Cancer du sein métastatique

Catherine Doyle Hémato-oncologue,CHU de Québec

Journée Mise à jour 2012

Centre des congrès de Québec

26 octobre 2012

particularités

Environ 30% des femmes ayant eu un diagnostic de cancer du sein vont

éventuellement développer des métastases (6% ont d’emblée des métastases au diagnostic initial)

Maladie hétérogène

– RH+ : métastases osseuses jusqu’à 10-15 ans après le diagnostic – RH- : dans les 5 premières années ,moins fréquemment après 5 ans – Her2-neu + : affinité pour viscères et SNC – Cancers lobulaires : affinité pour séreuses – Survies courtes vs prolongées

Plusieurs traitements possibles

Survie moyenne

À partir de la manifestation de la métastase: – 2 à 3 ans

25% survivront > 5 ans

– Tout dépend du site et du nombre de sites

Impact sur la survie des nouveaux traitements

Chia SK, , Cancer, 2007

Cas clinique

Patiente de 65 ans traitée en 2008 pour carcinome canalaire infiltrant sein gauche T2 N1 M0. Récepteurs estrogène et progestérone positifs à > 90% et her2 nég.

Traitée par mastectomie partielle, chimio (FEC-D 6

cycles) radiothérapie puis inhibiteur de l’aromatase. Elle se dit fatiguée et présente depuis environ 2 mois

des douleurs au dos et aux épaules. Vous demandez une scintigraphie osseuse et l’examen est compatible avec la présence de multiples métastases osseuses. Que faites-vous?

plan

Bilan initial But du traitement Comment choisir le traitement Les différents traitements nouveautés

Cancer du sein métastatique

Os 49-60%

Poumons 15-20%

Plèvre 10-18%

Tissus mous 7-15%

Foie 5-15%

Cerveau 3%

Bilan initial

Bilan d’extension – TDM thorax, abdomen, pelvien – Scintigraphie osseuse – TDM cérébral si symptômes – TEP scan si doute

Biopsie si possible

But du traitement

Pallier les symptômes reliés à ces métastases Préserver une qualité de vie satisfaisante

le plus longtemps possible

Questions à se poser

Y a-t-il une urgence? – Tamponade cardiaque – Hypercalcémie maligne – Métastase oculaire – Compression neurologique

Doit-on traiter maintenant? – Quels sont les symptômes que l’on veut améliorer?

Un traitement local est-il plus indiqué qu’un traitement systémique? – Radiothérapie – chirurgie

Le choix du traitement

On doit tenir compte de: – Traitement adjuvant précédant – Nécessité d’un contrôle rapide de la maladie – Intervalle TM – Récepteurs hormonaux – Statut Her2 – Nombre de sites et quels sites – Âge biologique – Statut ménopausique – Co-morbidités – Classe fonctionnelle – Facteurs socio-économiques et psycho – Etc.

Par conséquent

Le traitement du cancer du sein métastatique est complexe et nécessite la concertation de plusieurs spécialités travaillant en équipe interdisciplinaire – Ex:

• Oncologues, chirurgiens, radio-oncologues, omnipraticiens, équipes de soins palliatifs, pharmaciens, infirmières…

traitements

Hormonal Chimiothérapie Biologique Radiothérapie Chirurgie

Traitement hormonal

Un traitement hormonal devrait être l’option favorisée chez les patientes avec récepteurs positifs, à moins qu’il y ait une preuve de résistance ou que la condition de la patiente ne le permette pas

avantages

Aussi bon que la chimio si patiente bien choisie Moins d’effets secondaires Prise orale Moins de visites et de contrôles sanguins

Pour qui?

Récepteurs hormonaux positifs Maladie indolente (os, tissus mous) Intervalle TM long Post-ménopausée> pré-ménopausée Patientes âgées Réponse à un traitement hormonal

antérieur Refus de chimio

Taux de réponse

En première ligne: 60 à 80% À chaque nouvelle utilisation, les chances

de réponse sont environ 50% moins bonnes qu’avec la précédente Durée de la rémission raccourcit avec les

lignes subséquentes

Quelle hormothérapie?

Pré-ménopausée Post-ménopausée

tamoxifène Inhibiteur aromatase (anastrozole, létrozole, exemestane)

Agoniste-LhRh tamoxifène

ovariectomie mégace

Agoniste-LhRh + IA fulvestrant

mégace

chimiothérapie

Indications: – Réfractaire au traitement hormonal – Récepteurs hormonaux négatifs – intervalle TM court (< 6 mois) – Maladie rapidement progressive – Atteinte viscérale (foie, poumons)

principes

La survie globale est équivalente lorsque les traitements sont donnés de façon séquentielle (monothérapie) ou combinée (polychimio)

Il peut être parfois avantageux d’utiliser une

polychimiothérapie si on a besoin d’obtenir une réponse rapide (ex: atteinte hépatique rapidement progressive)

On augmente la toxicité avec la

polychimiothérapie vs monochimio

chimiothérapie

Traitements plus actifs – Anthracyclines – taxanes

Première ligne – Si a déjà reçu anthracycline: taxane – Si non: anthracycline

Deuxième ligne – Taxane – Xéloda – Vinorelbine – Carboplatin/gemzar

Troisième ligne…

chimiothérapie

Rémission avec la première ligne: – 45 à 75% – Durée moyenne: 6-10 mois

Thérapies ciblées

Trastuzumab (Herceptin) Lapatinib Pertuzumab T-DM1

Trastuzumab

5 15 25 35 45 Months

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

Herceptin + CT CT

Prob

abili

ty A

live

Overall Survival

RR = .80 p = .046

20.3 mo 25.1 mo

65 % of CT group crossed over to Herceptin Slamon et al. N Eng J Med, 2001.

Étude comparative H0648g

[TITLE]

27 Lapatinib : mode d’action

MAPK Akt

Lapatinib

Sos

PI3K

Shc Ras

Raf

MAPK

Grb2

ATP

P Akt

Xia W. Oncogene 2002;21:6255 Rusnak D. Mol Cancer Ther 2001;1:85

Voie de prolifération Voie de survie

Activation normale par l’ATP Activation bloquée par le lapatinib

Voie de survie

Voie de prolifération

ErbB1 ErbB2 ErbB1 ErbB2

28 Essai de phase III – capécitabine ± lapatinib dans le cancer du sein

métastatique : délai de progression*

Cameron D. Breast Cancer Res Treat 2008

100 90

80 70

60

50 40

30

20 10

0 10 20 30 40 50 70 80 90 0

Temps (semaines)

60

RR = 0,57 (IC à 95 % : 0,43-0,77; p = 0,00013) Délai médian de progression = 6,2 mois (lapatinib plus capécitabine)

4,3 mois (capécitabine seule)

Lapatinib 1250 mg + capécitabine 2000 mg/m2

Capécitabine 2500 mg/m2

Taux

cumu

latif d

e non

-pro

gres

sion

(%)

Taux de réponse (%): 24 vs 14.p =0.017 Survie (mois): 18.2 vs 16.1 HR 0.87 ; p 0.206

29

Pertuzumab : mode d’action

Baselga J. Cancer Cell 2002;2:93

ErbB3 ErbB2 ErbB3 ErbB2

Pertuzumab

HRG HRG

K K P

P

P P

PI3K

Akt

GSK-3

Shc Grb 2

Sos Ras

Raf

MAPKK

Transcription génique

Croissance et prolifération cellulaires Inhibition de l’apoptose

Augmentation de la mobilité cellulaire

GSK-3

Akt MAPK

MAPK

P

Amélioration de la survie avec l’ajout de Pertuzumab

Baselga J, N Engl J Med janvier 2012

T-DM1: Mécanisme d’action

Emtansine release

Inhibition of microtubule

polymerization

32

Internalization

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

T-DM1

Lysosome

Nucleus

P P

P

Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

Survie sans progression

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap T-DM1

No. at risk by independent review:

Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Prop

ortio

n pr

ogre

ssio

n-fr

ee

Time (mos)

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

N Engl J med Février 2012

Étude BOLERO 2

Everolimus: inhibiteur m-TOR Everolimus + inhibiteur de l’aromatase (Exemestane) Chez patientes ayant progressé après au moins une ligne d’hormonothéra- pie incluant un inhibiteur de l’aromatase.

Baselga J, N Engl J Med, fév. 2012

Métastases osseuses

Biphosphonates – Pamidronate (Arédia) et Zolédronate (Zométa)

• Inhibiteurs de l’activité ostéoclastique • Inhibent la résorption osseuse sans inhiber la minéralisation

et la formation de l’os • Diminuent significativement:

– Hypercalcémie maligne – Fractures vertébrales – Besoins de radiothérapie palliative – Douleurs osseuses – Hospitalisations pour des fractures

Denozumab

Ac monoclonal humain contre le RANK (médiateur clef de la formation et de la survie des ostéoclates) Injection s.c. aux 4 sem.

Stopeck AT, J Clin oncol 2010

Métastases osseuses

Biphosphonates recommandés chez les patientes présentant au moins une lésion lytique (dénozumab est aussi une option) 1 fois par mois Surveiller la créatinine car peut donner de

l’insuffisance rénale (pas avec le dénozumab) Attention ostéonécrose de la mâchoire

conclusion

Maladie hétérogène Longue survie possible Plusieurs formes de traitement Savoir utiliser le bon traitement pour la

bonne patiente au bon moment Savoir s’arrêter…

QUESTIONS