DEUX NUMEROS

SUR LES MARQUEURS

Paul BENAIM

n programmant les "Marqueurs en cardiologie et enmédecine interne", nous avions bien consciencequ'un numéro n'y suffirait pas. C'est donc sur deuxnuméros consécutifs que sera publié l'ensemble du

dossier.En faisant une large place aux marqueurs utilisés en méde-cine interne à côté des marqueurs concernant les seulesaffections cardiovasculaires, nous visons un objectif, com-bler nos lacunes sur des sujets qui se sont considérable-ment enrichis ces dernières années et faire en sorte que,dans ce domaine, nous en sachions au moins autant quenos confrères généralistes. Il ne s'agit pas de mémoriserqn savoir encyclopédique mais de pouvoir en disposer àla demande si I' on a eu Ia sagesse de conserver la revue.I I-?exemple des marqueurs de l'inflammation est édifiant.Il est bien connu que I'accélération de la vitesse de sédi-mentation peut être le témoin d'une affection autre qu'unemaladie infectieuse ou inflammatoire. Le nombre de cesaffections est limité et il importe de n'en oublier aucune.

Quelles explorations demander devant une accélérationisolée de la VS ? Quelle est Ia fiabilité du couple CRP-fibrinogène dans le diagnostic d'inflammation ? Quellessont les places respectives de l'électrophorèse et du profilprotéique "ciblé" ?. Les réponses à ces questions sontapportées par Eric Hachulla, interniste.Le diagnostic biologique s'est affiné ces dernières annéesgrâce à l'étude des profils protéiques dont l'intérêt débordelargement les maladies inflammatoires (voir encadré).r Evaluer Ia sévérité d'une insuffisance cardiaque chezun sujet en âge de bénéficier d'une transplantation est unedémarche capitale. Quelle est la place des techniques scin-tigraphiques dans cette évaluation ? La mesure de la VO2maximale ne donne-t-elle pas des résultats plus perfor-mants ? C'est l'un des points discutés par Pascal Merlet ,

spécialiste de médecine nucléaire, et coll.r Avec Xavier Copie et coll., nous apprendrons les subti-lités d'une nouvelle séméiologie électrique permettant dedépister les sujets exposés à une mort subite. La lecturede I'ECC peut être associée à un certain nombre d'explo-rations comme la stimulation ventriculaire programmée,le Holter, la recherche de potentiels tardifs... Nous y trou-verons avec un rappel de notions deja très répandues denouveaux critères en cours d'évaluation.t La générique fait une entrée en force dans le domainedes marqueurs et nous allons de surprise en surprise. Nonseulement il sera possible, grâce à l'étude du génome, dedéterminer l'existence d'une pathologie myocardique avantl'apparition de lésions irréversibles (et de les prévenir par

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une thérapie génique), et nous pourrons aussi avant l'uti-lisation de tel ou tel médicament, distinguer les répondeursdes non répondeurs, repérer les sujets exposés aux effetssecondaires, par exemple la toux sous IEC, et cela avecune faible marge d'erreur. Ces notions sont présentes dansl'article de Bernard Swynghedauw, orfèvre en la matière.Son article est accompagné d'un lexique indispensable àla compréhension de la génétique.r Dans notre numéro de mai seront publiés deux autresarticles d'E.Hachulla et M. Hebbar, sur les marqueurs en

Les profils protéiques

La mesure des différentes fractions des protéinespar l'étude dite des profils protéiques repose nonpas sur la migration des protéines comme l'électro-phorèse sur papier, mais sur des réactions antigènes-anticorps.I Uintérêt de l'interprétation de ces profils ne faitque grandir. Dans plusieurs syndromes, ils sont uneaide au diagnostic et apportent une contribution ausuivi de la maladie ; ils permettent de vérifier si untraitement est adapté ou non.Uaide au diagnostic apportée par les profils pro-téiques est bien démontrée dans nombre de mala-dies, non seulement les maladies inflammatoires etinfectieuses mais aussi les maladies de la nutrition,les affections hépatiques, rénales, rhumatismales,les syndromes hémolytiques, le rejet d'implants oud'organes et certaines maladies immunitaires.r Les sociétés qui contribuent aux recherches ontbeaucoup travaillé avec des biologistes pour ins-taurer des normes en fonction de l'âge et du sexe.Elles ont élaboré des conclusions à partir de profilsprotéiques bien spécifiques.La lecture d'un profil protéique nécessite un appren-tissage et un savoir-faire acquis après une largeexpérience. I1 est toujours possible d'avoir des infor-mations ponctuelles sur un profil protéique en pre-nant contact avec la ligne verte "profil" (BehringDade) 03 44 45 73 99 ou encore Assistance scien-tifique (Roche) 047676 3100.

E. Akiki, biologiste (Paris)

AVANT.PROPOS

médecine interne (marqueurs tumoraux et marqueurs des

connectivites), et un article de Patrick Henri sur les der-niers critères de l'ischémie myocardique par l'étude des

troponines.Enfin, Gabriel Coatantiec et coll. répondront à une inter-rogation : la microalbuminurie peut-elle être considéréecomme un marqueur de risque cardiovasculaire ? En sui-vant pas à pas les travaux de Mogensen qui est à l'originede ce concept, on comprendra le processus par lequel uneanomalie locale témoignant d'une atteinte glomérulaire est

devenue un paramètre de portée beaucoup plus générale.Vous y trouverez un schéma illustrant le mécanisme d'actiondes IEC dans la baisse de l'albuminurie (micro ou macro)chezle diabétique.r Par ailleurs, pour refléter nos préoccupations actuellessur le risque infectieux dans les services hospitaliers, vous

trouverez, avec quelques semaines de retard, une enquête

et un témoignage sur les infections nosocomiales et leurprévention avec notamment le rôle des comités de luttecontre l'infection nosocomiale désormais présents danschaque hôpital. Ces demiers textes sont à joindre au dossiersur la pathologie infectieuse constitué de la trilogie myo-cardites (novembre 2000), péricardites (février 2001) et

endocardites (mars 2001).

hâorl,/ws tffi ft@tfficocité et loléron(e non étoblies. ou mun des dêplêliom hydrosodées importontet rhez

les polienls ù prusion orlérielle iniliolement bose, en ms de quoique rorement el dons un dêloi plus voûoble, êlémlion

hyperkoliÔmionll(spitonolodone,lrioml,érène,seulsouosrodésl,il,gitePlionducosdurrosdosel+diuléliquehypokoli6miont

verliges. ltlets indôsilobles luln dipe:Ont étê retrouvês :-cêpholêes, mfirênig sensoliom verligineuses,

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

nffiK lÂlltt l, 25 ry IIIAII( i,5 ng el 5 mg IOIlltS et PRtSUlIAIlOll§ : IRlATtt fÂlBtl 1,25 mg : Gtlules (ioune et blonclre) dosées

ù 1,25 mg de romipil'bofre de 30 TRIÂTIC 2,5 mg : Gélules hmnge et blomhe) dosées ù 2,5 mg de romipril .boîte de 30 TRIÀTtt 5 mg : Gélules (rouge et

blonthe) dosées û 5 mg de mmipril - Bofe de 30. lüodèles hospitolien : Bolles de 100, mus ploquelles tlramolormées. fnipienls kommun$ : omidon de

fur, mols pÉgélotinisé, stioryllumoroledesodium. fnveloppeklogéluh:diorydedelitone, géldlind,oxydedeforioune (gélû'1,25 etô 2,5 mg),érythrosîne

f-l (gél ù 2,5 mg ei l mg), bleu polenlé V (gél 5 mg). foliiroge : n" 4. D0tlllttS flt{l0utS lnfrolio$ lhôroæutiquer IIIAII( tAlll.t

5 nrgA - Prôvenlion des tonplltolions tordiovorruloirer rhz lel potienh ù hout rilque vosoloire (nolonmul leg toronoriens el lerdiolÉtiques) oyont une poüdogie ortêrhlle kthômlquo onlinnôe. Dom cette populolion, un noihment por rumipil ou long coun o signifimtivement

l-É= omélioÉ l0 suruie selon l'étude ll0Pt (d. ProoriélÉs Phomorodvnomioues). Posûoie et mode d'odrnhistrdhn [e romioril. oélule. oeut être nds 0rr0r

*ru prise quolidienne.IRIAII( IAlBlt 1,25 rq et IfhII( i,5 rng et 5 mg : tlYPtRlttlSl0t{ AXItRltü In l'otrente de dêplôtim hyùomdêc frôulde

rénoux osocionl des molodies de ryslÈmq ovec un troiternent imtntrno§trppresseur et/ou plenliellement lzucopénioni [e strid resped des posologies

el l'eslromusline (cf. lnteroctions médicomenhuses), .$ênme biloterole de

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TRIATEpolienh oyont un ontécêdent d'edème de 0uintke non lié d lo prise d'un inhiblteu de l'enzyme de conversion onl un risque occru d'ædème de 0u

l,25ng 2,5n9 5mg

MARQUEURS ÉLECTRIQUES PREDICTIFS

DE TA MORT SUBITE

x. coPIE, O. PIOT, G. LASCAULTSeruice de Rythmologie, Centre Cardiologique du Nord, Sa,int-Den*

'électrocardiogramme est unedes pierres angulaires de l'éva-luation du risque de mortsubite. Cet ECG que nous uti-

lisons quotidiennement représente lasomme algébrique des potentiels d'ac-tion myocardique, le QRS étant lasomme des dépolarisations et I'inter-valle QT des repolarisations.Les informations foumies par I'analysede I'ECG sont statiques, comme dansI'ECG de repos, ou dynamiques aucours d'un ECG d'effort ou de I'ana-lyse des variations nycthémérales surle Holter. L'activité électrique du cæurpeut donc être considérée au niveaude I'organe lui-même comme lorsqueI'on analyse I'ECG 12 dérivations aurepos (QRS, segment ST, QT relationoreillettes-ventricules, troubles du

rythme), I'ECC à haute amplification(recherche de potentiels tardifs), ou lecaractère déclenchable d'une tachy-cardie au cours d'une exploration élec-trophysiologique.Mais cette activité cardiaque est aussisous Ie contrôle intégré du systèmenerveux végétatif et de nombreuxparamètres peuvent être étudiés dansdes conditions dynamiques (fréquencecardiaque, troubles du rythme, varia-bilité de la fréquence cardiaque,dynamique du QI alternance desondes T).Dans l'évaluation du risque de mortsubite, I'analyse "électrique" doit êtreassociée à d'autres paramètres commeIa cardiopathie sous-jacente, I'exis-tence d'une insuffisance cardiaque, lafraction d'éjection ventriculairegauche.On peut ainsi parvenir à distinguer lesrares patients ayant une maladie élec-trique pure, des nombreux patientsporteurs d'une cardiopathie à risque"électrique".

6

L'électroc ardiogrammestatique

L'analyse porte sur plusieurs para-mètres, directement appréciables surun ECC standard. D'autres paramètresnécessitent le recours à des techniquesplus élaborées.

I LES QRSDE L'ECG T2 DÉRIVATIONS

Les QRS d'un ECG standard peuventindiquer un risque de mort subite.

Troubles de conduction

Il s'agit évidemment des anomalies deconductions pouvant conduire à plusou moins court terme à un bloc auri-culo-ventriculaire, comme lorsqu'ilexiste un bloc de branche alternant ouun bloc de branche droit et hemiblocpostérieur gauche. L'existence d'unbloc de branche gauche, axe gaucheet PR long est aussi fréquemment asso-

ciée à I'existence d'un bloc infra-his-sien. Bloc de branche droit, hémiblocantérieur gauche est classiquementmoins péjoratif.Ce n'est pas le lieu pour détaillertoutes les anomalies électriques liées à

la pathologie ischémique. De nom-breuses publications détaillent la rela-tion existant entre les anomalies élec-triques ischémiques et le risque demortalité. Le score dit du Minnesotaest parmi les plus utilisés dans ce but,analysant les QRS et les troubles dela repolarisation (1).

I-7onde epsilon de Frank et Fontaine

Plus récemment, de nouvelles anoma-lies du QRS ont été décrites pouvantcorrespondre à des maladies associées

à un risque accru de mort subite. C'estpar exemple le cas de I'onde epsilondécrite par Frank et Fontaine dans ladysplasie arythmogène du ventriculedroit. Cette anomalie visible en Vl se

traduit par I'existence d'un petit cro-chetage de la partie terminale du QRS.Elle correspond à la traduction macro-scopique des potentiels tardifs liée auxzones activées avec retard au niveaudu ventricule droit.

Le bloc droit atypique de Brugada

IJanalyse du QRS permet aussi de fairele diagnostic de syndrome de Brugada.Cette maladie, majoritairement liée à

une anomalie du gène codant pour lecanal sodique se traduit par un aspectélectrique de bloc de branche droit aty-pique, avec en VI un sus-décalagesuspendu du segment ST Le risque demort subite est élevé, en particulierdans les familles où des morts subitesse sont produites, eI chez les patientsprésentant des syncopes. Le traitementpréventif repose sur la mise en placed'un défibrillateur (2).

I TANALYSE DU QRSÀ n.Lurn AIIPLTFICÀTIoN

LECC à haute amplification permetde rechercher des potentiels tardifs.Ceux-ci se traduisent par la présenced'une activité électrique à la fin du

QRS, correspondant à des zones dumyocarde activées avec retard. Cespotentiels tardifs allongent donc ladurée du QRS et lazone terminale estprolongée et de faible amplitude (aug-

mentation du LAS, baisse du RMS).La présence de potentiels tardifs aprèsun infarctus du myocarde est un mar-queur de risque d'une future tachy-cardie ventriculaire. En revanche,I'analyse classique de I'ECG à haute

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

DO§SIER

amplification ne prédit que faiblementle risque de mort subite.D'autres techniques d'analyse du QRSsont donc proposées, comme I'analysespectrale, Ia mesure de la turbulencespectrale et autres méthodes permettantde rechercher des anomalies de conduc-tion se traduisant par des ruptures del'activation normale au sein du QRS (3).

I UINTERVÀLLE QT

I-lintervalle QT est un paramètre deI'ECG, pouvant traduire un risque demort subite. La durée absolue del'intervalle QT est un marqueur impor-tant. Celui-ci doit être mesuré dans Iadérivation où il apparaît le plus long(souvent V2), mais il doit aussi êtreexaminé morphologiquement. Lesbosses tardives de I'onde I ou lesdoubles bosses ont parfois une signi-fication plus grande que l'allongementdu QT lui-même. Le QT doit être cor-rigé en fonction de la fréquence car-diaque en utilisant Ia formule de Bazett(QT /RR). Un QT supérieur à 440 msest pathologique. Un allongement de

QT peut être congénital, avec quatreformes dorénavant bien décrites, ouacquis d'origine médicamenteuse oulié à une bradycardie. Le risque del'allongement de QT sont les torsadesde pointe favorisées par I'hypokalié-mie et la bradycardie (4).La dispersion du QT est un outil uti-Iisé récemment pour prédire Ie risquede mort subite dans différentes popu-lations (QT long congénital, infarc-tus, ...). Cette mesure consiste à laire Iadifférence entre le QT le plus long etle QT le plus court de I'ECG L2 déri-vations. Cette dispersion refléteraitI'hétérogénéité de Ia repolarisationmyocardique, substratum anatomiquedu risque rythmique. Beaucoup dedébats concernent la validité de cettemesure et sa reproductibilité. Surtout,il est nécessaire de corriger cette dis-persion du QT par la fréquence car-diaque et, pour certains auteurs, lavaleur prédictive de Ia dispersion de

QT serait en fait celle de la fréquencecardiaque (5).

r LA FRÉQUENCE CABDIAQUEDE REPOS

La fréquence cardiaque mesurée aurepos est un indice pronostique

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reconnu dans de nombreuses popula-tions (popul ation générale, hyperlen-dus, infarctus du myocarde, insuffi-sance cardiaeue, ...). Quelques publi-cations relient fréquence cardiaque etmort subite, mais généralement c'estIe risque de mortalité globale qui estmis en avant. Si cette association entrefréquence cardiaque élevée et mortalitéa été démontrée de nombreuses foispar des études épidémiologiques, iln'existe cependant pas d'essai com-préhensif ayant testé I'effet d'un bra-dycardisant sur Ia mortalité des

"tachycardes" (6).

L'électrocardiogrammedynamique

L'enregistrement Holter de 24 heuresest un examen complémentaire essen-tiel en cardiologie. Au-delà de la miseen évidence des troubles du rythme, ilpermet d'obtenir des informationsessentielles sur Ie contrôle du cæurpar Ie système neryeux végétatif enanalysant la fréquence cardiaque et sa

variabilité. Plus récemment, I'analysede la dynamique de I'intervalle QT estvenue compléter I'apport du Holterdans I'appréciation du risque.

I LES TACHYCARDIESYENTRTCULAIRES NON SOUTENUES

Dans Ie cadre d'une cardiopathieischémique avec dysfonction ventri-culaire gauche, I'existence de salyesde tachycardie ventriculaire sur leHolter (au moins 3 complexes, à unefréquence supérieure à 120/min), etd'une tachycardie ventriculaire induc-tible par stimulation ventriculaire pro-grammée, est associée à un risque demortalité subite de 30 %o à 2 ans. Ilfaut donc rechercher systématiquementpar Holter des salves de TV chez despatients ayant une insuffisance car-diaque ischémique.En dehors de ce cadre, les salves deTV n'ont pas la même significationpronostique. Par exemple, même enprésence d'une cardiomyopathie pri-mitive, il n'a pas été montré qu'un trai-tement antiarythmique ou un défibril-Iateur puisse améliorer le pronostic.

Sur cæur sain, le pronostic des TV nonsoutenues est généralement bon.

r LÀ FRÉQUENCE CARDIAQUEMOYENNE Df.24 HEURES

Peu de travaux se sont intéressés à lafréquence cardiaque moyenne, déter-minée par Ie Holter, comme outil pro-nostic. Nous avions publié en 1996 untravail effectué avec le groupe deMarek Malik de l'hôpital SaintGeorge's de Londres, comparant lesvaleurs prédictives positives de la frac-tion d'éjection ventriculaire gauche, lavariabilité de la fréquence cardiaqueet la fréquence cardiaque elle-mêmeaprès un infarctus du myocarde (7).L"fréquence cardiaque et la variabilitéde la fréquence cardiaque avaienttoutes deux une valeur prédictive posi-tive supérieure à la fraction d'éjectionventriculaire gauche. En revanche, lafréquence cardiaque et sa variabilitéavaient des valeurs prédictives posi-tives peu différentes. L'importance dela fréquence cardiaque elle-même a

été confirmée à I'occasion du travailde Schmidt du centre cardiologique deMunich sur la turbulence de la fré-quence cardiaque (HRT ou heart rateturbulence) (B). La fréquence car-diaque moyenne de 24 heures ressor-tait effectivement comme paramètrepronostique indépendant dans deuxgrandes séries du post-infarctus,EMIAT et MPIP.

I LA VARIABILTTÉDE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE

Un nombre considérable de travauxonr. été publiés sur Ia variabilité de lafréquence cardiaque et sa valeur pro-nostique dans différentes populations(population générale, après infarctusdu myocarde, insuffisance car-diaque, ...) (9) (fiS. 1). Plusieurs mé-thodes ont été proposées pour mesu-rer Ia variabilité de la fréquencecardiaque à partir d'un enregistrementHolter de 24 heures (fig. 2). Il appa-raît clairement qu'une variabilité de lafréquence cardiaque diminuée estassociée à un surcroît de mortalité danstoutes les populations étudiées (à I'ex-ception peut-être de la cardiomyopa-thie hypertrophique). Plusieurs trayauxtendent à démontrer que la variabilitéserait un indice pronostique relative-

m§§§§ Km

taires et que l'état de stress ou de séda-

tion peut influer sur le résultat deI'examen.Après plusieurs travaux qui avaientexaminé la valeur prédictive de la sti-mulation ventriculaire programmée en

dehors du contexte des patients symp-tomatiques, l'examen a été progressi-vement abandonné pour cette "strati-fication primaire". La publicationrécente de l'étude MADIT relance I'in-térêt pour cette méthode de stratifica-tion. Les patients ayant une cardiopa-thie ischémique avec dysfonctionventriculaire gauche (FEVC <35 7o)

et une ou des salves de TV non soute-nues sur le Holter doivent bénéficierd'une stimulation ventriculaire pro-grammée. Si la stimulation ventricu-laire programmée est positive et Iereste malgré I'association de B-blo-quant et d'amiodarone, iI faut envisa-ger I'implantation d'un défibrillateur,selon les dernières recommandationsdu groupe rythmologie (12).

I CONCI,USIOIi

L'analyse de I'ECC reste une despierres angulaires de l'évaluation despatients en cardiologie. Dans ledomaine de la mort subite, le simpleélectrocardiogramme de repos s'avèreriche d'enseignements. Des travauxrécents ont renouvelé I'intérêt pour uneanalyse fine de I'ECC l2 dérivationset pour I'enregistrement Holter de 24heures.

REFERENCES

1 - The coronary drug project research group''l'he prognostic importance of the electrocarclio-

gram after myocardial infarction. Experience in

the coronary drug projer:i.

Ann. Int. Med. 1972 ;77 :677-689.

2 - Chen Q., Kirsch G.E., Zhang I). et al.

Genetic Lrasis and molecular mechanism for idio-

pathic ventricular fibrillation.Na;ure. 1998 ; 392 : 293-296.

3 - COP1E X., HNATKOVA K.. STAUNTOI\ 4.,CAMM À.J., MALIK M. Spectral turbulence ver-

sus time{omain analysis of signal averaged e.lec-

trocardiogram used for the prerliction of diffe-rent arrhythrnic events in survivors of acutemyor:ardial inIârction.

J. Cardiuusc. Elettrophysiol. 1996 ; 7 : 583-593.

4 - NAPOLITANO C., PRIORI S.G.,

SCHÏ,ARTZ P.J. Torsade de poinies.Mechanisms ancl management.

Drugs. 1994: ttr7 : 5l-65.

5 - GLANCY J,M., GARRATT C.J., TVOODS

I(.L., DE BONO D.P QT dispersion and morta-

lity after mvocardial infarction. Itncet, 1995 ;345 :945-948.

6 - PALATINI P.. JULIUS S. Heart rate and the

car:liovascular risk. J. Hypertere. 1997 : 15 :,3-17.

7 - NIoss A.J., Hall W.J., Cannom D.S.. et al.Improved survival rvith an implanted defibrilla-tor in patients lvith coronary disease at high riskfor ventricular anhythrnia. Multicenter Automatic

Defibrillator Implantat.ion'l'ria1 Investigators.N. Engl. J. Med. 1996;335:193.3-1940.

B. COPIE X.. HNA'I'KO\A I(.. STAUN-TON À., LÜ FEI, CAMM A.J., MALIK M.Predictive power of increa-sed hearl rate ver-sus depressed left ventricular ejection frac-tion and heart rate variability for risk stra-tification after myocardial infart:tion. Àtrÿo-year follow-up study. J. Am. Coll.CardioL. 1996 ; 27 : 270-276.

9 - Schmidt G, et al. Heafi-rate turbulence after

ventricular premature beals as a pretlictor ofmortality after acute myocardial infarcl.ion.Lancet. I 999 ; 353 : 1390-1396.

IO . \AN RAVENSWAAIJ.ARTS CMA,KOLLÉE LAÀ, HOPMAN JCW, S'I'(LLINGAGBA, lAN CXIJN HP Heart rate variahility.Ann. Int. Med. 1993 : llB:136-447.q

II - COUMEL P., MAISON.TiLANCHE P.

Phlsiologr oI QT intenul tlynami,'it1.Cardiac Electrophysiol. Rer. 1997 ; I :364-367.

I2 . PASTORE J.M." GIHOTIARI] S.D., 1,AU.RITA K.R., AKAR F.G., ROSENBAUM D.S.Mer:hanism linking Èwave altemans to the gene-

sis ol cardiac fibrillation.Circulution. 1999 ; 99 : I 385- 1:)94.

(ffir,xo,,nvz

Rédacleur en chel

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10 CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

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:"a1.,;:]qq.er.1.,"s.",-r"C_..i.:..,.p,ra.:to,;. r,",0'0 ep-o.l0r ".PR0PRIETESPH4B[IAC0L0G!0UES.:r'Dr""at\laoôirlt'riinÀnÏfttirlràuii", .,':,-.::li se:.r 'Lt"o c, rPra 05rr 'ô'',r, r'sr',ao a'lse'rr'"-2[r 8ca-cl",:|VE:j,û1J!...]jo..]^ï.]:.!il""!"i;","1"""";"]':.t"dl;!ll !tirdùLUruii'.nlÙlrrrÀtrvrrLrrlen,Lrrve,slnrrrrv^rlvrrÂetrnNv"ntr!!r:i,'":: "", 1::::i - ":";1:'!- ''".,.l,r,,s,lrit'."æicltriaSÉcultÉSocal:à659odansÊSind]cai0nsSU.la|tesSu:ehE1ÉletIonsés-:r

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:. 1r.'-1:ari'.[d"5;]'--'-;:"-''':--l;t' ':"r-.,: --],:.. 0o -J'ma1' lt'"SEXPLoITANT:DAS-E'D'\['\S

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MARQUEURS BIOLOGIQUES

DE TINFLAMMATION

Eric HACHULLA,Seruice de médecine interne, CHU Claud,e Huriez, Lille

mètre perturbé, après un bilan simplede première intention, il faut établirune stratégie diagnostique qui doittenir compte de Ia rentabilité des exa-mens complémentaires et des coûtsentraînés par leur prescription.

I VS NORMALE ET VS ACCÉIÉRÉE

Il importe de definir le seuil entre lenormal et le pathologique.

Seuil de normalité

Pour définir le seuil supérieur de lanormale de la VS, Miller (1) avait étu-dié près de 28 000 adultes apparem-ment sains, âgés de 20 à 65 ans. Il éta-

blit que 98 %o des valeurs étaientinférieures aux chiffres suivants :

- chez l'homme : âge en années : 2- chez la femme : âge en années + l0 :2Cette formul e a éIé contrôlée et vali-dée chez 200 sujets âgés entre 60 et89 ans (2). Ainsi à 65 ans, le seuilsupérieur de la VS considéré commenormal est de :

- 32 mm à la 1ère heure chezl'homme;- et 37 mm à la lère heure chez lafemme.Néanmoins, dans les critères diagnos-tiques de maladie de Horton definispar l'American College of Rheumato-logy (3), une VS supérieure à 50 mmà la lère heure est considérée commepathologique chezle sujet âgé. Ce seuildéfinit la spécificité de la VS, sa sen-sibilité n'a pas fait I'objet d'études sys-tématiques. Même en utilisant un seuilbas de 20 mm à la 1ère heure, la sen-sibilité de la VS est mauvaise (4) :

55 7o po:u:^ l'ensemble des maladiesinflammatoires confondues, 50 Vo pourla polyarthrite rhumatoide, ST 7o pourles cancers de diagnostic récenI",55 7o

pour les gammapathies monoclonales.

ssurer une démarche diagnos-tique dans des situations nonétiquetées ou systémiques touten jouant Ie rôle d'agent de liai-

son avec les différentes spécialitésd'organe constituent deux des missionsessentielles de l'interniste. Ainsi, parexemple, la patiente lupique seraadressée au cardiologue pour faire lepoint cardiaque initial et assurer lesuivi en cas d'atteinte spécifique telleune péricardite, une valvulopathie detype Libman-Sacks. Cette collabora-tion étroite interniste et spécialisted'organe va permettre une prise encharge optimale du patient. Dans sa

démarche diagnostique, l'interniste se

fonde sur son expérience clinique etutilise différents exâmens complé-mentaires, biologiques, d'imagerie ouhistologiques.fæs marqueurs biologiques de l'inllam-mation sont couramment employés en

cardiologie et en médecine interne.La vitesse de sédimentation demeureun examen de routine de grande valeurmais il faut savoir, dans certains cas,recourir à des explorations plus spé-cifiques.

Vitesse de sédimentation,examen de routine

Examen biologique de routine de pre-mier recours dans bon nombre dedémarches diagnostiques, la vitesse de

sédimentation (VS) a poutant bien des

limites. Des facteurs physiologiquesou des situations non inflammatoirespeuvent l'augmenter. Sa normalité peutrassurer à tort. Lorsque devant unesituation fruste la VS est le seul para-

12

Sensibilité et spécilieité de la YS

Si l'on definit comme 30 mm à la lèreheure le seuil pathologique de Ia VSindiquant une maladie inflammatoire,sa sensibilité n'est que de 50 7o, sa

spécificité de 97 %o,sa valeur prédic-tive positive de 46 c/o et sa valeur pré-dictive négative de97 %a (5). Laug-mentation de la VS dans les situationsinflammatoires est surtout la consé-quence de l'augmentation sérique desprotéines de l'inflammation, particu-lièrement du fibrinogène dont l'encom-brement stérique et la conformationprovoquent une augmentation d'unemodification de Ia viscosité plasma-tique et favorisent la constitution derouleaux expliquant la chute plusrapide des globules rouges dans le tubegradué de la VS. En pratique laméthode de Westergren qui mesure enmillimètres la sédimentation à la lèreheure est la méthode de référence. Les

tubes sous vide de plus en plusemployés actuellement donnent uneprécision comparable à la méthode deWestergren pour des valeurs infé-rieures à 55 mm, au-delà la corréla-tion est moins bonne. Dans tous lescas, la mesure de la VS à la 2èmeheure n'apporte aucune informationcomplémentaire utile.

VS élevée : inflamrnatoireou non inflammatoire ?

En pratique, dans les situations où laVS est entre 20 et 40 mm à la Ièreheure, c'est le dosage des protéines del'inflammation qui permettra d'affir-mer l'existence ou non d'un authen-tique syndrome inflammatoire. Le

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

D§§S I ER

couple C-Réactive Protéine (CRP) etfibrinogène apporte en pratique unesensibilité qui avoisine les I00 7o. Sices deux protéines de l'inflammationsont retrouvées normales alors que laVS un peu limite pour l'âge (en pra-tique et par expérience au-delà de 25mm à la lère heure), il faut s'assurerde l'absence de certaines causes patho-Iogiques non inflammatoires capablesd'augmenter la VS.

r ANÉMIE

La baisse du taux d'hémoglobine etdonc de l'hématocrite provoque unesédimentation plus rapide des globulesrouges. La VS peut atteindre 40 à 50mm à la 1ère heure dans les anémiessévères. La VS se normalise parallè-lement à la normalisation du tauxd'hémoglobine.

I HYPERGAMMAGLOBULINÉMIES

Les hypergammaglobulinémies mono-et polyclonales : les immunoglobulinesmonoclonales bénignes ou du myélomefavorisent la constitution des rouleauxglobulaires et accélèrent la sédimen-tation. Le VIH, l'hépatite chroniquevirale C s'accompagnent de façonpresque constante d'une hyper-y-glo-bulinémie polyclonale avec élévationde la VS sans syndrome inllammatoire

(les protéines de l'inflammation sontalors normales comme la CRP et Iefibrinogène sauf complication inter-currente) (voir encadré).

I SYNDROMES NÉPHROTIQUES

Au cours des syndromes néphrotiques,la fuite urinaire des protéines de baspoids moléculaire comme l'albumine,l'orosomucoïde et la transferrine pro-voquent une activation de la synthèsedes protéines hépatiques et entralneune augmentation de la VS.

I INSUFFISANCE RÉNALECHRONIQUE

I-?insuflisance rénale chronique est unecause classique d'élévation de la VS :

au stade terminal, la VS est > 25 mmà la lère heure dans plus de 90 7o descas, > 100 mm à la première heuredans 20 7o des cas. Plusieurs facteurssemblent intervenir comme l'anémieol'hypocalcémie, l'augmentation dufibrinogène.

I HYPERLIPIDÉMIE

Une forte hyperlipidémie peut être unesource d'élévation importante de la VSqu'il s'agisse des triglycérides ou ducholestérol. Une corrélation significa-tive a été démontrée entre le taux

sérique du cholestérol et des triglycé-rides et la VS (6).

YS élevée inexpliquée :

conduite à tenir

Une telle situation clinique, fréquenteen médecine, justifie une démarcherationnelle dans la prescription desexamens complémentaires (7). Si l'exa-men clinique et l'interrogatoire atten-tif n'apportent pas de fil conducteur,il faut :

r contrôler la VS car une erreur tech-nique a pu survenir ;

r confirmer l'origine inflammatoire del'élévation de la VS en demandant ledosage de certaines protéines inflam-matoires comme la CRP ou le fibrino-gène ;

r réaliser une électrophorèse des pro-téines (fig. I).IJélectrophorèse des protéines peutconfirmer le syndrome inflammatoireen cas d'augmentation des fractionsc,1 et cr2 mais elle peut être en défautet être tout à fait normale alors que lesyndrome inflammatoire est important.Par contre tout son intérêt tient à larecherche d'une hypergammaglobuli-némie poly- ou monoclonale $ig.2).

Maladies auto-immunes

- tupus érythémateux systémique- Syndrome de Gougerot-Sjôgren- Polyarthrite rhumatoide

DermatopolymyositeSclérodermie

Hépatopathies chroniques

- Hépatites chroniques actives (lgG) auto-immunes I Hépatopathies alcooliques (lgA)ou virales B ou C I

- Cirrhose biliaire primitive (lgM) |

Processus infectieux chroniques

- Bactériens : septicémies, endocardite,foyer infectieux profond, tuberculose

- Viraux : CMÿ VlH, virus Epstein Barr, hépatites virales

- Mycoses systémiques- Parasitoses : Kala-Azar, paludisme

Pathologies gangl ionnai res

- tymphomes- Sarcoidose

- lymphadénopathies angio-immunoblastiques

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

ETIOTOGIE DES HYPERCAMMACLOBUTINEMIES POLYCLONATES

13

lslsG@'valsartan 80 mg + HCTZ 72,5 mg

(cf. lnteractions médicamenteuses). MISES EN GAR0E SPECIALES ET PRECAUTIoNS PARTICULIERES D'EMPLo| : Mises en galde i Lié au val$artan; Le valsantan risque d'entraÎner une

contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué. INTERACTI0NS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTBES FORMES D'II'ITERACTI0NS t Lié au vabaran : Aucune interaction

est déconseillé. EFFETS SUR UAPTITUDE A C0NDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES : Une prudence pafticulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules

ANTAGONISTE DES RECEPTEURS A L'ANGIOTENSINE ll ET D'UN DIURETIQUE DU SEGMENT C0RTICAL DE DILUTI0N (C : système cardiovasculaire). PR0PRIETES PHABMAC0GINETIQUES :

N. Vert O 8(l() 202 303. DATE D,APPROBATION/REVISION I JUILLET 2OOO.

eæ WW

DOSSIER

valeur pronostique de la scintigraphieà la MIBG (11).

Troieième étude :

supériorité de la V02 max aur la MIBG

En revanche, une autre étude a aboutià des conclusions divergentes (I2).Cette étude a concerné 93 patientsdont une moitié cette fois étaient isché-miques, l'autre moitié étant d'originediverse. Cette étude concernait despatients ambulatoires évalués pourindication d'une transplantation car-diaque. I-linvestigation initiale com-prenait, outre la scintigraphie à laMIBG,la mesure de Ia VO2 maximale,l'echocardiographie et la fraction ven-triculaire gauche isotopique. Chez cespatients sous traitement médical pen-dant I an en moyenne (parmi lesquels23 ontété transplantés et 10 sont décé-dés), le meilleur élément pronosticétait la mesure de Ia VO2 à l'effort(Vo dela valeur prédite). La scintigra-

phie à la MIBG, bien que permettantde distinguer des groupes à risque,n'apportait pas d'élément statistique-ment significatif en termes de prédic-tion par rappport à la mesure de IaVoz.

Pourquoi cee divergencee ?

IJexplication possible des divergencesentre ces études pourrait être tout sim-plement la proportion de patientsischémiques présente dans la dernièreétude. Cependant, une autre différenceentre les deux études est que, dans laseconde, une minorité de patients ontété traités par bêta-bloquants, ce quipourrait avoir une grande importancecomme nous allons le voir.

I MIBG ET SUIVI THÉRAPEUTIQUE

La scintigraphie à la 123I-MIBG peutêtre utile pour évaluer le suivi théra-peutique. Des patients souffrant

d'insuffisance cardiaque d'importancemodérée à moyenne (fraction d'éjec-tion ( 40 Vo), d'étiologie ischémiqueou non, ont été examinés avant et après

introduction de l'énalapril (13). Uneaugmentation de la fixation cardiaqueétait retrouvée ainsi après un traite-ment prolongé, alors que les concen-trations de catécholamines circulantesétaient inchangées (13).

r MIBG ET BÊTA-BLOQUANTS

Dans le cas de l'usage de médicationsde maniement plus délicat comme lesbêta-bloquants, la possibilité de pré-voir la réponse thérapeutique peut êtreun élément important pour le choixd'une stratégie adaptée à la situationdu patient.

18 patients eous métoprolol

Une étude, portant sur une populationde 18 patients ayant une cardiomyo-pathie idiopathique et traités en ouvertpar métoprolol, a montré d'importantesmodifications de la fixation cardiaquede la MIBG estimée par le rapport car-dio-médiastinal mesuré en scintigra-phie planaire au bout de 6 mois de trai-tement, cette amélioration étantparallèle à l'augmentation de la frac-tion d'éjection ventriculaire gauche(alors que la VO2 n'était pas modifiée,fiç.2). Là encore,la MIBG était Ie testle plus performant pour prévoir laÉponse hémodynamique favorable (14).

45 patients sous bisoprolol

Une autre étude a concerné l'usage dubisoprolol chez 45 patients souffrantde cardiopathie dilatée non ischémique(15). Dans cette population, 30 patientsont eu une réponse hémodynamiquefavorable au traitement (étude ouverte).læ rapport cardio-médiastinal mesuréen scintigraphie planaire était l' élé-ment le plus prédictif de la réponsehémodynamique (15).

Techniques d'irnagerieet stratégie thérapeutique

Il importe de situer la place de la scin-tigraphie parmi les autres techniquesd'imagerie.

Figure 1

Valeur pronostique de Ia TEP dans les cardiomyopathies dilatées ischémiques.Cette figure résume les résultats obtenus par trois groupes différents

chez de tels patients qui ont pu bénéficier d'une étude TEPet qui ont été suivis en moyenne plus d'un an ensuite (n = 313, références 6-8).

A partir de ces données, on peut distinguer plusieurs profils évolutifsselon les résultats de l'étude TEP initiale et la thérapeutique choisie alors.

Pour les patients chez qui la TEP a montré une viabilité (TEP+),une différence d'évolution est évidente selon que les patients ont pu etre revascularisés

(RVS+) ou non (RVS-) : en I'absence de revascularisationIe taux de survenue d'événements coronariens graves est 5 fois plus élevé.

En revanche, chez les patients déclarés non viables en TEP (TEP),il n'y a pas de différence évolutive significative

entre les groupes traités médicalement et ceux revascularisés.

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m CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

§&§§ § §m

§§-et des hôta-bl*{ uants

Patient porteur d'une CMD primitiveosous IfC*diurétiques depuis 6 mois :

Àu temps initial ;

.CIM = 122Y0 (MIBG)

.f.§YG = 22û/o (angioscintigraphie)

.Pic YO2 = 19 mUmin.,&g

Âprès 6 mols pend*nt lesquels on aalouté au traitement 100 mg demétoproloUjour r

On mesure alors :

.C/III = 154Y0 (MIBG)

.tr'§YG = 33o (*ngiorcintigraphie)

.Pic YO2 = 20 mVmin.r'kg

Figure 2Cas clinique : patient porteul tl'une cardiomyopathie dilatée idiopathique,

examiné avant et 6 rrois après la mise sous bêta-bloquant.

Figure 3Utilisation des marqueurs isotopiques dans l'insuffisance cardiaque :

Intérêt pour les décisions thér'apeutiques et le suivi médical sous traitement(se reporter au texte pour les explications).

I L'ÉCHOGRÀPHIE CARDIAQUE

Pour le diagnostic positif de dysfonc-tion ventriculaire et la recherche d'unecause mécanique (valvulopathie,hypertrophie, atteinte congénitale),l'échocardiographie est la méthodeessentielle.

La coronarographie

En cas de dysfonction ventriculairegauche sans cause mécanique, infec-tieuse ou générale évidente, il est Ieplus souvent nécessaire de réaliser unecoronarographie pour éliminer unecoronaropathie athéromateuse. Aucunexamen scintigraphique ne permet defaire ce diagnostic chez f insuffisantcardiaque avec une fiabilité suffisantepour éviter cet examen invasif.

Explorations isotopiques et pronostic

En cas de coronaropathie avérée, lesisotopes sont particulièrement utilespour évaluer la viabilité myocardiqueet donc le potentiel de récupération dumyocarde en cas de revascularisationsi celle-ci paraît possible technique-ment. f)ans le cas contraire ou en casde cardiopathie idiopathique, certainsexamen scintigraphiques vont per-mettre d'aider à évaluer le pronostic,en combinaison âvec la mesure de lalolérance à l'eliort (t'onsommationmaximale d'oxygène à l'effort ou VOzmax). Ces exafllens permettront égale-ment de suivre de façon objective laréponse des patients à une thérapeu-tique médicale optimalisée. Pour lespatients réfractaires au traitementmédical optimal, les résultats de cesinvestigations seront un élément impor-tant à prendre en compte dans la dis-cussion de l'indication de la trans-plantation cardiaque.Ces considérations sont schématiséesdans la figure 3.

* SP-ECT : Single Photon llmission Computed

Tomography** FDG = F'1uorcDéoq.Glucose marqué au fluor lB

Viabilité présenteet geste possible

Patients adressés pour insuffisance cardiaque

Revascul arisati on Discussion de la transplantation slresistance au traitement médical

FEVG = Fraction d'éjectiû ventriculaire gauchelO, max : consommation maximum d'oxygène à l'effort

22 CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

DO§§i ER

REFERENCES

I - SANZ G., CASTANER 4,. BETRIU À. et al. Determinants of pro-gnosis in sunivors ofmyocardial in{ardion. A prospective clinical andangiographic study.

N. Engl. J. Med. 1982 ;306: 1065.

2 - I(EOGH 4.M., FREUND J., BARON D.U/." HICKIE J.B. Timing ofcardiac transplantation in idiopathic carcliomyopathy.Am. J. Cardiol. l9BB ;61 :418-422.

3 - MACHECOURT J., LONGÈRE P.. FAGRET D., VANZETTO G.,IIOLFF J.E., POLIDORI C., COMET M.. DENIS B. Prognostic valueof thallium 201 single photon emission computed tomographic myo-cardial per{usion imaging according to extent of myocardial delect.Study in 1926 patients with follow-up at 33 months.

J. Am. Coll. Card.iol. 1994;23:1096-1106.

4 - DILSIZIAN V., ROCCO T.P., FREEDMAN N.M., LEON M.8.,BONOW R.O : -Enhanr:ed detection of ischernic but viable myo(:ar-dium by the reinjection of thallium after stress-redistribution imaging.N. Engl. J. Med,. 1990 ;323 : 141-146.

5 - CAMICI P., CROPLER R.J., JONES T, LABBATE 4., MASERI4.,MEI,IN J.4., MERLET P., PARODI O., SCHELBERT H.R., SCHWAI-CER M., WIJNS W. The impact of myocardial blood flow quantitati<-rn

with PET on the understanding of cardiac diseases.Eur. Heart l. 1996;17:25-31.

6 - EITZMAN D.. AL-AOUAR 2.. KANTER H.L.. VOM DAHL J."KIRSH M., DEEB G.M., SCHY/AIGER M. Clinical outcome of patientswith advanced coronary artery disease after viability studies with posi-tron emission tomography.J. Am. Coll. Cardiol. 1992 ;20:559-565.

7 - DI CARLI M.F., DAVIDSON M., LITILE R., KHANNA S., MODYF.V., BRUNKEN R.C., CZERNIN J., ROKHSAR S., STEVENSONL.Y/., LAKS H. Value of metabolic imaging with positron emissiontomography for evaluating prognosis in patients with coronary arterydisease and left ventricular dysfunction.Am. J. Cardiol. 1994;7.7 :527-533.

B - LEE K,S., MARWICK TH., COOK S.A., GO R.'I], FIX J.S., JAMESK.B., SAPP S.K., MACINTIRE W.J., THOMAS J.D. Prognosis ofpatients with left ventricular dysfunction with and without viable myo-cardium after myocardial infarction: Relative efficacy of medical the-rapy and revascularization.

Circulation. 1994 ;90 : 2687-2694.

9 - SCHOFER J., SPIELMANN R., SCHUBERT 4., WEBER K.,SCHLÜTER M. Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine scintigraphy :

a noninvasive method to demonstrate myocardial a(lrenergic system

disintegrity in patients with icliopathic dilated cardiomyopathy.J. Am. Coll. Cardiol. 19BB; 12 : 1252-1258.

rO - MERLET P., VALETTE H., DUBOIS RANDÉ J.L., BOURGUI-GNON M., BENVENUTI C., DUBOC D., DOVE P., AGOSTINI D.,LOISANCE D., CASTAICNE A., SYROTA A. Prognostic value of car-diac MIBG imaging in patients with t:ongestive heart failure.J. Nucl. Med. 1992 ;33 :471-177.

r T . MERLET P., BENVENUTI C., MOYSE D., POUILLART F.,

DUVAL A.M.. DUBOIS-RANDÉ J.L., CASTAIGNE A., LOISANCED., SYROTA A. MIBC imaging provides the strongest prognostic infor-mation in patients with idiopathi<: dilated cardiomyopathy.J. Nucl. Med. 1999 ;40 :917-92.3.

12 - COHEN-SOLAL A., ESANU Y., GOURGON R., LOGEAT D.,PESSIONE F:," DUBOIS C., DREYFUS C., MERLET P Cardiac metaio-dobenzylguanicline (MIBG) uptake in patients with chronic heart fai-lure. Relationship with peak VO2 and prognosis.

J. Am. Coll. Cardiol. 1999 ;33 :759-766.

r3 . SOMSEN G.A., VAN VLIES 8., DE MILLIANO P.4., BORM J.J.,VAN ROYEN 8.4.. ENDERT E, LIE K.I. Increased rnyot:ardial [123I]-metaiodobenzylguanidine uptake after enalapril treatment in patientswith chronic heart failure.Heorr. 1996 ; 76 : 2 I 8-222.

r4 - MERLET P., POUILLART F., DUBOIS RANDÉ J.L., DELA-HAYE N., t'UMEY R., CASTAIGNE A, SYROTA A. Sympatheticnerve alterations assessed with I-123 MIBG in the failing human hear1.

J. Nucl. Med. 1999 ;40 :224-231.

15 - SLWA M.. OTAKE Y.. MORIGUCHI4.,ITO T.. HIROTA Y.,KAWAMURA K., ADACHI I.. NARABAYASHI I. Iodine-I23 metaio-dobenzylguanidine myocardial scintigraphy for prediction of responseto beta-blo<:ker therapy in patients with dilated cardiomyopathy.Am. Heart J. 1997 ; 133 : 353-il5Û.

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CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Awil 2001

ville

23

POURRA,T:ON PREVENIR

LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE

SUR DES CRITERES GENETIQUES ?

Bernard S§/Y|IGHEDAUWU 1 2 7 - I N S ERM. H ôpital Lariboisière, P aris.

es fantastiques progrès des bio-technologies ont tout récem-ment fait valser même laBourse ! Le décryptage du

génome humain est pour demain ! Lamise à disposition de banques de don-nées qui fournissent des dizaines denouvelles cibles "drugable" obligel'industrie pharmaceutique à desfusions dont l'ampleur est historique !

ll n'est pas de secteur de la médecinequi ne soit épargné par la vague géné-tique, du lupus à I'obésité en passantpar I'hypertension artérielle pulmo-naire. Tout ceci aura-t-il bientôt desretombées pratiques en médecine pré-ventive (il y en aura, c'est bien évident,en thérapeutique, génétique ou cellu-laire, il y a deja plusieurs premièressignificatives). Pour respecter les sou-haits de la rédaction de " Cardinale" 1l

convient, avant de jouer les MadameSoleil, d'abord de faire le point sur la

24

génétique des facteurs de risque. Cen'est que dans un second temps quel'on s'efforcera de définir à la fois lesavancées techniques qui pourront per-mettre des diagnostics génétiques etIeurs retombées en pratique clinique.

Facteurs de risquemonogénique§

et multigéniques

II n'y a pratiquement pas de facteur derisque qui ne soit en partie, voire engrande partie, déterminé par un ou,plus souvent, plusieurs facteurs géné-tiques, même le tabagisme !

ll s'agit majoritairement d'affectionsmultigéniques et il y est de plus enplus évident que les affections mono-

géniques à transmission mendéliennesoient, en dehors des hyperlipidémies,limitées à quelques observationsd'exception.IJapproche génétique du problème estdonc complexe et utilise :

r soit la recherche d'un gène candidat- on part d'une hypothèse, fondée surdes données expérimentales, parexemple le gène de la rénine dansl'hypertension, et l'on étudie Ia struc-ture du gène en question ;

r soit la mise en évidence non pas d'ungène précis mais d'une portion dugénome (un locus), contenant forcé-ment un grand nombre de gènes, quisoit associée au paramètre cliniqueétudié (un trait), ce type de recherchenécessite une enquête familiale, il seracomplétée, dans un second temps, pardes analyses plus fines (12). Dans tousles cas, l'étalon-or (en génétique peut-être encore plus qu'ailleurs) est lareproductibilité des résultats dans plu-sieurs pays et plusieurs laboratoires.

r DYSLIPIDÉUTT TAUU,IAIN

C'est certainement le secteur où lesprogrès sont les plus importants et lesplus anciens. Contrairement à l'opi-nion générale, il existe de très nom-breuses hyperlipidémies familialesmonogéniques (au moins six) dont latransmission est mendélienne (2), laplupart comporte un nombre extrême-ment élevé de mutations (et sont ditesmultiallèIiques), presqu'une par familledans I'hypercholestérolémie familialexanthomateuse.

Les rares formes monogéniqueg

r Mais iI en est au moins une, fré-quente (1/500), qui est monoalléliqueet qu'il est facile de détecter avec un

Le génome humain et ses errenr§

Llinformation génétique est contenue dans les molécules d'AcideDesoxyruboNucléique (ADN). Le génome humain comporte 24 pairesde chromosomes et contient environ 30 000 gènes. Le gène est en quelquesorte un donneur d'ordre potentiel. Il dictera dans quel organe ou dansquelle cellule et à quel moment sera produite telle ou telle protéine.Dans chacune de nos cellules il y a deux copies du génome l'une venantde notre père, l'autre de notre mère. C'est au cours de la recopie du patri-moine génétique que des ereurs peuvent se produire. Ce sont ces erreurs,ces "mutations" qui sont à l'origine des affections héréditaires. Lesconnaissances sont suffisamment avancées pour que l'on puisse rap-procher telle ou telle maladie d'une anomalie génétique. Nous avonsdemandé à Bernard Swynghedauw, chercheur à I'INSERM, de faire lepoint sur l'état des lieux dans ce domaine.

La rédaction

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

§os5r§R

test de laboratoire simple, la déficiencefamiliale en apo B-100.I D'autres sont encore à venir, commeles hyperlipidémies dues à des muta-tions sur certains facteurs de trans-cription (le Peroxysome ProliferatorActivated Receptor, PPAR, dont uneisoforme semble bien liée à la résis-tance à l'insuline), leur fréquence estencore inconnue, mais probablementélevée.

Les formes polygéniques

A côté de ces formes monogéniques,on a également identifié de nombreuxpolymorphismes, comme celui portantsur l'apolipoprotéine E, liés à la mala-die coronarienne et portant sur plu-sieurs gènes du métabolisme lipidique,mais leur détection noa pas encore unintérêt pratique évident. Les études deliaison portant sur les cadres nosolo-giques encore mal définis comme leshyperlipidémies combinées familiales(Tableau I) ont, comme prévu, mis en

évidence plusieurs locus, liés à cha-cun des déterminants de l'affection.

T HYPERTENSION ARTÉRIELLE 3

DES DÉTERMTNANTS cÉNÉrrqunsNOMBREUX

La liste des gènes candidats dansl'hypertension commence à être impor-tante (Tableau II). On ne peut que citerici quelques exemples en insistant surles gènes codant pour une protéinerégulant la pression artérielle, pourlesquelles une mutation significativesur Ie plan fonctionnel a été mise en

ï:1*"" dans un nombre suffisant rle

Les premières études sur le systèmerénine-angiotensine ont été négativeset ont permis d'innocenter la rénine,d'autres ont suivi et ont montré auniveau du gène de l'angiotensinogènel'existence à la fois d'un polymor-phisme de répétition situé dans la par-

tie non codante du gène et d'un poly-morphisme ponctuel sur les exons 2 et3 (codons 235 etl74).Les alléles cor-respondants sont liés à la fois à laconcentration plasmatique de l'angio-tensinogène et à l'hypertension. Cespolymorphismes ne sont en fait quedes marqueurs, sans effets fonction-nels, et il semble bien que la mutationcausale soit en fait située sur le pro-moteur du gène, c'est elle qui donnel'hypertension (7). Le polymorphismeDDIDIÆ n'est apparemment pas lié àl'hypertension (Tableau II).Pour les autres gènes, plutôt que degrands discours, laissons parler leThbleau II qui fait un peu le point de lasituation. On peut y noter l'existencede quatre polymorphismes possible-ment fonctionnels et qui sont doncpotentiellement des cibles pour la" génétique préventive".

Les études familiales plus globalessont plus récentes et, comme le montre

locus identifié lRéférence princepsl {Revue} Gènes candidats présents dans ce locus

H y pe rl i pi démies com bi nées fami I i al es

Chromosomes 10p1 1.2,21q21,11p,1q21

{Benlian 2OO0}(2) Apo B ou autres apoprotéines des VLDL

H ypertension artérielle

Chromosome 11q lSharma P et al.Hypertension 2OOO, 35, 12911(Cambridge GB)

Gène ROM§ responsable du syndrome deBartter

Au moins 6 locus,aucun n'est très significatif

lRice T et al. Circulation 2000,102,19561(Quebec C)

Enzyme de conversion, adipsine, stéroidedeshydrogenase, angiotensinogène,Plusieurs gènes de l'obésité

4 locus(Chromosomes 15,5,2et surtout 6 + six autreszones possibles)

lKrushkal I et al.Circulation 1999, 99, 1 4O7l(Mayo Clinic, USA)

Echangeur, récepteurs æstrogènes,o-adrénergique, dopamine,calmoduline. La zone la plus significativene contient pas de gène connu

2 locus sur leChromosome 17 pour lasystolique et 2 autreslocus pour la diastolique

[[evy D et al.Hypertension 2000, 36, 4771(Framingham USA)

Gène du pseudoaldostéronisme, canal Na+,enzyme de conversion,récepteur à la mélanocortine

Association à unmarqueur duChromosome Y

lEllis fA et al.Hypertension 2OOOt 3q 7311

C'est Ie chromosome masculin !

Obésité

Chromosomes 2p, 10p, 5p,11q,2Oq

{Barsh 2000X1) Gènes de la leptine, des récepteurset des systèmes situés en aval

Tableau I : Principaux locus identifiés liés aux facteurs de risque (en dehors des hyperlipidémies)

CARDINALE Iome Xlll n" 4 - Avril 2001 25

BOS§rEA

'"', ii'folià',' e s' PM' lRéférence princepsl

{RevueiConfirmations

[Caractère fonctionnelde la mutation]

lnfirmations

lnfarctus du myocarde

PM DD/lD/1, intron,enzyme de conversion

de l'angiotensine Il

lCambien 19921(3) Oui{Non}

Oui

Hy pertensi on artér i el I e essentie I le

Angiotensinogéne(PM de répétition

+ mutations sur les exons 2et 3 + mutation fonctionnelle

sur le promoteur

[feunemaitre W Cell1992t 71 | 169.

lnoue I et al. I. Clin.lnvest. 1 997, 99, 1786

19971

Oui{Non pour la mutation

des exons, Oui pourle promoteur)

Oui

Allèle 8251, sous-unité B3de la protéine G

lSiffert W et al. NatureGenetics 1998, 18,451

{Possible mais un peuprobématique)

PM Gly460Trp surADDA, codant pour

l'o-adducine

lCasari G et al.Hypertension 1995,25,

3201

Oui{Oui, chez l'animal,aussi chez l'homme)

Oui

PM Argl 6Gly surle récepteur B2-

adrénergique

lYang-Feng T[ et al.Proc. Natl. Acad. Sci.usA 1990, 87,15161

Oui{PossibleJ

Oui

Mutation T594 de lasous-unité-B du canal

sodique épithelial

lBaker EH et al lancet1998,351,1388I

Maladie de liddle{Oui}

H y pertroph i e ven tri cu I ai re gauche

PM DD/lDll sur l'intron,enzyme de conversion

de I'angiotensine Il

lSchunkert H et al.N. Engl. f . Med. 330,

1634,19941

{Non} Oui, nombreuses donlFramingham

Diabète

Type l, plusieurs gènesdont : système HLA

insuline, récepteurs des lg

{Froguel 2000} Oui{Oui}

Type IIMODY:plusieurs mutations (35)

sur la glucokinaseType ll : ADN

mitochondrial des ovules

{Froguel 2000} Oui{Oui}

Obésité

Gène ob de la leptine(rare chez l'homme)

lFriedman 20001 Oui{Oui directement}

Récepteurs de laleptine, effecteurs

d'aval des récepteurs(mélanocortine)

{Barsh 2000} {En partie}

Récepteur B3-adrénergique

[Strosberg AD. Am.l.Cardiol. 1987, 59, 3r I

{Peut-être}

Tabagisme

Les génotypes GSTM1 -0et CSTTI-1

augmentent le risque

lli R et al.Atherosclerosis 2000,

149,4511

{Oui}

Tableau ll : quelques marqueurs génétiques potentiels des facteurs de risque ( résultats fournis par les études gène-candidat, sauf les hyperlipidémies).

26 CARDINALE Tome XIll n" 4 - Avril 2001

DO55 ' ER

le Tableau I (même l'étude, pourtantde référence, de Framingham est

contredite par une étude, d'égale qua-lité, provenant du même pays de laMayo Clinic), elles ne sont pour l'ins-tant d'accord que sur un seul point., lesdéterrninants génétiques de l'hyper-tension sont nombreux, non seulernentil n'y a pas qu'un seul gène en causepour un seul patient, mais de plus il ya éviclence qu'il existe, génétiquementparlant. plusieurs formes d'hyperten-sions essentielles, tout comlre il existe,

et on les connaît bien, plusieurs formesde QT long.

I DIABETE ET OBESITE

Génétiquement diabète de type 2, obé-sité et hypertension sont à la fois liés etindépendants. Le Tableau II fait unpeu le point sur un sujet qui rnérite àlui seul un plus long exposé.

I TABAGISME

Le tabagisme lui-même n'échappe pas

à la règle. l,es cancérologues ont mon-tré, il y a déjà longtemps, que Ies car-bures cancérigènes du tabac pouvaientêtre détoxifiés par un couple d'enz-

ymes, cerlaines de ces isoformes de laglutathion S-transferase, GSI GSTMI-0, -la et -lb et CSTT1-1 et -0. Cer-taines de ces isoformes sont épidé-miologiquement associées à unegrande vaiété de cancers. Une étuderécente a montré que la fréquence defaire un accident coronarien lorsquel'on est fumeur, est plus élevée chezles sujets CSTMI-O et GSTTI-I(Tableau II) .

r PRÉDrsPosrrroN cÉNÉrtgunÀ nNsurprsANCE cARDIAeUE

Deux études génotypiques faites àl'intérieur d'une population de sujetsen insuffisance cardiaque (IC) ont sug-géré 1'existence d'une prédispositiongénétique jouant un rôle pronostiquedans l'IC. Le pronostic est, en effet,très significativement plus mauvaischez les I0 sujets ayant, sur le récep-leur B2-adrénergique. une mulation en

position 164 (qui altère le couplageavec la cyclase), comparés aux 247patienls n'alanl pas cette mutation surle récepteur p2-adrénergique. On peutpenser que la valeur péjorative de cettemutation tient au fait qu'elle empêchece type de récepteur de compenser ladown-régulation des Bt (B). Le mêmetype de résultats a été retrouvé pourl'AMP désaminase. I-iexistence d'unemutation semble protéger les patientsen inactivant l'enzyme correspondantet en augmentant la production d'adé-nosine (9). Chez des patients en IC,ladétection d'un tel polymorphisme peutêtre un argument lorsqu'une décisionlourde type transplantation doit êtreprise.

Peut-on détecterun facteur

de risque génétiqueau lit du malade ?

On ne saurait se lancer dans larecherche d'une anomalie génétiquesans une orientation clinique préalable.

I LE RÔLE DU CLINICIEN

Il ne s'agit pas pour le praticien dedemander des tests génétiques pour

Cormnent chiffrer le risque d'une affection ?

Cette évaluation passe par la connaissance des éléments de base concer-nant l'épidérniologie génétique.r Peut-on prévoir le risque de faire un infarctus à partir d'informationsgénétiques ? Imaginons que l'on trouve une mutation XBl2 ou un poly-morphisme A versus B significativement plus Iréquent chez les infarctusque chez des contrôles. Soit G, la fréquence du gène de susceptibilitédans la population (plus G est rare, plus il est informati{), supposons C =I %o = 0,01. Soit R, qui est le risque relatif de faire un infarctus lorsquel'on est porteur de ]a rnutation, supposons R = 5. D enfin c'est ia fré-quence de l'affection, ici par exemple D = 5 7o. La valeur prédictivepositive du critère génétique sera égale à :

tR (D) x l00l / tG (-l) + )l = 25 I l,O4 = 24 en 7o

ce qui veut dire que les sujets ayant cette mutation XB12 ont une chancesur quatre cle faire un infarctus , c'est un cas optimum pour l'instantjamais rencontré si ce n'est dans des affections comme Ie polype colo-rectal et le cancer du colon.r Il faut donc que la mutation soit à la fois rare dans la population géné-rale (< I 7o) et qu'elle confère un risque relatif suffisamment élevé (>20) d'avoir l'affection pour que sa valeur prédictive puisse avoir un inté-rêt pratique. Le risque esL en général relativement faible dans les étudesde polymorphisme (autour de 2 pour l'allèle e4 de l'apoprotéine E pourl'Alzheirner par exemple), il est beaucoup plus élevé pour les mutations.La notion de risque attribuable à la mutation ou au polymorphisme est unpeu différente. Pour G = I Vo = 0,01 et R = 5 le risque attribuable augénotype est égal à :

[G (R-l) x 100] /[G (R- 1) + tl = 4 I t,04 =3,9 Vo

Ilans ces conditions, on peut donc attribu er 4 7o des cas d'infarctus à lamutation ou au polymorphisme, c'est bien peu pour prendre [a respon-sabilité de terrifier une famille par des mesures pr:éventives !

On a ainsi montré que 6 7o des cancers du colon étaient attribuables à unemutation sur le gène APC (adenomatous polyposis coli) et que 17 %a desAlzheimer pouvaient être attribués au polymorphisme de l'apoprotéine.Le risque attribuable à un génotype donné est évidemment plus faiblepour les affections multigénétiques.

La, réd,a,ction

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001 27

DOSS I ER

chacun des malades dont on veut éva-luer le risque, le praticien doit d'abordorienter la recherche, détecter un fac-teur familial, apprécier ceftains carac-tères cliniques qui ont valeur d'orien-tation (les xanthomes par exemple, ouune hypertension précoce ; c'est encoreplus vrai pour le QT long par exemple).Il est par ailleurs impossible pour unlaboratoire de tout rechercher, rappe-Ions par exemple qu'il y apresqu'autant de mutations que defamilles dans l'hypercholestérolémiefamiliale xanthomateuse.

Que peut-on attendre du laboratoire

On peut, rapidement, avec les outilsactuels obtenir de certains laboratoiresla détection d'une mutation préciseexistant dans une maladie monogé-nique monoallélique fréquente. LeTableau II en donne une liste touteprovisoire qu'il faudrait bien entenducompléter par une liste détaillée surles hyperlipidémies, les diabètes et lesobésités. On le fait déjà pour le QTlong ou les cardiomyopathies hyper-trophiques familiales. La déficiencefamiliale en apo B-100 par exemplerépond bien à cette définition. Elle estdétectable sur une goutte de sang parune technique à la portée de tous leslaboratoires et qui consiste à introduirespécifiquement un site de restrictiondans la séquence d'origine. C'est unoutil diagnostique nouveau important.

Réponse

et tolérance aux médicarnents

Il est d'autres pistes réalistes. La plusimportante est celle qui consiste àbaser le choix d'un traitement sur desdonnées génétiques. Là, on n'est plusdans la science fiction et il semblebien en effet que la sensibilité à cer-tains médicaments soit liée à des fac-teurs génétiques, ceci a été suggéréavec de solides arguments pour les sta-tines, les B-bloquants, les effets throm-bogènes des æstrogènes, la toux desIEC, et bien d'autres, ce sujet mérite-rait de plus longs développements.

I LES PROBTÈMES POSÉS

POUR LE DÉVELOPPEMENTD'UNE cÉNÉrrgur PRÉvENTrvE

Ils sont de deux types, techniques etconceptuels.

28

La technique habituelle

La technique habituelle utilisée dansles publications pour détecter unemutation est le Single Strand Analysis,SSA, elle est précise, l'erreur estminime, mais c'est une technique assez

laborieuse qui ne peut guère s'appli-quer qu'à la recherche d'une ou deuxmutations précises.

Le Prograrnme Génome (PG)

L'avenir, proche, est probablementdans le développement de ce qu'il estconvenu d'appeler les techniques fon-dées sur le Programme Génome (11,t2).r Ces techniques ne sont pas excessi-vement lourdes et sont d'usage assezcourant dans nombre de laboratoires. IIy en a plusieurs, "Expressed SéquenceTags", EST, "Serial Analysis of GeneExpression", SAGE, et surtout les"chips", ou "DNA microarrays", Ellespermettent de quantifier un nombreconsidérable de séquences génétiques(ADN ou ARN) simultanément. Les"chips" par exemple sont de petitesplaques, vendues, sur lesquelles on adéposé des petits points faits deséquences connues. Ces petitesplaques, grandes comme des lames demicroscope, sont ensuite recouvertesavec le mélange d'ARN ("chips"d'expression) à etudier, les séquencescorrespondantes s'hybrident et, ens'hybridant, allument un marqueurfluorescent ; il ne reste plus qu'à quan-tifier le signal en ulilisant un appa-reil de détection particulier appelé"arrayeur".r Sans être excessivement prophétique,on peut prédire que ces technologies,dont le prix décroît aussi vite que celuides ordinateurs, vont rapidementatteindre le seuil qui permettra leurutilisation dans les laboratoires de bio-logie et il sera alors facile de conce-voir des "chips" sur lesquelles serontpar exemple déposées toutes les muta-tions connues de l'hypercholestérolé-mie familiale xantomateuse ou toutescelles qui ont été reconnues de façonindiscutable (et il y a encore du bou-lot !) comme étant liées à l'hyperten-sion. Une autre manière d'utiliser cettetechnologie consiste à identifier despolymorphismes ponctuels sur des"chips" contenant la totalité de laséquence d'un génome humain de réfé-rence, puis à les regrouper en haplo-

types, rendant ainsi possible desétudes plus globales (11).

Génétique et épidémiologie

Le second problème n'est pas à pro-prement parler génétique. Il est basi-quement épidémiologique. Il est eneffet peu de génotypes qui soient à cepoint liés à un risque cardiovasculaireque leur connaissance permette, avecun certain degré de fiabilité, de pré-dire la survenue d'événements coro-nariens par exemple. C'est encore lecas pour le cancer où la recherche estplus avancée (6). Quelques calculssimples permettent en effet de déduirela part de la génétique dans la prédic-tion. Un profil génotypique donné pré-sent dans L Vo d'une population pourlaquelle le risque relatif d'avoir telleaffection est de 5 n'expliquera que76 7o des cas. Le même calcul don-nera des chiffres plus faibles encoresi l'affection est multigénique (6) (voirencadré). Uavenir épidémiologiqueappartiendra donc aux études multi-factorielles on s'en serait douté !

Lexique et bibliographiepages 30 et 31

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

L2OmsTrimétazidine

Antîongoreuxù octîonmétsbolîque

Principe actil : Dichlorhydrate de trimétazidine.

Présentation-composition : Boîte de 60 comprimés pel-

liculés dosés à 20 mg. Propriétés : AUTRE UÉOnnUfruf

EN cARDtoLoGrE À usÉr nrurnruorNEUSE {corEB14 :

système cardiovasculaire). La trimétazidine, en préservant

le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hy-

poxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux

intracellulaire d'ATP Elle assure ainsi le fonctionnement

des pompes ioniques et des flux transmembranaires

sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

Chez l'animal, la trimétazidine : . favorise le maintien du

métabolisme énergétique du cæur et des organes neuro-

sensoriels pendant l'ischémie et l'hypoxie, o diminue

l'acidose intracellulaire et les altérations des flux ioniques

transmembranaires provoqués par l'ischémie, o réduit la

mlgration et l'infiltration de polynucléaires neutrophiles

dans le tissu cardiaque ischémié et reperfusé. Réduit éga-

lement la taille de l'infarctus expérimental, . cette action

s'exerce en l'absence de tout effet hémodynamique direct.

Chez l'homme, les études contrôlées chez l'angoreux ont

montré que la trimétazidine : . augmente la réserve coro-

naire, c'est-à-dire le délai d'apparition des troubles isché-

miques liés à l'effort, dès le 15".jour du traitement, . limi-

te les à-coups tenslonnels liés à l'effort, sans entraîner de

variations significatives de la fréquence cardiaque, . dimi-

nue significativement la fréquence des crises angineuses,

entraîne une diminution significative de la consommation

de trinitrine. lndications üérapeutiques : . En cardiolo-

gle : traitement prophylactique de la crise d'angine de

poitrine, o En oto-rhinolaryngologie : traitement sympto-

matique d'appoint des vertiges et des acouphènes, . En

ophtalmologie : traitement d'appoint des baisses d'acuité

et des troubles du champ visuel présumés d'origine vascu-

laire. EffeB indésirables : Bares troubles gastro-intesti-

naux (nausées, vomissements). En raison de la présence de

jaune orangé S {E 110) et de rouge cochenille A (E 124),

risque de réactions allergiques. Conte-indications :

Hypersensibilité à l'un des constituants du produit.

Généralement déconseillé pendant l'allaitement.

Grossesse - Allaitement : Éviter de prescrire pendant la

grossesse - Allaitement déconseillé pendant le traitement.

Mode d'emploi et posologie : 40 à 60 mg par 24 heures,

soit un comprimé deux à trois fois par jour au moment des

repas. Coût du traitement journalier : 2,62 à 3,93 F. AMM

n" 322.050.6 (comprimés). Remb. Sécurité sociale (65 %).

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complémentaire, se reporter au dictionnaire Vidal.

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\Z{STAREL2O^SUn comprtmé 2 à 3 fois par jour O O O

DOSS I ER

Lexique

AIIèle Forme alternative d'un gène figurant sur un locus donné sur le même chromosome,par extension forme alternative d'une séquence ADN r-ron codante située sur le mêmelocus.

Autosomal Se dit des chromosomes non sexuels.

Dominant Par opposition à récessif, se dit d'un allèle ou d'une mutation qui code pourun phénotype qui s'exprime chez les hétérozygotes.

Enzymes et sitesde restriction

Cequide

sont des endonucléases d'origine bactérienne, disponible commercialement etclive des séquences nucléotidiques à des endroits précis identifiables (les sites

restriction), qui peuvent être palindromiques pour les deux brins de I'ADN.

Exon C'est une séquence nuléotidique provenant d'un gène et qui est transcrite en ARNnucléaire. La majeur partie des exons sont également traduits en protéines, rnais ilexiste une portion d'amont du premier exon et d'aval du dernier exon qui n'est pastraduite.

Gamètes SpermatozoÏdes ou ovules.

Gène Ensemble de séquences nucléotidiques, mal limité, contenant toute l'informationnécessaire à la transcription d'un ARNrn. Cet ensemble comprend essentiellementdeux parties : celle qui contient le code génétique proprement dit et la portion, situéeen amont, en 5', dite régulatrice. Un gène code soit pour une séquence d'acidesaminés, soit pour un ARN.

Génotype Constituants génétiques d'un individu, s'oppose au phénotype.

Germinale Gamètes et surtout leurs précurseurs.

Haploïde Une cellule haploïde est une cellule, comme les gamètes, dont les chromosomesn'existent pas par paire.

Haplotype Ensemble d'allèles différents proches les uns des autres.

Intron Séquence nucléotidique d'un gène située entre les exons, transcrite en ARN nucléaire,éliminée lors de la maturation par excision, n'est jamais traduite. N'existe que chezles eucaryotes.

Locus Locus génétique ou position spécifique d'une séquence sur un chromosome. On ditdes locus, les américains ignorent le pluriel latin ! et on ne dit pas des loci.

Lod score Résultats obtenus par une méthode d'analyse statistique. Cette méthode analyse leschances que deux loci différents (un marqueur de polymorphisme) ont d'être liés,c'est-à-dire d'être transmis en même temps sur un même recombinant. Ce Iod scoreest le logarithme décimal des chances en faveur de la liaison : un lod score supérieur à + 3 indique une liaison quasi-certaine (à t 000 contre l).

Morgan, M Unité de mesure en génétique. Une distance de I cm entre deux locus signifie quele risque de survenue d'une recombinaison entre ces deux locus, lors de la transmission du chromosome du parent à l'enfant, est très faible, de I 7o. Le M a un équivalent physique, le nombres de paires de base, mais ce n'est qu'un équivalent, pas

une identité.

Mutation Polymorphisme du DNA, généralement utilisé pour qualifier un polymorphisme situésur un gène.

30 CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 200'l

DOS§r Ek

Phénotype Manifestation apparente de l'expression du génotype, il peut s'agir un trait morphologique, d'une propriété physiologique ou même d'une simple protéine.

Polymerase ChainReaction, PCR

Technique d'amplification d'une séquence nucléotidique basée sur le principe dela répliation de I'ADN, cette technique utilise un appareil que l'on qualifie également ainsi.

Polymorphisrne, P Génomes possédant des variations allétiques. Le P de restriction ne touche qu'unsite de restriction. Le P ponctuel ne porte que sur une base. Celui de répétition signifie qu'il existe des satellites caractédsé par la répétition de doublets de nucléotides(CACACA), il y a polymorphisme lorsque I e nombre de doublets n'est pas le même({cA}s VERSUS {CA}7).

Récessif Par opposition à dominant, se dit d'un allèle ou d'une mutation qui code pour unphénotype qui ne s'exprime pas chez les hétérozygotes.

Satellite Mini ou microsatellites, polymorphisme de répétition le plus fréquent, ce sont des

séquences répétitives en tandem.

Ségrégation Transmission ; exemple, ont peut suivre la ségrégation d'un locus morbide au seind'une famille atteinte.

Séquence Une séquence nucléotidique, c'est un fragment d'ADN, une séquence d'acides aminés c'est un fragment peptidique.

Traduction Formation d'une protéine dans le cytoplasme sur le modèle donné par l'ARNm.Nécessité des facteurs de traduction et des ribosomes. Le terme anglais esttranslation.

Transeription Formation d'un ARNm nucléaire ou transcrit primaire à partir du modèle fournit parles exons d'un gène et en utilisant le procédé d'appariement des bases.

I - BARSH G.S., FAROOQUI I.S. ANDO'RAHILLY S. Genetics of body-weight regu-Iation.Nature. 2000 ;404 :641-651.

2 - BENLIAN P. ed. Cenetics of dyslipide-mia. Kluwer Academic pub. Boston 2000 inpress

3 - CAMBIEN F., POIRIER O., LECERF L.et al.. Deletion polymorphism in the gene forangiotensin-converting enzyme is a potent riskfactor for myocardial infarction.Nature. 1992 ; 359 : 641-644.

4 - FRIEDMAN J.M, Obesity in the new mil-lenium.Nature. 2000 ; 404 : 632-634.

5 - FROGUEL P. Génétique dans le diabètede type 2.Arch. Mal. Cæur Vx. 2000 ;93 (lV) : 7-12.

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

REFERENCES

6 - HOLTZMAN N.A. and MARTEAU T.M.Will genetics revolutionize medicine ?

N. Engl. J. Med. 2000 ;343 : 141-144.

7 - INOUE I., NAKAJIMA T., WILLIAMSC.S. et al. A nucleotide substitution in the pro-moter of human angiotensinogen is associa-ted with essential hypertension and affectsbasal transcription in vitro.J. Clin. Inuest. 1997 ;99 :1786-1797.

B. LIGGETT S.8., WAGONER L.E., CRAFTL.L.. HORNUNG R.U/., HOIT 8.D., MCIN-TOSH T.C., and WATSH R.A. The lleIMb2-adrenergic receptor polymorphism adverselyaffects the outcome of congestive heart fai-lure.J. Clin. Inaest. l99B ; 102 : 1534-1539.

9. LOH E.. REBBECK T.R.. MAHONEYP.D., DENOFRIO D., SWAIN J.L. andHOLMES E.W. Common variant in AMPDI

gene predicts improved clinical outcome inpatients with heart failure.Circulation. 1999 ; 99 : 1422-1425.

f O - LUFT F.C. Mole<:ular genetics of humanhypertension.

J. Hypertension. l99B; 16: 1871-1878.

I I - RUBIN E.M. and TALL A. Perspeclivesfor vascular genomics.Nature. 2000 ;407 :265-269.

l2 - SWYNGHEDAUW B. ed. MolecularCardiology for the cardiologist. 2d edition.Kluuer academic pub. Boston 1998.

13 - SWYNGHEDAUWED B. Biologie etgénétique moléculaireAide mérnoire . Dunod Pub. Paris 2001

3t

HYPERTENSION ET DIABETE DE TYPE 2

CONVERGENCE

a France compte aujourd'hui 2millions de diabétiques de type2 et près de 10 millions d'hy-pertendus. La superposition de

ces deux pathologies est en augmen-tation permanente. Elle évolue de l0à75 Va chaque année et concerne àprésent plus de 1 million de personnes.Ainsi, I'hypertendu diabétique de type2 est-il, par définition, un patient àhaut risque cardiovasculaire mais ilest, de plus, soumis à un risque rénalredoutable.Une telle situation justifie le lance-ment de mesures visant à adopter desstratégies de prise en charge particu-lièrement énergiques et à mettre ensynergie plusieurs disciplines médi-cales : cardiologues, diabétologues,néphrologues et, bien évidemment,omnipraticiens.

I L'INITIATIVE CONVERGENCE

Notre journal, depuis toujours attachéà la pratique d'une cardiologie tour-née vers ses disciplines frontières,accueille donc avec enthousiasme lanaissance du groupe de travail"Convergence", constitué par excel-lence de treize experts interdiscipli-naires répartis sur toutes les régionsde France, et créé sous I'impulsion deslaboratoires Bristol-Myers Squibb etSanofi-Synthélabo.

Le projet Convergence réside princi-palement dans l'élaboration et la miscen ceuvre des moyens nécessaires à laprise en charge spécifique des patientshypertendus diabétiques de type 2.Iæs études récentes montrent, en effet,combien un contrôle judicieux de l'hy-pertension artérielle est fondamentalpour cette catégorie de population. Car,conséquence de situations cliniquesmal maîtrisées, la néphropathie dia-bétique est I'une des premières causesd'insuffisance rénale terminale. Or uneétude française récente montre que letaux de contrôle des chiffres tension-nels chez les patients diabétiquesstagne à hauteur delS 7o. La situationest donc très préoccupante et justifieun effort particulier de la communautémédicale.

I LE PROGRAMME CONVERGENCE

r Dans ce cadre seront conduites desactions de formation de proximité, desensibilisation au problème et de dif-fusion des connaissances.r Une allocation de recherche de25.000 euros sera attribuée à uneéquipe médicale dont le projet, à viséepluridisciplinaire, aura été retenu parle Jury du groupe Convergence.r Une enquête dont I'objectif est d'éva-luer I'impact de la formation des méde-cins sur I'évolution des modalités de

prise en charge des patients débuteraà la fin de cette année.

I HTA ET DIÀBÈTE:LE PANORÀMA DE IÀ SITI]ATION

Une description méthodique dutableau de la situation actuelle a étémagistralement présentée aux journa-listes dans le cadre d'une conférencede presse tenue Ie 5 avril à Paris. Sareproduction supposerait de longsdéveloppements ; aussi nos lecteursen trouveront en synoptique ci-contreles éléments marquants, notammentau plan de I'epidémiologie. P.A. I

D'après une conférence de presse d,es

laboratoires Bristol-Myers Squibb et5arufi.-Synthélabo, Paris, 5 auil 2001.Aaec les interuentions du Pr MichelBeaufils (hypertensiologue, HôpitalTernn, Paris), du Pr Daniel Cordanni.er(néphrologue, CHU de Grenoble), d,u

Pr Pierre Fontaine (Diabétologue,CHRU de Lille), d.e Mad,ame BéatriceCazala (Directeur général, BMSFrance) et du Dr Jean-Piete Lehner( Directeur médical, Sanofi,- SynthélaboFrance).

r

32 CARDINALE Tome Xlll n'4 - Avril 2001

I N ITIATIVE

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001 33

LES ENSEIGNEMENTS

DE L'ETTJDE HOPE

Extension d'AMM ponr Triatec@

(coronaire, cérébrale, artériopathie des

membres inférieurs), soit un diabèteassocié à un autre facteur de risquecardiovasculaire.Il s'agit donc pour les premiers de pré-vention secondaire, pour les secondsde prévention primaire, ce qui estlogique si l'on se souvient que le risqued'un premier accident vasculaire chezun diabétique est aussi grand que celuide récidive chez un non diabétique.Étaient exclus les insuffisants car-diaques et les hypertendus non contrô-lés.

I-létude était randomisée en doubleaveugle versus placebo suivant Ieschéma précisé dans la figure 1.

La posologie du ramipril dans legroupe traité est indiquée dans Iafigure 2. Précisons que la randomisa-tion était précédée d'une prescriptionde ramipril 2,5 mgpuis d'un placebo,pour juger notamment de l'observance.Les résultats au terme de 4 ans desuivi, sont représentés sur les figures 3et 4.Pour mémoire, rappelons que l'actionde la vitamineE a étéjugée nulle.

r On ne sera pas surpris de constaterque dans le sous-groupe des diabé-tiques, les résultats étaient encoremeilleurs que dans le groupe "géné-ral". C'est ce qu'a précisé une étudeancillaire de HOPE, l'étude micro-HOPE qui concernait le sous-groupedes diabétiques.

I Enfin, l'étude de I'EIM a montré unmoindre épaississement carotidiendans ie groupe ramipril que dans Iegroupe placebo (étude ancillaireSECURE). Nous tenons là probable-ment l'explication de l'effet favorabledu ramipril, qui freine ou réduit Ie pro-cessus athéroscléreux.

epuis quelques années nousassistons en pharmacologiecardiovasculaire à un phéno-mène que I'on pourrait appe-

ler "l'effet poupée russe". Il s'agit deseffets inattendus mais heureux d'unethérapeutique. Ainsi, on parle de plusen plus de l'effet anti-inflammatoiredes statines alors que ces médicamentsavaient pour seul objectif de baisserla cholestérolémie.De même, en ce qui concerne les IEC,à la lumière de nos connaissances surle rôle du système rénine-angiotensine,on recherchait un effet favorable dansl'hypertension artérielle et l'insuffi-sance cardiaque. Or, l'analyse desrésuhats de SAVE dont l'objectif étaitd'évaluer l'effet bénéfique du capto-pril sur la fonction ventriculairegauche, avait montré une diminutionsignificative de l'incidence des infarc-tus du myocarde dans la populationtraitée.Cette constatation surprenante avaitfait évoquer la possibilité du rôle favo-rable de I'IEC sur la dysfonction endo-théliale qui, on le sait, est à la base duprocessus athéroscléreux. A partir deces données, il était logique de réaliserune étude dont l'objectifétait d'éva-luer le rôle protecteur d'un IEC chezdes sujets ne présentant ni hyperten-sion, ni insuffisance cardiaque maisexposés à un risque vasculaire élevé.C'est dans ces conditions qu'a étéconçue, avec Ie ramipril, l'étudeHOPE.

I UÉTUDE HOPE(HEART OUTCOMES

PREVENTTON EVALUATION STUDY)

I-?essai HOPE (I) est une vaste étudemulticentrique qui a porté sur 9 297patients âgés de 55 ans ou plus, pré-sentant soit une affection vasculaire

34

r On peut s'interroger sur le méca-nisme intime de cet effet favorable.La baisse très modeste de la pressionartérielle systolique (2 à 3 mmHg dansle groupe ramipril) est, de l'avis géné-ral, insuffisante pour expliquer l'effetfavorable du ramipril qui peut êtreainsi résumé : réduction de 22 7o durisque d'accident coronaire, réductionde 32 %o du risque d'AVC, diminutiondes complications du diabète et enfinréduction de la mortalité.

I LA NOUVELLE AMM

Ce sont les résultats de l'étude HOPEqui ont permis au Laboratoire Aventisd'obtenir l'extension des indicationsde leur spécialité Triatec@.

r Le ramipril apparaît désormais indi-qué chez les patients à haut risque vas-culaire, même en l'absence d'hyper-tension artérielle. Ceux qui ont assistéà l'extension des indications des IEC,initialement indiqués dans l'hyper-tension artérielle, puis proposés dansl'insuffisance cardiaque, se souvien-nent des difficultés rencontrées : cer-tains de nos confrères généralistesétaient surpris de voir prescrit un IECchez un sujet à pression artérielle nor-male.Nous allons sans doute être aux prisesau même type de problème en pres-crivant le ramipril (et à une posologierelativement élevée) chez des sujets nihypertendus, ni insuffisants car-diaques. Dans notre dialogue avec nosconfrères généralistes, nous seronsaidés par les résultats sans équivoquede l'étude HOPE.

r Il faut rappeler que la prescriptionde ramipril dans cette indication serainitialement de 2,5 mg/j en une seuleprise ; dans un deuxième temps la dose

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

DEVELSPPETV!EFJT

sera augmentée à 5 mg/j et dans untroisièrne temps à 10 mg/j, chacun despaliers sera de 2 à 4 semaines. Unetelle prescriptior.r nécessite non seule-ment des contrôles tensionnels n'raisaussi cles contrôles cle [a créatininé-mie. car une baisse tensionnel]e exa-gérée, une élévation clurable cle lacréatininérnie conduira soit à rétluireles posologies, soit à interrompre letrarternent. P.B.I

D'après une conférertce de presse clu

Loboratoire Auentis. 2 uuril 2001, aaec laporticipotiott du Dr MicheL Lièure (l,yon),

clu Pr Alain Castaigne (Créteil), du, PrP ierre- Franç ois P Louin ( P a ris ).

REFERENCBS

I - 'l'he HOPli's investigatols. LétudeHOITU.NE.IX,I 20OO : ,1,42 : 14,5-15.3

figure 1 figure 2

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

figure 3 figure 4

35

S0ème Congrès de I'Arnerican College of Cardiology,Orlando, IB-2lmars 2OO1

PRAVASTATINE

DE NOUVEAUX TRryAUX

f]ne aetion favorable sur la Protéine C-Réactive

u cours du récent congrès de I'ACC à Orlando (mars 2001), les résultats de l'étude PRINCE(PRavastatin lNflammation CRP Evaluation) ont été présentés.PRINCE est la première étude prospective concernant les effets de Ia pravastatine sur les taux deC-Reactive Protein (CRP).

Au cours de l'étude CARE, une baisse de la CRP chez les patients traités par pravastatine avait été consta-tée. C'est sur cette base qu'une vaste étude a été lancée sur l'évolution de la CRP sous pravastatine, dansune population comportant des coronariens mais aussi des patients indemmes d'antécédents cardiaques.

I LE PROTOCOLE

Uétude, qui a comporté 2400 patients, a été conduite par les chercheurs du BWH (Brigham and Women'sHospital, Boston). La moitié des patients inclus avait des antécédents cardiaques.Au terme de 12 semaines de traitement, le taux de CRP était abaissé de 13 % par rapport aux patientssous placebo. La réduction portait sur tous les patients traités par pravastatine qu'ils aient ou non desantécédents cardiovasculaires. Dans cette étude, les investigateurs ont utilisé un nouveau test hautementsensible de mesure de la CRP.

I COMMENTAIRES

On conçoit l'intérêt de cette notion de baisse significative de Ia CRP lorsqu'on sait que ce marqueur trèsfiable de l'inflammation est considéré également comme un marqueur de risque cardiovasculaire (1).La question qui se pose est de savoir si cette réduction des taux de CRP est con:élée aux modifications dutaux de LDL-Cholestérol. Les premières informations dont nous disposons sur les résultats de l'étudePRINCE s'inscrivent contre une telle corrélation. Ce point pourra être précisé lorsque l'étude sera publiéeavec les chiffres de ces deux paramètres. "Toujours est-il que la baisse de la CRP suggère une action favo-rable de la pravastatine s'opposant à un état inflammatoire de l'endothélium artériel qui pourrait jouer unrôle dans l'évolution de l'athérosclérose, sans que nous ayons la preuve que la baisse pharmacologiquede la CRP réduit le risque d'événements". C'est ce que souligne le Dr Ridker, principal investigateur. "Ceque nous savons, ajoute-t-il, est que la baisse du LDl-cholestérol est un traitement préventif efficace desévénements athérothrombotiques". En d'autres termes, la CRP "marqueur" de risclue cardiovasculaire nedeviendra un "facteur" de risque que si une thérapeutique agissant électivement sur la CRP (et non sur lacholestérolémie) détermine une baisse de la morbi-mortalité.Saluons toutefois I'initiative PRINCE qui apporte un éclairage supplémentaire à I'activité "périphérique"de la pravastatine, laquelle continue de prospecter inlassablement son champ d'action. P.B.:

REFERENCES

I - BLAKE G.J., RIDKER P.M. High sensitivity C-reactive protein for predicting cardiovascular disease : an n{lammatoryhypothesis.European Heart Journal.2001 ;22 :349-352

36 CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

'angor instable et I'infarctussans onde Q constituent I'en-tité des syndromes coronariensaigus (SCA). Fin août 2000, au

cours du congrès annuel de la SociétéEuropéenne de Cardiologie àAmsterdam, le Pr Michel Bertrand pré-sentait les recommandations de la TâskForce Européenne pour la prise encharge des SCA (figure ci-dessous). Àjuste titre câr, au fil des années, lescourbes numériques de patients hos-pitalisés pour infarctus du myocardeet ceux admis pour angor instable sesont inversées.Cependant, concernant les recom-rnandations, les experts vont devoirplancher à nouveau sur leur copie : lacommunication donnée à I'ACC 2001par Salim Yusuf, principal coordina-teur de I'essai CURE**, pourrait bientransformer, à terme, le traitementconventionnel des SCA.

I L'ESSAI CURE

Il s'agit d'une gigantesque étude, ran-domisée et en double-aveugle, réali-sée dans 482 hôpitaux répartis sur 28pays, et qui avait pour objectifde com-parer le traitement conventionnel desSCA à ce même traitement complétédu clopidogrel, antiagrégant plaquet-taire agissant sur une voie différentede celle de I'aspirine.

Protocole

1,2 562 patients, présentant un angorinstable ou un infarctus sans onde Q,ont été inclus pour recevoir soit le trai-tement classique, comportant notam-ment I'aspirine, soit ce même traite-ment auquel était associé leclopidogrel.Les patients du groupe clopidogrel ontreçu une dose de charge de 300 mgsuivie d'une dose quotidienne de 75mg sur une durée de traitement allantjusqu'à 12 mois.Tous les patients des deux groupes ontreçu, dans le cadre du traitement clas-sique, des doses quotidiennes d'aspi-rine de 75 à 325 mg.

Résultats

L'étude CURE montre que I'initiationde traitement incluant le clopidogrel,dès la phase aiguë et maintenu à longterme, permet de réduire significati-vement le risque de décès d'origine

CARDINALE lome Xlll n" 4 - Avril 2001

Les recommandations de la Task Foree Européenne dans les SCA,rendues publiques en septembre 2OOO,

seront-elles révisées à la lurnière des résultats de I'essai CURE ?

Soèrne Congrès de I'ACC, Orlando, l&-zlrnars 2OOl

SYNDROMES CORONARIENS AIGUS

L'ESSAI CURE

Etude du traitement par clopidogrel

vasculaire, d'infarctus du myocarde etd'accidents vasculaires cérébraux de20 %.Peuvent ainsi être évités 28 événe-ments majeurs menaçant le pronosticvital pour 1 000 patients traités.La tolérance, en outre, s'est avérée trèsbonne car seulement 6 patients pour1000 ont présenté des saignementsayant nécessité une transfusion."Ces résultats marquent une avancéemajeure pour le traitement à court età long terme des syndromes corona-riens aigus" déclare Salim Yusuf enconclusion.

I COMMENTAIRE

Le rôle des plaquettes dans la consti-tution du thrombus artériel est, on lesait, capital. Le processus athéro-thrombotique s'enclenche lorsqu'unelésion de la plaque se produit et ouvrela voie à l'événement.Avec I'introduction dans la prise encharge des syndromes coronariensaigus de la séculaire aspirine, des anti-

GPIIb/IIIa pour I'angioplastie enurgence ou programmée, et du clopi-dogrel, dernier né des antiagrégantsplaquettaires, nous assistons à uneadmirable conjonction des moyens detraitement sur les 3 voies de I'agréga-tion des plaquettes : I'ADP, le throm-boxane A2, la glycoprotéine IIb/IIIavoie finale.L'histoire donne ainsi raison au PrAlain Castaigne qui, lors du sympo-sium de lancement en France duPlavix@ au mois de décembre 1998,déclarait en conclusion : "Il serait mal-venu d'opposer aujourd'hui le clopi-dogrel à I'aspirine, leur association aucontraire, dans certaines situationspathologiques, constituera un progrèsthérapeutique majeur". P.A.I

*â'Clopidogrel in Unstable angina to pre-uent Recurrent ischemic Euents.

L'essai CURE, mis en place et conduit parune groupe ind,épendant d'inaestigateurs,a été réalisé aaec la collnboration de Sarufi-Synthélabo et Bristol-Myers SquibbCompany

37

Inhibiteur calcique des laboratoires Doms-Recordati

a prise en charge de I'HTA ne

souffre pas, loin de là, d'unepénurie de spécialités phar-maceutiques ; cependant les

études montrent encore que, pour uneforte proporlion de patients traités, leschiffres tensionnels restent insuf{i-samment contrôlés. De plus, cheznombre de patients répondant làvora-blement à un traitement antihyperten-seur donné, 1'apparition d'effets secon-daires influence négativement I'obser-vance.Il était donc pertinent, dans la classedes inhibiteurs calciques, de pour-suivre la recherche et le développe-ment de nouvelles molécules suscep-tibles d'agir efficacement sur lapression artérielle et de limiter I'inci-dence des effets indésirables. notam-ment en ce qui concerne les classiquesædèmes périphériques.La pharmacologie de I'hypertensionartérielle vient de s'enrichir d'un nou-veau traitement antagoniste calciquemis à la disposition des médecins parles laboratoires Doms-Recordati.

I LES LABORATOIRESDOMS-RECORDÀl]

I1 s'agit de I'implantation en France dugroupe italien Recordati par I'acqui-sition successive des laboratoiresDoms-Adrian et tles laboratoiresBouchara.Le groupe est I'un des leaclers mon-diaux dans la synthèse de principesactifs. La lercanidipine, dernier né des

médicaments antihypertenseurs dis-ponibles en Franceo est un produit issude la recherche Recordati.Il a potrr nom de baptême Zanidip;c'est un inhibiteur calcique de lafamille des dihydropyridines.

I LE CAS PARTICULIERDES DIHYDROPYRIDINES

Cette famille de produits s'est vue in{li-gée, dans une période encore proche,

38

DERNIER NE ZANIDIP@

une mise en cause dontnous sàvons aujourd'huiqu'elle était contestable carelle portait sur des molé-cules de première généra- :tion et pratiquait un amal- igame a\ ec les aulres 1

rnédicarneuts de la classe :tles antagonistes calciques. ;Depuis cette retentissante !mise en cause, plusieursétudes indiscutables. no-tamment INSICHT. SYS-TEUR, HOT et NORDIL,ont établi la validité destraitements en termes d'ef-ficacité sur les chiffres ten-sionnels, de prévention desévénements et de tolérance.En outre. la méta-analyse

,Æ r7)o

al

incubê!ion (h)

or2145

I lerrônkjipiie C lôcidipine : nilrendipine

amlodiprne aréloCipine

Figure 1

Comparaison de la vasosélectivité

ile diflérents inhibiteurs calciques

nique comportant de nombreusesétudes. Les différentes expérimenta-tions ont prospecté les propriétés phar-macocinétiques de la lercanidipine etI'ont testé par rapport au placebo etpar rappot à d'autres médications anti-hypertensives.Le Zanidip, administré à la dose de 10mg en 1 prise quotidienne, s'est avérésignificativement plus efficace que leplacebo et d'une efficacité équivalenteà cetle de ses comparateurs actifs avecune bonne tolérance. P.A.I

À partir d'urue conférence de presse d,es

lo,boratoires Doms-Recordati. Aaec les

interaentions du Pr Roland Asmar(Paris) du Dr Catherine Scart-Gres, de

M. Frédéric Soubeyrand et de M. SaadZ in o.i ( D oms - Recordati ).

i rooo,2E

j roo

iro

o

:iE

ü.9

de N4ac Mahon, prospective et viergedes biais méthodologiques contenusdans celle qui mettait en cause lesantagonistes calciques (Furberg),rnontre une réduction significative durisque d'AVC, d'événements cardio-vasculaires majeurs et de la rnorlalitécardiovasculaire. D'ailleurs" les auto-rités nationales et int.ernationales deSanté préconisent désormais, sansr'éserve autres que celles d'usage, lerecours à ces traitements.

I UNE NOUVELLE SPÉCTAI,I.I.É :

ZANIDIP@ IO MG

Il s'agit d'une d'une dihydropyridine, lalercanidipine, dont les principalescaractéristiques sont les suivantes :

r une sélectivité vasculaire supérieureà celle des autres inhibiteurs calciquesde sa famille (fig. l),r une efficacité antihypertensive à

début progressif, sans à-coups, et pro-longée sur 24 heures $ig. 2),r une tolérance satisfaisante. notablesur I'item des oedèmes périphériques,à la dose usuelle de 10 mg par jour(Tub.I).L'intérêt de ce nouveau produit a étémontré par un important dossier cli-

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

ENVOL

(p < 0,01 pour Zanidip' 10 mg v9 vâleurs rnitiales)

r60

r40

r20

roo

8o

6o

PAS

PAD

Figure 2

Variation de la PAS et de ia PAD au cours des 24 heures

chez des patients traités par lercanidipine l0 mg

Tableau I

Incidence des effets indésirables chez les patients traitéspar l0 mÿj de lercanidipine comparée au placebo

1,ÿo,44

o,44

o,E8

1,ÿo,44

o,o0

o,44

o,44

o,88

o,44

1rÿ

o,89

t,06

o,62

o'09

2,)o

o,15

o,18

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o'15

o,r8

o,35

o,)6

RECOMMANDATIONS AUX AUTEU RS

I La vocation interdisciplinaire de Cardinale conduit certains de nos auteurs à s'adresser à des lecteurs d'une discipline autre que Ia leur:de ce fait, l'auteur bannira de son texte le jargon particulier à sa spécialité ainsi que les abréviations. Il s'efforcera de préciser certaines

notions, même si elles lui paraissent évidentes car nos lecteurs peuvent être mal familiarisés avec le sujet.

I La clarté, la limpidité du texte sont pour nous essentielles ; chaque article fait l'objet au journal de plusieurs relectures dont deux par des

réviseurs non médecins rompus à la lecture de la presse médicale. I-iexpérience montre que ce qui leur paralt obscur ou hermétique I'est

aussi pour nos lecteurs. C'est dans cet esprit que Cardinale insiste auprès des auteurs pour que les textes ne comportent pas d'ambigulté.Les acronymes doivent toujours être explicités ; ainsi le nom in extenso d'une étude accompagne, en le précédant ou en lui succédant, celuide l'acronyme.

I La concision nous paraît tout aussi importante.

Dans I'esprit de la revue, il n'y a pas lieu d'être exhaustif. En ce qui conceme les articles du "Dossier", la longueur ne doit pas excéder 4 pages

de la revue, soit B feuillets dactylographiées en interligne simple. Pour les rubriques "Matériels et Techniques, Biologie, Pharmacologie,

etc...o', Ia longueur maximale admise est de 3 pages de la revue, soit 6 feuillets dactylographiés en interligne simple.

f Le plan et les intertitres

Le plan sera clairement énoncé et un titre de quelques mots précédera chacun des chapitres (au nombre de 2, 3 ou 4 suivant le sujet). La

lecture d'un article est grandement facilitée par I'aération du texte et I'introduction d'intertitres. Ces intertitres, qui reflètent le contenu du texte,

doivent être brefs et ne contenir aucune abréviation autre que celles d'usage. Si les intertitres ne figurent pas dans le texte original, ils seront

rajoutés par la rédaction du joumal.

I Les illustrations

Les illustrations, schémas et figures sont les bienvenus de même que les tableaux, à condition qu'ils soient clairs et de lecture facile. Ne

peuvent être publiées directement que les illustrations originales. S'il s'agit d'illustrations empruntées à d'autres publications, I'auteur en

indiquera les sources de sorte que Ie journal puisse demander les autorisations de reproduction.

I Références

Pour tous les articles, l'éditorial excepté, nous demandons une bibliographie.

I Transmission des articlesDans le souci d'éviter les erreurs de retranscription, nous prions les auteurs de nous adresser leur texte, soit sur disquette accompagnée des

illustrations et d'un témoin sur papier, soit par mail : redaction@revue-cardinale.com

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001 39

E»en

TABÈTE DE TYPE 2complément du régime alirnentaire

agrï

DENOMINATION. GLUC0R' 50 mg, comprimé GLUC0R' 100 mg, comprimé. C0MPOS|T|0N

GLUC0R' 50 mg, comprimé : acarbose (DCl) ... 50,00 mg. Excipients .,. q.s,p. 1 comprimé.

GLUCOR' 100 mg, comprimé acarbose (DCl) ... 100,00 mg. Excipients ... q.s.p. 1 comprimé.

FORME PHARMACEUTI0UE. Comprimé. INDICATIONS THERAPEUTIOUES. Traitement du

diabète non insulino-dépendant, en complément du régime alimentaire, en monothéraoie

comme en association aux autres thérapeutiques antidiabétiques. POSOLOG|E ET M0DE

D'ADMINISTRATION. La posologie initiale recommandée est de 1 comprimé à 50 mg 3 fois

par jour (utiliser Glucor' 50 mg, comprimé). En fonction de l'effet observé sur les paramètres

glycémiques, laposologiepounaêtreportéeàl00mg3foisparjour(utiliserGlucor 100m9,

comprimé), Dans quelques rares cas, la dose pourra être augmentée jusqu'à 200 mg 3 foispar jour, soit au total 6 comprimés par jour {cf. Mises en garde et Précautions particulières

d'emploi).Les comprimés d'acarbose doivent être avalés avec un peu d'eau au début des repas

ou croqués avec les premières bouchées. C.T,J. (3 comprimés à 50 mg) = 3,67 FF (0,56 euro)

C.IJ. {3 comprimés à 100 mg} = {,95 FF (0.75 euro), CONTBE-|ND|CAT|0NS - Hypersensibilité

à l'acarbose. - En l'absence de données chez l'enfant, ce médicament ne doit pas être

adminisvé chez l'enfant de moins de 15 ans. - Appareil digestif: en raison de ses possibles

effets indésirables digestifs, l'acarbose ne dolt pas êÎre prescrit en cas de : . maladies

chroniques associant des troubles de la digestion et de l'absorption, r maladies inflammatoires

chroniques de l'intestin, . hernie intestinale majeure,. antécédents de syndromes subocclusifs,- lnsuffisant rénal sévère: en l'absence de données chez des patienls atteints d'insuffisance

rénale sévère, l'acarbose ne devra pas être utilisé chez des patients ayant une clairance à la

créatinine < 25 ml/mnl1,73 n2, - Allaitement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS

PARTICULIERES D'EMPLO| - [acarbose diminue l'hyperglycémie. En cas d'association à un

autre antidiabétique oral ou à l'insuline, l'abaissement de la glycémie peut nécessiter une

diminution de la posologie des médicaments associés. - llacarbose retardant la digestion et

l'absorption du saccharose, il est recommandé d'administrer, en cas d'hypoglycémie, du

glucose pour obtenir une remontée rapide de la glycémie. - Chez l'insuffisant hépatique, un

dosage des transaminases devra être pratiqué régulièrement. - En cas d'élévation du taux des

transaminases, le trêitement devra être arrêté (cf. Effets indésirables). - En cas de

.§, ^ suspicion de subocclusion ou d'occlusion, le traitement doit êÎre immédiatement'Çf h

'anêté (cf. Effets indésirables). GROSSESSE-ALLAITEMENT Grossesse :

t Rkque lié à l'acarbose : Les études chez I'animal n'ont pas mis en

évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez

l'animal, un effet malformalif dans l'espèce humaine n'est pas

attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de

malformations dans l'espèce humaine se sont

révélées tératogènes chez l'animal au cours

d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas

actuellement de données,',,, suffisamment pertinentes

ri.llilpour évaluer un éventuel

effet malformatif ou

l:::ti foetotoxique de

,'ïH,'i,,Tiu \7pendant la .rl:-::grossesse. Bisgue Iié

au diahète et conduite

à tenh : ci. dictionnaire

Vidal. Allaitement :

Ce médicament est contre-

indiqué en cas d'allaitement.

EFTETS INDESIRABLES- Flatulence, météorisme,

dianhées et douleurs abdominales.

Ces effets diminuent généralement au

cours du traitement. Si ces symptômespersistent, la posologie devra être temporalrement ou définitivement réduite, Dans de très rares

cas, des subocclusions et des occlusions ont été rapportées (cf. l\4ises en garde et Précautionsparticulières d'emploi). - Ouelques rares cas d'élévations isolées et asymptomatiques destransaminases, exceptionnellemen't des cas d'ictère eUou d'hépatite ont été rapportés (cf, Misesen garde et précautions particulières d'emploi). - Des cas isolés de réactions cutanées ont étéobservés tels que : éruption, érythème, exanthème et urticaire. PR0PRIETES

PHARMACODYNAMIOUES INHIBITEURS DE IIALPHA-GLUCOSIDASE (A : Médicaments dudiabète). Iacarbose est un pseudotétrasaccharide, d'origine microbienne qui agit par inhibitioncompétitive des alpha-glucosidases, ll diminue l'hyperglycémie postprandiale, sans entraînerd'hyperinsulinémie ni de modilication de poids. DUREE DE CONSERVATION. 3 ans.

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Bayer Pharma - '13, rue Jean Jaurès 92807 - Puteaux

Cedex Standard : 01.49.06.56.00 Pharmacovigilance :

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QUELS DOSAGES ET POUR QUEL USAGE

DANS LE DIABETE DE TYPE 2 ?

Martine PEHUET:FIGONIBouLogne (92)

ous aborderons dans cetarticle. d'une part les tests àvisée diagnostique, d'autrepart les tests de surveillance

dans le diabète de type 2.

Les tests

En 1997, un groupe d'expens désignéspar l'American Diabetes Association(ADA) a modifié les critères diagnos-tiques de diabète qui dataient de 1979.Une simplification du diagnostic dediabète sucré a été proposée. Ces der-nières recommandations de I'ADA pri-vilégient les dosages glycémiques sta-tiques.Les recommandations antérieures pre-naient davantage en compte les ano-malies observées lors de l'hyperglycé-mie provoquée par voie orale (HGPO)à laquelle les experts ont encore

recoul's pour une classification plusfine mais qui n'a plus d'indication enpratique courante (sauf pour le dia-gnostic de diabète gestationnel).

I LA GLYCÉMIE ÀJEUNET SES LIMITES

La glycémie à jeun demeure un exa-men fondamental.

Une nouvelle définition du diabète

Le diabète est défini par une glycémieà jeun > 7,26 gA (7 mmolll), ce chiffre

devant être vérifié sur un prélèvementeffectué un autre jour.Antérieurement, la valeur seuil étaitde 1,40 g/1.

Mais le diabète peut être égalementdéfini à partir d'autres critères. Demême, la combinaison de la glycémieà jeun et de la glycémie après chargeen glucose conduit à définir d'autrescadres nosologiques.Ainsi, le diabète peut être défini parune glycémie effectuée à n'importequel moment de la journée > 2 gll(11,1mmol/l).Signalons enfin qu'une glycémie 2heures après prise orale de 75 g deglucose >2 glldéfinit également l'exis-tence d'un diabète quelle que soit laglycémie à jeun.

Les troubleede la régulation glycérnique

Les troubles de la régulation glycé-mique sont de plusieurs types ; lesnuances nosologiques sont fonction dela glycémie 2 heures après prise oralede 75 g de glucose, si l'on dispose dece paramètre, dont finalement on nedevrait plus disposer car l'hypergly-cémie provoquée par voie orale(HCPO) est considérée à présent parles experts de I'ADA comme n'ayantque peu d'indications.r Lintolérance au glucose- Une glycémie à jeun < 1,26 gll, etune glycémie 2 heures après priseorale de 75 g de glucose 21,4O gll,mais < 2 gll définit l'intolérance auglucose.- Dans le cadre de l'intolérance au glu-cose figurent aussi les cas où, aprèscharge en glucose, la glycémie qui étaitstrictement normale à jeun s'élève )1,40 g/1, <2 gll.r lJhyperglycémie à jeunUne glycémie à jeun entre 1,10 g/l et

à visée diagnostique

Changer nos habitudes

On sait qu'il vaut mieux parler de diabètes que de diabète. On sait aussique l'American Diabetes Association (ADA) nous ir.rvite à parler de dia-bète de type 1 au lieu de diabète insulinodépendant et de diabète detype2 au lieu de diabète non insulinodépendant car les diabètiques detype 2 doivent parfois être traités de façon transitoire ou durable parl'insuline. IiADA a émis des recommandations sur les tests à utiliserpour le diagnostic de diabète et le suivi du diabétique. Ces recomman-dations devraient modifier nos habitudes. C'est une mise au point surces tests que nous avons demandé à Martine Pehuet-Figoni, diabéto-logue.

Lo. réd.action

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

QUESTIONS CLÉS SUR LE D IABETE

moins de 1,26 gA, avec une gLycémie2

heures après 75 g de glucose < I,40 8lldéfinit à présent le cadre de l'hyper-glycémie à jeun.I-iintolérance au glucose et l'hypergly-cémie à jeun sont rassemblées dansune rubrique intitulée : troubles de larégulation glycémique (mais la dis-tinction ne peut être faite que surl'HGPO).

r THÉMoGLOBINE GLYCOSYLÉEN'EST PAS UN TEST DIAGNOSTIQUE

IJhémoglobine glycosylée (HbAIc)n'entre pas dans les critères diagnos-tiques de diabète.Pourtant, dans les considérationsd'équivalences entre le chiffre de réfé-rence de 2 g/l post-HCPO et I'exis-tence d'une glycémie à jeun anormale,un chiffre moyen d'HbAlc de 6,2 %o

ressort nettement des différentesétudes. Les experts de I'ADA ont pour-tant préféré ne pas retenir ce chiffredans un cadre diagnostique, à causedu manque de standardisation desméthodes de mesure de l'HbAlc. Nousretiendrons donc que l'HbAlC n'estpas un critère de diagnostic du dia-bète, même si cela est encore débattudans la littérature.

r LA GLYCÉMIE POSTIPRANDIALE:UN SEUL DE NORMALITÉ

MAL DÉFINI

Il n'existe pas de définition précise dela normalité de Ia glycémie post-pran-diale (glycémie t heure I/2 après lafin d'un repas ou 2 heures après ledébut d'un repas). Il convient cepen-dant de souligner que la plupart dessujets normaux ont une glycémie post-prandiale < 1,,2O g/1 ; une glycémiepost-prandiale supérieure à 1,40 g/ldoit rendre circonspect.

T LA GLYCOSURIE :

SPÉCIFICITÉ, SENSIBILITÉ

Nous ne ferons que citer dans lesméthodes de dépistage, Ia recherched'une glycosurie, méthode simple, peucoûteuse et rapide. Cette méthode,éventuellement intéressante en dépis-tage de masse, sur bandelettes réac-tives, a des imperfections inhérentesà son manque de sensibilité et de spé-cificité.

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Une spéci{ïcité imparfaite

Sa spécificité est imparfaite, en ce sens

qu'il existe des réactions faussementpositives lors des mélituries non glu-cosées, sauf si l'on a utilisé des ban-delettes imprégnées de glucose-oxy-dase, et pour les glycosuries vraies,elles peuvent correspondre à un seuilrénal bas du glucose, noté parfois pen-

dant la gestation, ou de façon consti-tutionnelle chez certains sujets.

Une faible sensibilité

[,a sensibilité de cet examen est faible :

en effet, les chiffres glycémiques attei-gnent déjà en général I,B0 g/1, quandapparaît une glycosurie (et même lesglycémies peuvent être plus élevéesavant qu'apparaisse une glycosurie,chez les sujets ayant un seuil rénal duglucose élevé (chez I'insuffisant rénal,et chez certains sujets de façon phy-siologique).

T LES EXAMENS,TRES SPÉCTAI,ISÉS''

D'autres examens ont-ils un intérêtdans le cadre du diagnostic du diabètede type 2 ?

Llinsulinémie

I-?insulinémie n'a pas d'intérêt en pra-tique courante mais on peut recourirà ce dosage en recherche clinique pouressayer d'appréhender la part du défi-cit insulinosécrétoire en comparaisonavec I'insulinorésistance qui sont lesdeux grands pôles de perturbation dansle diabète de type 2.

Le test au glucagon

II en est de même du test au glucagonqui explore la capacité insulinosécré-toire.

Les étudee génétiques

Les études génétiques sont intéres-santes pour Ia classification étiologiquedes différents types de diabètes. C'est,en effet, grâce à ces études génétiquesque de grands progrès ont été réalisésdans ce domaine.

r LES TESTS TMMUNOLOGTQUES

les test immunologiques ont un intérêtdans les cas où l'on hésite entre lesdiagnostics de diabète de type I etcelui de diabète de type 2o en parti-

culier le dosage des anticorps anti-îlotsde Langerhans. Leur présence signel'existence d'un diabète auto-immunde type 1. Grâce à ce dosage, on a pudécouvrir que certains diabètes quel'on prenait pour des types 2 étaienten fait des "type I lents".

I LE DÉPISTAGE PRÉCOCE

CHEZ LES SUJETS À NSQUN

Concrètement, compte tenu de l'his-toire naturelle du diabète de type 2,maladie qui s'installe de façon insi-dieuse, sans signe clinique caraclé-ristique, mais qui peut donner descomplications graves, il importe d'enfaire le dépistage à un stade précoce.Et donc, en pratique, iI convient dedépister systématiquement un diabètechez les sujets à risque, ces sujets à

risque étant :

- toute personne ayant des antécédentsfamiliaux de diabète de type 2 ;

- l'obésité et en particulier l'obésitéandroïde ;- l'hyperinsulinisme est classiquementassocié à Ia résistance à l'insuline, enparticulier dans les obésités de typeandroide ; une élévation de la pressionartérielle et des triglycérides, avecbaisse du HDLcholestérol, y sont clas-siquement associés dans le contextedu syndrome X, et justifient larecherche d'un trouble associé de laglycorégulation ;- certains antécédents gravidiques sontaussi des facteurs de risque de dia-bète : Un poids de naissance élevé desenfants (> 4 Kg), des malformationsfoetales, un hydramnios peuvent avoirété Ia conséquence d'un diabète ges-tationnel passé inaperçu, et justifientqu'un diabète soit systématiquementrecherché quand on retrouve de telsantécédents ;- de plus, l'existence d'une intoléranceau glucose prédispose à la survenueultérieure d'un diabète : Dans la popu-lation générale, le risque de voir appa-raître un diabète dans les 10 ans chezles sujets porteurs d'une intoléranceau glucose, est de 15 à3O7o (étudesréalisées sur les critères diagnostiquesanciens);- des troubles de Ia glycorégulationconstatés à l'occasion de certainesprises médicamenteuses dans le passédu sujet doivent faire pratiquer unesurveillance ultérieure régulière pour

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

QUE§T|ONS CLÉS sUR LE D|ABÈTE

le dépistage d'un diabète ;

- bien évidemment, toute lésion d'ordremicro ou macro-angiopathique doitégalement faire rechercher un diabèteou un trouble de la régulation glycé-mique pour la macro-angiopathie ;- une infection traînante doit égale-ment faire rechercher un diabète.

Savoir répéter les dosages

de la glycémie

A quelle fréquence répéter le dosagedes glycémies quand celui-ci est nor-mal sur un premier prélèvement ?

11 est difficile de répondre à cette ques-tion de façon précise.Il est en tous cas, bien sûr, évidentqu'il faudra répéter le dosage de la gly-cémie d'autant plus souvent que lesujet présente des facteurs de risquede diabète (1 fois par an ?, et plus enfonction de l'apparition de symptômes).

Les tests de surveillancedans le diabète de type 2

Chez un patient diabétique, il convientde vérifier l'équilibre glycémique ; ceciest important lorsque l'on sait quel'étude UKPDS a clairement démon-tré que, chezle diabétique de type 2,un traitement "optimisé" de la glycé-mie, quel qu'en soit le moyen, sulfa-mide, biguanide, inhibiteur de I'a-glu-cosidase, insuline ou association, quipermet une réduction, au cours de l0ans de traitement, de ll 7o de la gly-cémie à jeun moyenne et de 0,9 %o dutaux d'hémoglobine glycosylée, estassocié à une réduction significativedu risque de complications.Cette réduction est estimée :

- pour l'ensemble des événements liésau diabète, à 1,2 7o,- pour les complications microvascu-laires, à257o,- pour la macro-angiopathie et, en par-ticulier, l'infarctus du myocarde, 1èrecause de mortalité, la baisse est deL6 %o.

Cette étude démontre qu'il y a unbénéfice incontestable à réduire la gly-cémie chez le diabétique de type 2.Comme cela est discuté par ailleursdans cette revue, le contrôle tension-nel est également primordial, de même

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que la prise en charge de l'ensembledes facteurs de risque cardiovascu-laire.

r DÉFINIR TOBJECTIFGLYCÉMIQUE

Pour revenir sur l'équilibre glycé-mique, il y donc un intérêt majeur àobtenir son bon contrôle ; néanmoins,dans certaines situations, il convien-dra de nuancer cette notion, sachantque, chez des sujets âgés ou ayant uneatteinte cardiovasculaire sévère, vou-loir normaliser la glycémie peut êtredangereux, car faisant courir le risqued'hypoglycémies potentiellement trèsdangereuses sur ces terrains. Le thé-rapeute devra donc définir, au cas parcas, chez chaque patient, l'objectif gly-cémique.Une fois l'objectif glycémique défini,il convient d'utiliser les "outils" per-mettant de vérifier si l'objectif glycé-mique recherché est atteint.

I UAUTO-SURVEILLANCEGLYCÉMIQUE

Ainsi, tout d'abord, l'auto-surveillanceglycémique par le patient est un pre-mier moyen d'avoir une idée de l'équi-libre glycémique ; encore faut-il quele patient pratique des glycémies, àhoraires variés, à jeun et post-pran-diales, et que cette auto-surveillancesoit effectuée correctement et avec desoutils fiables.Le contrôle des glycémies au labora-toire est, bien sûr, un des élémentsimportants de la surveillance biolo-gique. Un dosage des glycémies à jeunet post-prandiales sera ainsi effectuérégulièrement, en moyenne une foispar trimestre ou plus, suivant lespatients, et suivant les complications.

I L'HÉMOGLOBINE GLYCOSYLÉE,PARAMÈTRE ESSENTIEL

IJhémoglobine glycosylée (HbAlc) estun paramètre essentiel de l'évaluationde l'équilibre glycémique.UHbAlc est le résultat d'une glycosy-lation non enzymatique post-traduc-tionnelle sur la valine située à l'extré-mité N-terminale de chacune deschaînes b de l'hémoglobine normalemajoritaire, HbA (ou HbAO).

Intérêt pratique du dosage

Lintérêt du dosage de l'HbAlc chezles diabétiques tient au fait qu'ilapporte un renseignement sur l'impor-tance de I'ensemble des variations dela glycémie au cours de la durée de viedu globule rouge. IjHbAIc constitueainsi un indicateur objectif de l'équi-libre glycémique à moyen terme (fina-lement, environ 2 mois) d'un diabé-tique. Cependant, elle ne sauraitguider l'adaptation thérapeutique aujour le jour.Le dosage de l'HbAlc utilisé doit êtrefiable ; à ce titre, toutes les techniquesde dosages ne sont pas équivalentes,et il est parfois difficile pour le prati-cien de savoir si le dosage dont il dis-pose est de qualité ou non, d'où l'inté-rêt d'essayer de travailler avec unlaboratoire de référence (intérêt en par-ticulier des méthodes de dosage parchromatographie liquide à haute per-formance (HPLC». Schématiquement,on peut retenir, en tous cas, que leslaboratoires qui présentent des normesélevées (> 7 Vo) d'HbAlc ont undosage qui est probablement sujet àcaution.

Les causes d'erreur

Il convient également de savoir que ledosage d'HbAlc peut être faussé danscertaines conditions, en particulier :

- baisse artificielle de son niveau dansles situations d'hémolyse, de carencesmartiales, de la réalisation de saignées(hémochromatose),- élévation après splénectomie ; en casd'insuffi sance rénale,- des modifications de I'HbA1c peu-vent également être observées en casd'hémoglobinopathie.- Pendant la grossesse, certaines tech-niques de dosages de l'HbAtc peuventposer des problèmes d'interférenceavec l'Hémoglobine fætale (en chro-matographie).[æ dosage de l'HbAIc sera réalisé tousles 3 à 6 mois chezle diabétique detype2, la fréquence du dosage est enfonction du patient concerné.

Les protéines glyquées

Les protéines plasmatiques sont aussiglycosylées par voie non enzymatique.La teneur plasmatique en protéinesglyquées fournit un indice du contrôleglycémique dans les deux semainesprécédentes ; ainsi, le dosage de la

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QUESTTONS CLÉS sUR LE DIABÈTE

fructosamine peut apporter une aideintéressante quand le dosage del'HbAlc n'est pas interprétable, ou sil'on veut apprécier des modificationsde l'équilibre glycémique dans un lapsde temps plus court que celui corres-pondant au dosage de I'HbA1c ; ledosage de Ia fructosamine utilise lespropriétés réductrices de la fonctioncétoamine vis-à-vis du NitroBleu-Trétazolium. Le résultat est fonctionbien sûr du niveau glycémique desdeux dernières semaines, mais ildépend aussi de la concentration enprotéines totales (en albumine essen-

tiellement).Le but de l'évaluation régulière desparamètres appréciant l'équilibre gly-cémique sera de préciser si l'objectifthérapeutique est atteint chez unpatient donné. Si tel n'est pas le cas,les mesures thérapeutiques seront ren-forcées : diététiques et hypoglycé-miantes.

I LES AUTRES PARAMÈTRES

Comme nous I'avons largement déjàprécisé, le problème soulevé par le dia-bète de rype 2 n'est pas seulementcelui de la glycémie, c'est un ensemblede facteurs de risque à prendre encompte et à traiter au mieux.Ainsi, concernant les autres para-

mètres métaboliques, le statut lipidiquesera surveillé.Cholestérol total, HDl-cholestérol, tri-glycérides, LDL calculé, ceci estabordé longuement dans un autrearticle de cette revue (Nous ne parlonspas ici des données cliniques : taba-gisme, pression artérielle, statut car-diovasculaire, ...).Au plan biologique, seront égalementévalués l'uricémie, la créatinine (avecmesure de la clearance de la créati-nine par la formule de Cockcroft,essentielle pour les adaptations théra-peutiques chez des patients souventpolymédicamentés), la kaliémie.Sur le plan biologique, nous n'avonspas cité la surveillance de certainsparamètres inhérents à la prescriptiondes hypolipémiants.

Uexamen des urines

Enfin seront dosées la protéinurie etla microalbuminurie.Nous ne pouvons insister ici sur lesproblèmes posés par l'existence d'unemicroalbuminurie chez les diabètiquesde type 2. Rappelons que chez cespatients, l'existence d'une microalbu-minurie est non seulement un facteurde risque de néphropathie, mais éga-lement un facteur de risque cardio-vasculaire, ce qui impose une prise encharge "hyperactive".

Dans le cadre de la surveillance bio-logique, il conviendra de réaliser detemps en temps un examen cYto-bac-tériologique des urines (ce d'autantqu'il existe des infections urinairesasymptomatiques chez Ia femme dia-bétique en particulier).

Conclusion

r Le diagnostic de diabète ou detrouble de la régulation glycémique est

essentiel par rapport à la notion qu'ilsous-entend de prise en charge globaledu patient : une stratégie prenant encompte l'ensemble des facteurs derisque cardiovasculaire du patient.r La biologie n'est que l'un des aspectsde la prise en charge et du suivi despatients diabétiques, en dehors desconsidérations diagnostiques.En bref, soigner un patient diabétiquene consiste pas seulement à "contrô-ler sa glycémie". Le contrôle de la gly-cémie doit s'inscrire dans une prise encharge globale.

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CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

LA PREVENTION DES INFECTIONS

NOSOCOMIALES EN CARDIOLOGIE

G. COATANTIEC, K. ALOUMAMI, L. AICI, A. MERZOUGCH d,e Fougères (35)

'infection nosocomiale ** estsynonyme d'infection hospita-lière et par extension d'infec-tion iatrogène. Ce problème

traduit un double paradoxe : il estparadoxal, en effet, que l'hôpital dontla vocation est de soigner puisse lui-même être à l'origine d'un risqueinfectieux ; il est peut-être égalementparadoxal de regrouper en un mêmelieu de nombreux malades fragiles ouinfectés au risque de favoriser l'infec-tion croisée (!. La prévention del'infection nosocomiale est ainsi deve-nue une priorité de santé publique etun indicateur de la qualité de soins.F. Pothier écrit dans un témoignage"Les infections nosocomiales sont le

fléau d,e nos hôpitaux et d,e noscHU". (g)

En cardiologie, ce chapitre n'est pasaussi développé que dans d'autres dis-ciplines comme la réanimation géné-rale -ainsi il n'existe pas de rubriquespécifique sur ce sujet dans le som-maire des Archives des Maladies duCæur- mais les cardiologues sontcependant concernés par ce problèmeen cardiologie invasive et non inva-srve.

nosocomiale (tabl. I). En 1998 et 1999a été créé dans chaque hôpital unCLIN (Comite de Lutte contre lesInfections Nosocomiales) (12).

Quelques chiffres

Selon Zaleznic*, 3 à 5 7o des patients admis en soins intensifs contrac-tent une infection nosocomiale, ce qui représente, pour les USA, 2 mil-lions par an. Leur sévérité est fonction de leur nature, du germe et del'existence d'une maladie sous-jacente, notamment une immuno-dépres-sion.Les infections urinaires représentent 40 à 45 Vo des infections nosoco-miales, les infections chirurgicales arrivent en deuxième position (25 à30 %o),les pneumopathies aiguës 15 à 20 7o et, parmi elles, la légionel-lose est à l'origine de I0 à 3O Vo de ces pneumopathies ; enfin, il estimeà plus de 5 7o environ la part des procédures interventionnelles utili-sant des sondes intravasculaires.Cet auteur insiste sur le poids économique des infections hospitalièresoù il faut prendre en compte, non seulement les infections qui suruien-nent après 48 heures d'hospitalisation mais aussi celles qui se révèlentaprès la sortie de l'hôpital.

La rédaction

(*) D.E ZALEZNIK in Harrison. Médecine Interne. pp. 583-586.

Plusieurs arrêtés et décrets organisentle recrutement de médecins et infir-miers hygiénistes. Des textes de 1994et 1995 (3) réglementent "l'utilisation

Problèmes généraux

La lutte contre les infections nosoco-miales fait l'objet d'une réglementa-tion chaque jour plus précise et d'unenouvelle jurisprudence toujours plussévère.

I RÉGLEMENTATION

Une circulaire de l99B a donné unedéfinition réglementaire de l'infection

CARDINALE Tome Xlll n" 4 - Avril 2001

r Toute maladie provoquée par des micro-organismesr contractée dans un établissement de soins par tout patient, après son admission,

après un délai de 48 heures.I Clinique ou bactériologiquer Que les symptômes apparaissent lors du séjour à l,hôpital ou après

Définition de l'infection ,r.""#'"iï(:irculaire du 13 octobre 1998).

(d.'après GOMBAULT N., BARANGER D., Jurisprud,ence. GAMM Infos. 1999 : ll)+* du latin nosocomium (hôpital).

Le terme latin provient de deux racines grecques nosos (maladie) et komein (soigner).

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ACTUALITÉ D'HIER ET D'AUJOURD'HUI

des dispositifs médicaux stériles à

usage unique".

I JURISPRUDENCE

I-iarticle 49 du code de déontologieindiquait déjà que "le médecin doittout mettre en æuvre pour obtenir lerespect des règles d'hygiène et de pro-phylaxie", mais la jurisprudence vaplus loin : dans un amêt de 1999 (12),

Ia Cour de Cassation énonce : "unmédecin, ainsi qu'un établissement de

santé, sont tenus vis-à-vis des patients,en matière d'infection nosocomiale,d'une obligation de sécurité de résul-

I La ventilation

r Le cathétérisme vasculaire

r Le sondage urinaire

Tableau IlTrois dispositifs invasifs,

source d'infection nosocomiale (t).

tat dont ils ne peuvent se libérer qu'en

rapportant la preuve d'une cause étran-gèret'.

Le triple objectifde la prévention

La lutte contre l'infection hospitalièrea un triple but (1) :

- la prévention des infections associées

aux dispositifs invasifs,- la prévention de la transmission croi-sée,- la prévention pour les soignants desrisques infectieux professionnels.

I THYGIÈNE HOSPITALIÈRE

r Comme tous les services hospitaliers,Ies services de cardiologie sont concer-nés par l'hygiène hospitalière et par laprévention de f infection nosocomiale.Citons, par exemple, la prévention dela légionellose par la désinfection des

circuits d'eau.La presse en a rapporté 7 cas surve-nus récemment à l'hôpital EuropéenGeorges Pompidou (L" Monde15/1i01).Pour M. Channem, rapportant un cas

de myopéricardite nosocomiale à

légionella, l'atteinte cardiaque, notam-ment péricardique, représente la loca-lisation extrapulmonaire la plus fré-quente dans la Légionellose (6).

r Citons encore le recensement et ladéclaration au CLIN des cas d'infec-tion hospitalière, la mise en æuvre deprotocoles de lavage des mains, ladésinfection des locaux et deschambres, par exemple lors du trans-fert d'un malade de "réa" en "post-réa".On rencontre encore des chambres àdeux lits qui sont un facteur de promis-cuité et de contamination croisée (4).

I EN CARDIOLOGIE INVASIVE

La réanimation cardiaque est le pre-mier lieu concerné par le risque infec-tieux (tabl. II).

La sonde de Swan-Ganz

Avec les progrès de la cardiologie noninvasive et la prise de conscience dudanger infectieux, certains gestes tra-ditionnels de la réanimation cardiaquesont moins utilisés : c'est le cas de lasurveillance de la pression veineusecentrale ou de la surveillance hémo-dynamique par sonde de Swan-Ganz,gestes remplacés par l'échographie auchevet du malade. Dans une étudeanatomique rapportée par E.D. Robin(11), dans un article intitulé "le cultedu cathéter de Swan-Canz", compa-rant 55 cas ayant eu une sonde deSwan-Canz et 87 cas non cathétérisés,la prévalence des lésions endocar-diques diverses dans le ler groupeétait de 53 % dontTVa Osler soit 4 cas(les autres lésions étant traumatiques).Dans Ie groupe non cathétérisé, aucuneendocardite infectieuse n' a été obser-vée.

La sonde vésicale

De même, dans la surveillance de ladiurèse, en cas d'OAP ou d'état dechoc.On évite, en l'absence de globe uri-naire, le sondage vésical systématique

I

II

Tableau lllPolypathologie et infection nosocomiale.

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46 CARDINALE lome Xlll n" 4 - Avril 200'1

ACTUALITÉ D'HtER ET D'AUJOURD'HUI

ou prolongé (Tabl. III).

Le rôle du terrain

Cependant, la prise en charge demalades de plus en plus âgés et fra-giles, ayant une polypathologie car-diaque mais aussi pulmonaire, neuro-logique et urologique, est un facteurd'infection nosocomiale. A. Crand dansun article intitulé "Servitudes de lacardiologie gériatrique" (7) écrit "Enparcourant la littérature cardiologique,on peut avoir le sentiment d'une cer-taine facilité. Finalement, les difficul-tés et les complications sont peu per-ceptibles à la lecture des travauxpubliés". Il rapporte une étude sur 40malades de 90 ans et plus admis pourinfarctus chez 11 d'entre eux (23 7a) aété posé un cathéter urinaire (tabl. IQou une sonde de gavage avec 2 infec-tions urinaires dont 1 cas d'hémocul-ture positive. A la sortie, sur 30 survi-vants, 6 malades (20 7o) avaient unesonde urinaire à demeure alorsqu'avant l'hospitalisation aucun des40 malades n'avait été sondé (7).Ainsi, un malade bronchitique, encom-bré, ayant une pneumopathie de déglu-tition, malade parkinsonien, déso-rienté, ayant une rétention d'urine etun infarctus réunit-il toutes les condi-tions pour faire une infection nosoco-miale, le problème majeur étant alorsde ne pas la transmettre à d'autresmalades.

I EN CARDIOLOGIEINTERVENTIONNELLE

Le rapport du Sou Médical de 1998donnait l'exemple d'un décès par sep-ticémie nosocomiale après coronaro-graphie.Dans le domaine de l'angioplastie, laréglementation prévoit l'emploi dematériel à usage unique, ce qui n'estpas sans poser des problèmes écono-miques. Récemment un établissementde Meurthe et Moselle a été sanctionnépar l'Agence Régionale d'Hospitali-sation (ARH) pour avoir réutilisé dansce domaine du matériel théoriquementà usage unique.

I EN RYTHMOLOGIE

Il s'agit essentiellement des infectionsqui proviennent après la pose d'un sti-mulateur, beaucoup plus rarement

CARDINALE Iome Xlll n" 4 - Avril 2001

après une simple exploration électro-physiologique.

Pose d'un pacemaker

La pose d'un pacemaker s'accom-pagne, comme tout geste chirurgicalet tout cathétérisme vasculaire, d'unrisque infectieux, même si celui-ci estminime.Les endocardites infectieuses du cæurdroit sur sonde de stimulation perma-nente endocavitaire sont rares maisnon exceptionnelles selon El Kohen(s).Le rapport du Sou Médical de 1999signale 2 cas d'infection nosocomialeaprès implantation d'un stimulateurdont un décès lors du retrait du maté-riel infecté et une endocardite aiguëavec spondylodiscite et AVC.La survenue d'un hématome de la logedu boltier est un incident sérieux.

I-ihématome ne doit être ponctionnéqu'avec de grandes précautions d'asep-sie pour éviter la surinfection.

Exploration électrophysiologique

Dans le domaine de l'électrophysiolo-gie, un éditorial de Daubert et Léry (3)pose le problème de I'usage unique.Le matériel est théoriquement à usageunique pour dégager la responsabilitédu constructeur mais il semble réuti-lisable car il s'agit d'un cathéter plein,pouvant faire l'objet d'un protocolevalidé de stérilisation.

I EN CARDIOLOGIE NON INVASIVE

Même en l'absence de geste invasif,on constate un intérêt croissant pourla prévention du risque infectieux etle développement de l'usage unique.En voici 3 exemples.

4t

"Le stéthoscope,source potentielle d'infection nosoeomiale ?"

r Tel est le titre d'un article (1) faisant état de la présence de staphylo-coques coagulase-négatifs dans 100 7o des cas et de staphylocoquesdorés dans 38 Va des cultures de membranes de stéthoscope (sur 40 cas).Par contre, aucune présence de clostridium difficile n'a été constatée.r Dans un travail de l'hôpital St Joseph et de l'hôpital de Garches (2),sur 355 stéthoscopes, on a noté la présence de 2 bactéries ou plus, dif-férentes dans 234 caso pouvant persister de 6 à 18 heures. Mais aucungerme ne survivait après désinfection à l'alcool à 70 %o ou au savonliquide.r Enfin, un article du service d'hygiène hospitalière de Besançon (3)titre ainsi "Why, when and how to clean stethoscopes ?" et évalue l'effi-cacité d'un désinfectant spécifique (Stethosept@, laboratoires Aguettant,Lyon)

REFERENCES

f - MARINELLA M., PIERSON C., CHENOWETH C. The stethoscope : a poren-tial source of nosocomial infection ?

Arch. Intern. Med. 1997 ; 157 :786-790

2 - BERNARD L. and coll. Bacterial contamination of hospital physician's stetho-scopes. Infection control and hospital epidemiology. 1999 ;20 :626-628

3 - LEPRAT R. and coll. Why, When and how to clean stethoscopes ,The joumal of hosp. Infection 1996 ; 39 : 80-81.

ACTUALITÉ D'HIER ET D'AUJOURP'HUI

Le stéthoscope

Alors qu'il paraît normal de se laverles mains entre deux malades, on ne

s'émeut pas de voir le même stétho-scope cheminer dans la poche dumédecin, de chambre en chambre etde lit en lit, sans faire l'objet de pré-cautions particulières. Certains fabri-cants se sont intéressés à ce sujet etproposent des protections en papieradhésif à usage unique, ne gênant pas

l'auscultation (fig. I).

Les électrodes

Les électrodes ventouses précordialesimbibées de pâte sont difficiles à net-toyer et l'emploi d'électrodes à usage

unique tend à se généraliser. S'il estnécessaire de raser la pilosité pecto-rale, l'usage du rasoirjetable est biensûr de règle.

I-7 échoc ardiograrnrne

Les sondes d'échocardiogramme doi-vent également faire l'objet de mesured'hygiène. Iéchocardiographie exter:ne

sur peau saine a un faible risque detransmission croisée mais il peut enêtre différemment en cas de lésioncutanée, de dermatose, de mycosesous-mammaire et une désinfectionentre deux malades est nécessaire(tabl. V).C'est surtout I'ETO qui a fait poser leplus de questions :

IJéquipe de Roudaut (B) a étudié sur71 cas, l'incidence des bactériémieset de la fièvre lors de I'ETO. Aucunpatient n'a développé d'endocarditemême si une fébricule a été nolée chez15 Vo des patients e[ une bactériémiea été décelée chez 2 patients en find'examen. Le risque d'endocardite est

Figure 1

Protection adhésive du pavillondu stéthoscope (Laboratoires Riom).

ainsi considéré comme inexistant. Bien

au contraire, I'ETO s'avère un examen

de référence dans le diagnostic d'endo-cardite. notamment sur sonde d'entraî-nement. Néanmoins, Roudaut recom-mandait une antibioprophylaxie chez

les patients à très haut risque.

Un risque d'hépatite C ?

Un autre problème a pu être évoquédu fait de l'analogie entre I'ETO et la[i broscopie æsophagienne el gas-trique : c'est le risque de l'hépatite C

mais il n'y a pas de geste de biopsiedans l'examen cardiaque comme il yen a dans l'endoscopie digestive (10).

Conclusion

La prévention de l'infection nosoco-miale est devenue un sujet de préoc-cupation pour tous les acteurs desanté : directeurs d'établissement,architectes, corps infirmier, médecinset spécialistes du droit médical.La cardiologie, comrne la chirurgiegénérale et la réanimation générale estconcernée du fait du caractère de plusen plus audacieux de ses gestes théra-peutiques : chirurgie cardiaque, car-diologie interventionnelle, rythmolo-gie, réanimation cardiaque, carI'infection iatrogène est de moins enmoins admise comme une rançon inévi-table du progrès thérapeutique (2).

r A la fin de l'examen

9Essry", la soncle avec un papier essuie-tout pour éliminer toute trace de gel.

I Pastet une I ingette pré-imprégnée.

r A la fin de la journée (ou après examen sur peau infectée)

9Nettoye, et désinfecter les sondes en immergeant Ia base de Ia sonde dans le

Sekulyse@ pendant 15 minutes.

9Les rincer à l'eau du réseau.

9Les sécher avec un essuie-tout en papier (ou non tissé).

Tableau VNettoyage et désinfection des sondes pour échographie sur peau saine

REFERENCES

I - CARLET J. Recomnrantlations pour la pré-

vention des infections nosocotniales en réani-

ntation. Bulletirt épklé mi olo gique h ebdomodaire

(BEH) Ministère des Aflàires SotiaLes. N" spécial

junt:ier 95.

2 - CARLET J. Linfettion nosocomiale : faute,

malchance ou rançon de la médecine moderne i'

CAMM int'os no 9, juin 1999

3 - DAUBEIiT J.., LEVY S. A pnrpos tle la r:ir'-

r:ulairc ministérielle du 29 décembre 1994 et du

tlér'ret du l6 mars l99.5relatifs à "l'utilisationrles dispositifs médicaux stériles à usage unique".

Arch. Mal. Cæur. 1995 ;88 (10): 1471-147:1.

4 - DURAND H., HAAS CH. Les chambres

tl'hôpital : I ou 2 lits'?kt presse médicale. 1986 ; I 5 (38) : 1900-1902.

5 - EI, KOHEN M., MILI,AIRE A., LEROY O..

BEUSCART C., VANJAK D., SIVERY 8.. SI]N.NEVILLE E." DUCLOLIX G. Eltlocardites infec-

tieuses tricuspidiennes sur sonde de stimulationpennanente entlocavitaire.Arch. Mul. Ceur. 1990: 1855-1857.

6 - CHANNEM M., PAULE'II, CABROVESCU

M., MENIF W., MEDDANE M., BRAHIMI H..

MARSEPOIL'll, GADARD S. Myopéricaldite à

légionella.Arch. MaL. Cæur.2000 :9il : ,:109-314.

7 - CRAND A. Sen,itudes de la cardiologie géria-

IriLltt:. lc Journal.fuxé du <:ortliologue. Juin 98.8 _ I,ARTIGUE M.C.. ROUDAUT R.. TEXIERM.J., DALLOCHIO M. Incidence des bactérié-

mies et de la fièvre lors tl'échotardiographiestransæsophagiennes. A propos rle 7l patienls.Arch.- Mril- Cæur. l99l : Btl :44.3.

9 - PO'IHIER ['. Lutter contre les infectionsrrosocomiales. GAIIIM iÿbs. 1999 : I l.f 0 - RENE E., VAt,l,OT 1l Lhépatite rle l'enilo-scope : vigilance. CAMM ifios. Juin 2000 ; 13.

f I - ltOBIN E.D. Le culte du cathéter de Swan-

Ganz. Editoriâ1.,/1M. 198.tr ; 96 : 9-22.

l2 - SICOT C., CHABRUN-ROBERT C. Les

arrêts rlu 29 juin 1999.

CAMM inJi»: 1996; ll :5-6.

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