cas clinique ariane mallat alger, 10 janvier 2009

Cas cliniqueCas clinique

Ariane MALLATAriane MALLAT

• Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité par

metformine depuis 2 ans

• Alcool : 2 verres le week-end

• Hépatomégalie hyperéchogène à l’échographie

• TA : 14/9, IMC 30 kg/m2, périmètre abdominal = 102 cm

• ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N,

• HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale

• Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l

• Sérologies virales B et C négatives, AAT absents

Cas clinique (1)Cas clinique (1)

Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ?

1. IMC=28

2. Périmètre abdominal : 102 cm

3. TA 14/9

4. Diabète

5. Baisse du HDL-cholestérol

Syndrome métabolique (IDF 2006)

Obésité centrale Tour de taille Europe : H > 94 cm F > 80 cm USA : H > 102 cm, F > 88 cm Asie : H > 90 cm, F > 80 cm

+ au moins 2 éléments parmi 4

Tension artérielle Syst >130 ou diast >85Ou trt spécifique

Glycémie > 5,6 mmol/l (1,0g/l)Ou DT2

HDL-cholestérol H <1,03mmol/l (0,4 g/l)F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l)

Triglycérides >1,7 mmol/l (1,5 g/l)Ou trt spécifique

Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMCTissu adipeux (TA), tour de taille et IMC

• Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC

Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale chez les

hommes et 89 % chez les femmes

• Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%)

- Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….)

- Tissu adipeux viscéral Tour de taille

Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez l’homme et 76 %

chez la femme

Janssen et al Am J Clin Nutr 2002 75: 683-8

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic

d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?

1. OUI

2. NON

1. OUI

2. NON

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic

d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?

Insulino-résistanceInsulino-résistance

Définition : réponse à l’insuline

• Normoglycémie au prix d’une hyperinsulinémie

• Intolérance au glucose ou diabète avec

hyperinsulinémie

HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie

Diagnostic de l’insulino-résistance

• Indice de HOMA (à jeûn)

- Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / 22.5

- IR si ≥ 3

• Test de tolérance au glucose, + fiable

- Dosage insuline et glycémie après charge en glucose (0, 30, 60, 90, 120

min)

- Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)

Rôle du tissu adipeux viscéral dans la Rôle du tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie de la stéatopathie métaboliquephysiopathologie de la stéatopathie métabolique

Fonction endocrine

Réaction inflammatoire

Infiltration macrophagique

Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1

Adipokines : adiponectine

Cytokines inflammatoires

Inflammation

Régime hyperlipidique

Tissu adipeux viscéral


Inflammation



Insulino-résistance



AG libresInflammation


lipolyse

Synthèse

Stéatose



Inflammation

Lipotoxicité

Apoptose hépatocytes

Inflammation hépatique

Fibrogenèse

Stéatohépatite dysmétabolique

Que proposez-vous à ce patient ?Que proposez-vous à ce patient ?

1. PBH

2. Biomarqueur : NASH test, Fibromètre stéatopathie

3. Score

4. Fibroscan

Cas clinique (3)

PBH = gold standardPBH = gold standard

• Diagnostic

• Intérêt pronostic

PBH : stéatose isolée

• > 5% hépatocytes

• Grade

>5%, 5 – 33%, 33-66%, >66%

• si fibrose avancée

PBH : NASH = association

Stéatose

Ballonisationhépatocytaire

Inflammation lobulaire

± Fibrose périsinusoïdale

± Corps de Mallory

Variabilité de la PBH

• Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology)

• Evaluation stéatose

- Transaminases : faux négatifs ++

- Echographie : Cut-off : 30%

• Marqueurs de fibrose :

- Fibrotest

- Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge.

AUROC fibrose significative: 0.994 (Calès, J hepatol 2009)

- Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)

EpidémiologieEpidémiologie

• Prévalence stéatose/NASH en Europe

Globale : 14 à 24%

Obèses : 36 à 78%

Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62%

Prévalence NASH globale : 2 à 7 %

• Prévalence stéatopathie USA : 25à 30%

NASH : 8%

Cirrhose: 2%

Pronostic

Stéatose N=49

Stéatose + inflam lobul

N=10

Stéatose + nécrose

N=19

Fibrose N=54

Cirrhose 2 (4) 0 (0) 4 (21) 14 (26)

Décès 16 (33) 3 (30) 5 (26) 24 (44)

Décès/Foie 1 (2) 0 (0) 1 (5) 7 (31)

Matteoni CA Gastroenterology 1999

Stéatose métabolique isolée : survieStéatose métabolique isolée : survie

Dam Larsen et al, Gut 2004

Réduction de l’espérance de vie Réduction de l’espérance de vie NAFLD vs population généraleNAFLD vs population générale

Adams, Gastroenterology 2005

Facteurs prédictifs Facteurs prédictifs

AgeAgeDiabèteDiabèteCirrhoseCirrhoseFoie = 3e cause Foie = 3e cause

de décèsde décèsIncidence Incidence faible: 1,3%faible: 1,3%

N=420N=420

• Résultats discordants• Augmentation modérée des décès toutes

causes confondues • Faible risque de décès lié au foie• Facteurs prédictifs de fibrose sévère :• IMC, âge, diabète, ALAT,

inflammation marquée, syndrome métabolique

Progression de la fibrose: revue de 10 Progression de la fibrose: revue de 10 études avec PBH séquentiellesétudes avec PBH séquentielles

Argo, J Hepatol 2009

- N=221- N=221- Délai moyen : 5.3 ans- Délai moyen : 5.3 ans

37.6%37.6%

21%21%

42%42%

Facteurs prédictifs indépendants de Facteurs prédictifs indépendants de progression de la fibroseprogression de la fibrose

Age et inflammationAge et inflammation

Argo, J Hepatol 2009

- 10 études avec - 10 études avec 2 PBH séquentielles2 PBH séquentielles- N=221- N=221- Délai moyen : 5.3 ans- Délai moyen : 5.3 ans

Quelle prise en charge proposez-vous ?

1. Régime

2. Exercice physique

3. Poursuivre la metformine en augmentant les doses

4. Substituer la metformine par la pioglitazone

5. Acide ursodésoxycholique

Prise en charge : modification prolongée Prise en charge : modification prolongée du mode de vie du mode de vie

Apports énergétiques

Dépensesénergétiques

Prise en charge nutritionnellePrise en charge nutritionnelle

• Idéalement

- Régime non restrictif

- Objectif : satiété et satisfaction

• Modifications qualitatives ++- Densité énergétique

- Lipides

- Apports glucidiques

- Protéines

- Alcool

- Fibres

LipidesLipides

• Faible pouvoir rassasiant

• Apport énergétiques élevés

• Palatabilité ++++

• Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3)

augmente insulino-sensibilité

Lipides: Impact des modifications d’apportLipides: Impact des modifications d’apport

Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005

Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie

Lipides : apports qualitatifsLipides : apports qualitatifs

Musso G, Hepatology 2003 Musso G, Am J Nutrition 2009

AGsaturés

AGPoly-insaturés

AGsaturés

AGPoly-insaturés

Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins appariés sur l’IMC

N = 25 par groupe N = 32 par groupe

Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés

StéatoseN= 42

NASHN= 23

Apport AG n-3 polyinsaturés 1g/j 1 an 1,2g/j 1 an

Transaminases

Stéatose (imagerie)

Histologie ND Stéatose, inflammation, fibrose (6/7 PBH répétées)

Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006 Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008

Impact des sodas (apports en fructose)Impact des sodas (apports en fructose)

Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 % stéatopathie (échographie)

Facteurs prédictifs indépendants de stéatopathie après ajustement sur l’âge, l’IMC, et les apports caloriques totaux :

Boissons riches en sucrose

Zelber-Sagi, J Hepatol 2007

ProtéinesProtéines

• Effet rassasiant

• Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des

apports énergétiques totaux)

AlcoolAlcool

Dunn Hepatology 2008 47 1947 – 54

• Data base NHANES III (11000 patients) :

Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un

facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT )

• Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques

Activité physiqueActivité physique

• Recommander une activité physique intense plutôt que modérée et fréquente

• L’amélioration du syndrome métabolique est corrélée à la dépense énergétique nette

• Recommandations : 20 min x 3 par semaine

Association exercice-régime dans la NASH : Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisésessais randomisés

Lazo M,, Abstract 1132 actualisésPromrat K, Abstract 1111

Pas de modification significative

Évolution du poids

Évolution du taux d’ALAT

0 6 12-15

-10

-5

0

5

-0,2 %

-9,3 %

p = 0,003

Exercice-régime Contrôle

Mois

Cha

ngem

ent

de p

oids

(%

)

0 6 1220

Mois

40

60

80

100

ALA

T

p = 0,01

Exercice-régime Contrôle

-8,2 %

-0,1 %

-9-8-7-6-5-4-3-2-10

Exercice-régime

Contrôle

Evo

lutio

n du

poi

ds %

82

AASLD 2008

Promrat K, Abstract 1111

Stéatose

Lazo M, Abstract 1132

Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?

Score NAS

-3,02 %

-1,45 %

-3

-2

-1

0

Exercice-régime

Contrôle

%

0

1

2

3

4

5

6

Sco

re N

AS

p = 0,05

pré post pré post

3,5

4,9

2

4,4

ExerciceRégime

Contrôle

83

Association exercice-régime dans la NASH : Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisésessais randomisés

Impact à long terme des modifications du style de Impact à long terme des modifications du style de vie : prévention du diabètevie : prévention du diabète

Knowler NEJM 2002 346 393-403

3200 non diabétiques insulino-résistants

Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?

Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577 intolérants au glucose

Li Lancet 2008 371 1783 – 89

Limites de l’approche comportementaleLimites de l’approche comportementale

• Mauvaise compliance à long terme• Perte de poids modeste• Asthénie fréquente et co-morbidités

(arthrose, cardio-vasculaires) limitent l’aptitude à l’exercice physique

Traitement pharmacologique : quelles pistes?Traitement pharmacologique : quelles pistes?

Insulino-résistanceAtteinte hépatocytaire

Inflammation hépatique

Traitement pharmacologique : quelles pistes?Traitement pharmacologique : quelles pistes?

Insulino-résistanceAtteinte hépatocytaire

Inflammation hépatique?

Insulino-sensibilisateurs

• Glitazones• Anti-obésité• Metformine• Antagonistes CB1

Hépatoprotecteurs

• AUDC• Sartans• Vitamine E• AG poly-insaturés

?

OrlistatOrlistat

N

Essai Poids ALAT Imagerie Histologie

Harrison2004

10 Oui Oui Non

Zelber-Sagi2006

44 RCT Non Non Non Non

Hussein2007

14 Oui Oui Stéatose

Harrison2009

41 RCT Non Non Non

120mg x 3 pendant 6 mois

MetformineMetformine

Data discordantes sur petites séries

ALAT

Histo : globalement négative

Un grand essais US metformine vs Pio en cours

GlitazonesGlitazones

N

Essai Durée Steatose BallonisationInflammation

Fibrose

Sanyal2004

10 Pio30 mg

6 mois

Belfort2006

26 Pio45 mg

6 mois

Aithal2008

32 Rosi30 mg

1 an

Ratziu2008, 2009

32 Rosi8 mg

2 ans

Sanyal2009

80 Pio30 mg

2 ans

Essais contrôlés

Rechute à l’arrêtTolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance cardiaque

Efficacité de l’AUDC à fortes Efficacité de l’AUDC à fortes doses doses

• Effets anti-apoptotiques de l’AUDC• Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires • Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l

à l’inclusion• n= 126

EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé

M0 M12

DELURSAN® (28-35 mg/kg/j) n = 62

PLACEBO n = 64

Biopsie hépatique

Randomisation

Critères de jugement :• 1aire : ALAT• 2aires : marqueurs de fibrose, tolérance126

cas clinique ariane mallat alger, 10 janvier 2009

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