotesi diagnosticheIpotesi diagnostiche

Lesione espansiva cerebraleLesione espansiva cerebrale Lesione vascolare cerebrale (ictus Lesione vascolare cerebrale (ictus

ischemico o emorragico)ischemico o emorragico) Malattia demielinizzanteMalattia demielinizzante Processo infettivo/infiammatorio del SNCProcesso infettivo/infiammatorio del SNC LabirintiteLabirintite Sindrome paraneoplasticaSindrome paraneoplastica

SINDROMI SINDROMI PARANEOPLASTICHEPARANEOPLASTICHE

Definizione: segni e/o sintomi eterogenei in organi lontani dal tumore e non dovuti a localizzazione metastatica.

30-50% dei pazienti oncologici all’ esordio o durante il decorso.

SISTEMICHE – ORGANO-SPECIFICHE

Sindromi Sindromi paraneoplasticheparaneoplastiche

MeccanismiMeccanismi Sintesi e rilascio da parte delle cellule Sintesi e rilascio da parte delle cellule

neoplastiche di sostanze circolanti neoplastiche di sostanze circolanti responsabili dei segni/sintomiresponsabili dei segni/sintomi

Deplezione di sostanze normalmente Deplezione di sostanze normalmente circolanti la cui assenza provoca i circolanti la cui assenza provoca i segni/sintomisegni/sintomi

Risposta dell’ ospite (immunologica, Risposta dell’ ospite (immunologica, umorale) nei confronti del tumore.umorale) nei confronti del tumore.

SINDROMI PARANEOPLASTICHE SINDROMI PARANEOPLASTICHE SISTEMICHESISTEMICHE

FebbreFebbre: : liberazione di citochine (TNFliberazione di citochine (TNFαα, IL-1, IL-, IL-1, IL-6 ecc.). Raramente infezioni occulte. 6 ecc.). Raramente infezioni occulte.

K. Rene, Linfoma H.,meta epaticheK. Rene, Linfoma H.,meta epatiche Anemia normocromica normociticaAnemia normocromica normocitica: : TNFTNFαα e IL- e IL-

1 inibisconi l’ eritropoiesi.1 inibisconi l’ eritropoiesi. Diatesi trombofilicheDiatesi trombofiliche: : tromboflebiti migranti tromboflebiti migranti

(segno di Trusseau). K. Addominali.(segno di Trusseau). K. Addominali. TNFTNFαα, IL-1, IL-6 possono causare danno , IL-1, IL-6 possono causare danno

endoteliale e attivare piastrine, fattore XII e X.endoteliale e attivare piastrine, fattore XII e X. Effetto trombofilico della chemioterapia.Effetto trombofilico della chemioterapia.

SINDROMI PARANEOPLASTICHE SINDROMI PARANEOPLASTICHE ORGANO-SPECIFICHEORGANO-SPECIFICHE

EndocrinologicheEndocrinologiche

MetabolicheMetaboliche

EmatologicheEmatologiche

Neurologiche e neuromuscolariNeurologiche e neuromuscolari

SINDROMI PARANEOPLASICHE SINDROMI PARANEOPLASICHE ENDOCRINO-METABOLICHEENDOCRINO-METABOLICHE

IponatriemiaIponatriemia: SIADH “sindrome da inappropriata : SIADH “sindrome da inappropriata secrezione di ADH→ rilascio di sostanze ADH-secrezione di ADH→ rilascio di sostanze ADH-simili.simili.

K. Polmonare (piccole cellule) e testa/collo.K. Polmonare (piccole cellule) e testa/collo. IpercalcemiaIpercalcemia: produzione di citochine (mieloma), : produzione di citochine (mieloma),

PTH o PTH-related peptide.PTH o PTH-related peptide. K. Bronchiale, mammario, prostatico, meta ossee.K. Bronchiale, mammario, prostatico, meta ossee. Sintomi: anoressia, vomito, letargia.Sintomi: anoressia, vomito, letargia. IpoglicemiaIpoglicemia: produzione ectopica di insulina o : produzione ectopica di insulina o

consumo metabolico da parte di grosse neoplasie.consumo metabolico da parte di grosse neoplasie.

SINDROMI PARANEOPLASTICHE SINDROMI PARANEOPLASTICHE EMATOLOGICHE (In tumori solidi)EMATOLOGICHE (In tumori solidi)

PoliglobuliaPoliglobulia: produzione ectopica di : produzione ectopica di EritropoietinaEritropoietina

K. Renale, HCC.K. Renale, HCC. GranulocitosiGranulocitosi: produzione ectopica di : produzione ectopica di

G-CSF o GM-CSF.G-CSF o GM-CSF. PiastrinosiPiastrinosi: produzione ectopica di IL-6 : produzione ectopica di IL-6

(→Trombofilia)(→Trombofilia)

K. Polmonare o del tratto G.I.K. Polmonare o del tratto G.I.

SINDROMO PARANEOPLASTICHE SINDROMO PARANEOPLASTICHE NEUROLOGICHE ENEUROLOGICHE E

NEUROMUSCOLARINEUROMUSCOLARI

Sindromi dovute alla produzione di autoanticorpi Sindromi dovute alla produzione di autoanticorpi (Ab)(Ab)

Ab contro antigeni posti sulla superficie delle cellule Ab contro antigeni posti sulla superficie delle cellule neoplastiche che cross-reagiscono con antigeni del neoplastiche che cross-reagiscono con antigeni del sistema nervoso centrale e periferico.sistema nervoso centrale e periferico.

Sd. Miasteniforme di Lambert-Eaton nel K. Sd. Miasteniforme di Lambert-Eaton nel K. Polmonare a piccole cellule.Polmonare a piccole cellule.

Miastenia gravis (10-15% dovuta a Timoma)Miastenia gravis (10-15% dovuta a Timoma) Dermatomiosite (15% neoplasie)Dermatomiosite (15% neoplasie)

SINDROMI PARANEPLASTICHE SINDROMI PARANEPLASTICHE NEUROLOGICHENEUROLOGICHE

Sindromi dovute ala presenza di una Sindromi dovute ala presenza di una gammapatia monoclonalegammapatia monoclonale

Paraproteina IgM diretta contro la Myelin-Paraproteina IgM diretta contro la Myelin-Associated-GlycoproteinAssociated-Glycoprotein

(MAG) →Neuropatia demielinizzante.(MAG) →Neuropatia demielinizzante.

Iter diagnostico inizialeIter diagnostico iniziale TC encefalo senza mdc: negativa per fatti TC encefalo senza mdc: negativa per fatti

ischemici o emorragici acuti.ischemici o emorragici acuti. Esami laboratoristici di routine: nella norma.Esami laboratoristici di routine: nella norma. ECG e Rx torace: nella norma.ECG e Rx torace: nella norma. Consulenza ORL: non reperti patologici.Consulenza ORL: non reperti patologici. Consulenza Oculistica + fundus oculi: lieve Consulenza Oculistica + fundus oculi: lieve

pallore temporale a livello della papilla pallore temporale a livello della papilla dell’occhio sinistro, in assenza di segni di dell’occhio sinistro, in assenza di segni di ipertensione endocranica.ipertensione endocranica.

Consulenza Neurologica: esame obiettivo Consulenza Neurologica: esame obiettivo neurologico negativo; consigliata tuttavia RMN neurologico negativo; consigliata tuttavia RMN cerebralecerebrale

Iter diagnostico successivoIter diagnostico successivo

VES, PCR, autoimmunità (autoanticorpi VES, PCR, autoimmunità (autoanticorpi NOS, complemento, dosaggio Ig, fattore NOS, complemento, dosaggio Ig, fattore reumatoide, Waaler-Rose): nella norma reumatoide, Waaler-Rose): nella norma

Sierologia per Parvovirus B19, CMV, EBV, Sierologia per Parvovirus B19, CMV, EBV, H. simplex, H. zoster, HBV, HCV, HIV, H. simplex, H. zoster, HBV, HCV, HIV, Adenovirus, Toxoplasma, Borrelia: Adenovirus, Toxoplasma, Borrelia: negativanegativa

RMN cerebrale: nella norma.RMN cerebrale: nella norma.

Vengono eseguiti vari esami laboratoristici:Vengono eseguiti vari esami laboratoristici:

Nel sospetto di una sindrome Nel sospetto di una sindrome paraneoplastica vengono inoltre effettuati i paraneoplastica vengono inoltre effettuati i dosaggi dei principali markers neoplastici:dosaggi dei principali markers neoplastici:

CEA, Cyfra, NSE, alfafetoproteina, CA 15-CEA, Cyfra, NSE, alfafetoproteina, CA 15-3: negativi3: negativi

CA 19-9: 5300 UI/ml (v.n. fino a 30) e CA CA 19-9: 5300 UI/ml (v.n. fino a 30) e CA 125: 64 UI/ml (v.n. fino a 35); tali valori 125: 64 UI/ml (v.n. fino a 35); tali valori sono stati confermati ad un successivo sono stati confermati ad un successivo prelievoprelievo

Ecografia addome completo: nella norma.Ecografia addome completo: nella norma. EGDS: gastrite eritemato-essudativa dell’antro EGDS: gastrite eritemato-essudativa dell’antro

(H.p. neg.); piccolo polipo sessile del corpo-(H.p. neg.); piccolo polipo sessile del corpo-fondo, che all’esame istologico risulta essere un fondo, che all’esame istologico risulta essere un polipo di Appelman polipo di Appelman

Colonscopia:emorroidi interne.Colonscopia:emorroidi interne. Rx torace: nella norma.Rx torace: nella norma. Mammografia: nella norma.Mammografia: nella norma. PET: assenza di reperti patologici.PET: assenza di reperti patologici.

Sulla base di questi risultati vengono eseguiti:Sulla base di questi risultati vengono eseguiti:

Nel frattempo le condizioni generali della Nel frattempo le condizioni generali della

paziente migliorano, con progressiva paziente migliorano, con progressiva

attenuazione della sintomatologia riferita e attenuazione della sintomatologia riferita e

scomparsa della febbre.scomparsa della febbre.

Nel giro di un mese la paziente diventa Nel giro di un mese la paziente diventa completamente asintomatica e i livelli completamente asintomatica e i livelli sierici di CA 19-9 mostrano il seguente sierici di CA 19-9 mostrano il seguente trend: 5300 trend: 5300 3160 3160 747 747 349 349 55 U/L. 55 U/L. Anche il CA 125 rientra nel range di Anche il CA 125 rientra nel range di normalità.normalità.

Cosa è accaduto alla paziente? Cosa è accaduto alla paziente? Che relazione c’è fra la Che relazione c’è fra la

sintomatologia e l’aumento del sintomatologia e l’aumento del CA 19-9?CA 19-9?

Cause di aumento dei livelli Cause di aumento dei livelli sierici di CA 19-9:sierici di CA 19-9:

Patologie benigne e maligne del pancreas e delle Patologie benigne e maligne del pancreas e delle vie biliari (es. litiasi del coledoco, pancreatite vie biliari (es. litiasi del coledoco, pancreatite cronica, colangite autoimmune, K. del pancreas, cronica, colangite autoimmune, K. del pancreas, ecc.): sono la causa più frequenteecc.): sono la causa più frequente

Patologie broncopolmonari benigne Patologie broncopolmonari benigne (es.bronchiectasie, fibrosi polmonare)(es.bronchiectasie, fibrosi polmonare)

Neoplasie ovariche benigneNeoplasie ovariche benigne Cisti broncogene mediastiniche/teratomi Cisti broncogene mediastiniche/teratomi

mediastinicimediastinici Patologie autoimmuni(AR, LES, s. di Sjogren, Patologie autoimmuni(AR, LES, s. di Sjogren,

polimialgia reumatica, dermatomiosite)polimialgia reumatica, dermatomiosite)

Nel caso in esame, la probabilità a priori Nel caso in esame, la probabilità a priori che la paziente abbia una neoplasia del che la paziente abbia una neoplasia del pancreas o delle vie biliari è molto bassa pancreas o delle vie biliari è molto bassa (valore predittivo positivo del CA 19-9: (valore predittivo positivo del CA 19-9: molto basso), per cui la sensibilità e la molto basso), per cui la sensibilità e la specificità del CA 19-9 sono molto bassespecificità del CA 19-9 sono molto basse

Data la completa negatività dei vari accertamenti Data la completa negatività dei vari accertamenti eseguiti, la paziente potrebbe aver avuto un eseguiti, la paziente potrebbe aver avuto un processo infettivo (virale?) a carico del sistema processo infettivo (virale?) a carico del sistema vestibolare, con secondario interessamento del vestibolare, con secondario interessamento del SNC. SNC.

Tale infezione potrebbe avere determinato Tale infezione potrebbe avere determinato l’aumento del CA 19-9 (anche se in letteratura non l’aumento del CA 19-9 (anche se in letteratura non vi sono dati in proposito), vista la sua successiva vi sono dati in proposito), vista la sua successiva riduzione in concomitanza con la progressiva riduzione in concomitanza con la progressiva scomparsa dei sintomiscomparsa dei sintomi