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Université de Montréal Faculté de Pharmacie 13 mai 2015

Sommaire des données à l’IUSMM!

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ANALYSE RÉTROSPECTIVE DES DOSAGES SÉRIQUES DES ANTIPSYCHOTIQUES (TDM) À L’IUSMM

La problématique!

La littérature suggère que l’utilisation des TDM en psychiatrie est sous-

optimale. Des analyses rétrospectives effectuées à l'IUSMM soulèvent quelques problèmes pharmaco-

thérapeutiques par rapport aux TDM de l’Invega Sustenna et du Clozaril.

Nos objectifs!

1. Présenter les résultats des analyses rétrospectives faites à l’IUSMM;

2. Échanger sur les solutions possibles afin d’optimiser le suivi

de la pharmacothérapie des patients sous antipsychotiques.

Qui sommes-nous ?!

4 étudiants au Pharm. D. à l'Université de Montréal qui

souhaitent améliorer l’usage des dosages sériques (TDM) des

antipsychotiques à l’IUSMM dans le cadre d’un projet d’intégration.

Voici les résultats des TDM prescrits à l’IUSMM :!

!Certains patients répondent à des niveaux sanguins sous-optimaux

tandis que d’autres sont réfractaires à des concentrations sériques

thérapeutiques. L’analyse des résultats doit donc être basée sur l’individualité

du patient et sur sa propre fenêtre thérapeutique.


L’exemple de l’Invega Sustenna!

Respecte-t-on le schéma posologique de départ ?"Le schéma posologique de départ recommandé, soit 150 mg (J1) et 100 mg (J8), permet d’atteindre plus rapidement la fenêtre

thérapeutique, comme le démontrent les graphiques suivants :!

!!!!!

!!

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Les dosages sériques sont-ils prélevés au creux ?!

Profils pharmacocinétiques de l’Invega Sustenna"Dans les 2 graphiques (ci-dessus et à droite), des doses d’entretien de 75 mg sont administrées aux 4 semaines. L’administration des doses de charge permet d’atteindre l’état d’équilibre 5 mois plus tôt !

Les patients sont-ils à l’état d’équilibre lors du dosage sérique ?!

39 % des TDM n’étaient pas à l’équilibre (soit < 4 injections après un changement de doses et/ou sans doses de charge administrées à l’initiation du Tx).


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Les dosages sériques ont-ils au moins une indication valable ?!

Quelles sont les principales raisons pour demander un dosage sérique ?!

Certains TDM avaient 2 ou 3 indications distinctes. Seulement 7 % des dosages sériques ont été demandés à des fins de suivi de routine. Conformément aux lignes directrices de l'AGNP-TDM, nous suggérons un suivi thérapeutique régulier à l’aide d’un dosage sérique à tous les 3 à 6 mois chez les patients sous traitement d'entretien pour prévenir les rechutes et ré-hospitalisations. À noter toutefois qu’il n’existe que peu de preuves cliniques pour supporter cette recommandation.

Qu’en est-il de la clozapinémie à l’IUSMM ?!

• Résultats de l’étude rétrospective : L’utilisation du TDM de la clozapine semble augmenter la durée de l’hospitalisation de 44.9 jours (p <

0.001) et réduire le risque de ré-hospitalisations après 30 jours (NS).

• Discussion : 1/3 des TDM avaient une indication documentée (la majorité pour inefficacité, innocuité et/ou non-adhésion). 2/3 des TDM

ont engendré des modifications (avant ou après la réception des résultats) qui étaient toutes adéquates. Seulement 1/10 des résultats

de TDM ont été commentés dans les notes d’évolution. Délai des réponses allant de 2-26 jours (75 % en < 11 jours).

• Conclusion : Le lien entre l’utilisation du TDM et la durée de l’hospitalisation reste à éclaircir. Le dosage sérique de la clozapine est

tout de même essentiel, car il existe une grande variabilité interindividuelle et une corrélation entre l’efficacité, l’innocuité et la

dose dans la littérature (taux de réponse à 70 % dans la fenêtre thérapeutique VS 30 % avec des dosages sous-thérapeutiques).

Délai d'attente moyen avant la réception des résultats d’un TDM :!

Le délai d’attente est beaucoup trop long ! Plusieurs modifications thérapeutiques sont donc basées

seulement sur la symptomatologie du patient et sur l’impression

clinique du médecin traitant. Il est essentiel d’avoir recours à un

service diagnostique plus rapide pour faciliter la prise de décision

clinique du médecin.


Lignes directrices de l’AGNP-TDM :!Les indications principales pour le TDM des antipsychotiques"

Les règles d ’or du TDM des antipsychotiques

Voici les Rx dosés aux 2 semaines par LC-MSMS au Centre de toxicologie du Québec (CTQ) :"!!!!

1Un TDM doit fournir une réponse à une question clinique bien définie À noter : plusieurs TDM peuvent être nécessaires pour y arriver

2Un formulaire de demande (avec données démographiques et cliniques) est essentiel à l’interprétation adéquate des résultats (voir exemple AGNP-TDM ci-dessous)

3L'interprétation du TDM doit se faire conjointement avec un professionnel détenant une expertise en psychopharmacologie et en pharmacocinétique clinique

4 L’état d’équilibre est atteint après 4-5 fois la T½ de l'antipsychotique5 La relation concentration sérique-efficacité est supérieure à la relation dose-efficacité

6Un suivi TDM de routine q 3-6 mois est recommandé afin de réduire les fluctuations de dosages sériques

7Lorsqu’un antipsychotique injectable à longue action est utilisé, le prélèvement doit être effectué juste avant la prochaine injection

8Le moment de prélèvement approprié pour la plupart des TDM est 1 semaine après avoir atteint une dose stable et 12-24 h post dernière dose

9Avoir recours à un service de laboratoire efficace/rapide et de qualité (méthodes validées) (voir ci-bas)

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• Amoxapine • Bupropion • Clozapine • Desméthylclozapine • Hydroxybupropion • Loxapine • Mirtazapine

• Moclobémide • Olanzapine • Palipéridon(9-hydroxyrispéridone) • Pimozide • Quétiapine • Rispéridone • Trazodone


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Exemple d’un formulaire de demande d’un TDM (pour votre information) :

Les particularités reliées au TDM de quelques antipsychotiques spécifiques :

TDM FORTEMENT recommandé (fenêtre thérapeutique bien établie, effets bénéfiques du TDM sur l’efficacité démontrés dans des essais cliniques contrôlés, diminution des EI et des intoxications selon des rapports)

Clozapine (Clozaril)

(métabolite : norclozapine)

État d’équilibre : post 7 à 10 jours (T½ = 9-17 h)

Fenêtre thérapeutique : [1071-1836] nmol/L

Concentration ALERTE : 3006 nmol/L

Ratio métabolite / molécule mère = 0.5-0.6 (non fumeur) ou 0.4-0.7 (fumeur), Note : La pertinence de doser le

métabolite est débattable

Il y a une forte corrélation entre le dosage sérique et l'incidence

des crises épileptiques

Attention au changement du statut tabagique ! (RE : effets sur l’activité

du CYP1A2)

Fluphenazine (Moditen)

État d’équilibre : Oral : post ~ 7 à 10 jours (T½ = 15-33 h)

Décanoate I.M. : post 3 mois (T½ = 14-26 j)

Fenêtre thérapeutique : [2.3-23] nmol/L


Halopéridol (Haldol)


Décanoate I.M.) : post 3-6 mois (T½ = 3 sem)



Ratio métabolite / molécule mère = 0.6 (moyenne)

Olanzapine (Zyprexa)

(métabolite : N-

demethyl-olanzapine)

État d’équilibre : post 5 à 10 jours (T½ = 21-54 h)



Ratio métabolite / molécule mère = 0.1-0.3 (non fumeur) ou 0.2-0.4 (fumeur)

Attention au changement du statut tabagique ! (RE : effets sur l’activité du CYP1A2)

�� 160 nmol/ml, risque accru de SEP

Perphénazine (Trilafon)

État d’équilibre : post ~ 5-7 jours (T½ = 9-21 h)

Fenêtre thérapeutique : [1.5-6.0] nmol/L

Concentration ALERTE : 12.4 nmol/L

Ratio métabolite / molécule mère = 0.6-2.8 (métabolite : N-dealkyl-perphenazine)


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TDM recommandé (fenêtre thérapeutique déterminée à partir de dosages sériques à des doses efficaces, diminution des EI et des intoxications selon des rapports)

Aripiprazole (Abilify)

(métabolite :

dehydro-aripiprazole)

État d’équilibre : Oral : post 14 jours (T½ = 48-67 h)

Maintena (300 mg I.M.) : post ~ 4 mois (T½ = 30 j) Maintena (400 mg I.M.) : post ~ 6 mois (T½ = 47 j)



Ratio métabolite / molécule mère = 0.3-0.5 ou 0.2 (mét. lent) Un suivi TDM est utile lors d’apparition d’EI, mais peu utile

pour assurer l’efficacité (RE : à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique, les variations plasmatiques causent des EI,

mais n’ont pas d’impact significatif sur l’efficacité)

La corrélation dosage sérique-efficacité clinique a été démontrée

Le TDM est utile lors du passage de la voie per os à la forme de dépôt, ou vice versa

Chlorpromazine (Largactil)

État d’équilibre : post ~ 5 à 7 jours (T½ = 15-30 h)



Flupenthixol (Fluanxol)


Décanoate I.M. : post ~ 3 à 4 mois (T½ = 3 sem)




Palipéridone (Invega)

État d’équilibre : Oral : post 4-5 jours (T½ = 23 h)

Sustenna (I.M.) : post ~ 1-2 mois (avec doses de charge), post ~ 4-6 mois (sans doses de charge) (T½ = 25-49 j)




Quétiapine (Séroquel)

(métabolite :

norquetiapine)

État d’équilibre : post 2-3 jours (T½ = 5-8 h)



Ratio métabolite / molécule mère =

0.1-3.8

Attention ! À l’intérieur de la fenêtre thérapeutique, les concentrations plasmatiques plus élevées sont

associées à des effets végétatifs marqués

Il existe une ambigüité concernant les corrélations dosage sérique-efficacité et dosage sérique-innocuité

Rispéridone

(métabolite : 9-hydroxy-

rispéridone ou palipéridone)

État d’équilibre : Oral : post 4-6 jours (T½ : 3-22* h) *mét. lents

Consta (I.M.) : post 8 sem (4 injections)



Ratio métabolite / molécule mère : Oral = 1.5-10.0 ou ≤ 1 (mét. lents)

Consta (I.M.) = 1.2-4.3

Les corrélations dose sérique-efficacité et dose sérique-innocuité

(SEP) ont été démontrées

TDM est utile lors de non adhésion suspectée, d’interactions potentielles et de passage de la voie

per os à la forme de dépôt, ou vice versa

TDM doit inclure le métabolite actif

Ziprasidone (Zeldox)

État d’équilibre : post 2-3 jours (T½ = 8-10 h)



Absence de corrélation entre dosage sérique-efficacité et dosage sérique-innocuité

TDM seulement utile lors d’ajustements de doses et non adhésion suspectée

Attention ! 510 nmol/L risque accru de SEP

Autres (TDM peut être utile dans certaines circonstances)

Zuclopenthixol (Clopixol)

État d’équilibre : Oral : post ~ 5-7 jours (T½ : 20 h)

Dépot (I.M.) : post ~ 2-3 mois (T½ : 19 j)





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Références utilisées : 1. Hiemke C et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195–235 2. Vincent P, Coutu-Nadeau LP. Dosage sérique de la palipéridone chez les patients psychiatriques de l’IUSMM : une analyse rétrospective. Montréal (IUSMM); 2015. 3. Vincent P, Halme A. Comparison of Hospitalisation Time of Schizophrenic Patients Exposed and Not Exposed to Therapeutic Drug Monitoring of Clozapine. Journal of

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