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J Clin Endocrinol Metab September 2008

Bibliographie du 31/03/09

1lundi 30 mars 2009

Définition

• Production d’aldostérone inappropriée (trop importante), relativement autonome du système rénine-angiotensine-aldostérone, non freinable par la charge en sel

• HTA, pertes potassiques pouvant mener à l’hypokaliémie, rénine basse, rétention sodée, conséquences cardiovasculaires

• Etiologies: adénome de Conn, hyperplasie unilatérale ou bilatérale des surrénales, causes génétiques (HTA suppressible par la dexaméthasone)

• Plus de 10% des patients hypertendus, que ce soit dans les études transversales ou prospectives

• Hypokaliémie présente que dans 9 à 37% des cas dans les études récentes, probablement dans les cas les + sévères

2lundi 30 mars 2009

Pourquoi est-ce important?

• Prévalence élevée

• Risque cardiovasculaire majoré par rapport à des patients présentant une HTA essentielle avec le même degré d’élévation des chiffres tensionnels, appariés sur l’âge et le sexe

• Milliez 2005 Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism

• thérapeutique adaptée disponible pour améliorer le devenir du patient

3lundi 30 mars 2009

AVANT RAR

APRES RAR

RAR = rapport aldostérone/rénine

Extensive personal experience: Increased Diagnosis of Primary Aldosteronism, Including Surgically Correctable Forms, in Centers

from Five ContinentsMulatero JCEM 2004

4lundi 30 mars 2009

Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2008 J Clin Endocrinol Metab

5lundi 30 mars 2009

Case detection

Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

2008 J Clin Endocrinol Metab

6lundi 30 mars 2009

Case detection

• HTA stade 2 (> 160-179 mmHg/100-109 mmHg), stade 3 (> 180/110 mmHg)

• HTA résistante

• HTA + hypokaliémie spontanée ou induite par les diurétiques

• HTA + incidentalome surrénalien

• HTA avec histoire familiale d’HTA précoce ou d’accident cérébro-vasculaire à un âge jeune

• HTA + lien de parenté au 1er degré avec un patient ayant un hyperaldostéronisme primaire

• Utiliser le rapport aldostérone/rénine plasmatique pour détecter l’hyperaldostéronisme primaire chez ces groupes de patients



6lundi 30 mars 2009

• Rossi GP 2006 A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 patients J Am Coll Cardiol

7lundi 30 mars 2009


8lundi 30 mars 2009

Rapport aldostérone/rénine plasmatique

• meilleur test de dépistage de l’hyperaldostéronisme primaire

• test de dépistage, à répéter si les premiers résultats ne sont pas concluants ou s’il n’a pas été fait dans des conditions optimales (interférences médicamenteuses)

• test de dépistage à réaliser chez les patients à risque d’hyperaldostéronisme primaire. Contre cette recommandation:

★ risque de passer à côté de certains HAP

★ un retard diagnostic s’accompagne d’une moins bonne réponse au traitement spécifique une fois l’hyperaldostéronisme primaire diagnostiqué

9lundi 30 mars 2009

• Tanabe et al, Variability in the renin/aldosterone profile random and standardized sampling conditions in primary aldosteronism J Clin Endocrinol Metab 2003

• Etude rétrospective chez 71 patients chez qui un adénome surrénalien a été mis en évidence

p<0,05 NS NS

Répéter les dosages

10lundi 30 mars 2009

Interprétation• Aldostérone: 1 ng/dl = 27,7 pmol/l

• Rénine:

★ PRA: 1 ng/ml.h = 12,8 pmol/l.min

★ DRC: = 8,2 mU/l = 5,2 ng/l

• Pour certains auteurs: nécessité d’une aldostéronémie élevée > 416 pmol/l (15 ng/dl) pour considérer le test comme positif (Young WF 2007 Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol)


Interprétation

• Contre l’utilisation d’une valeur seuil: Une étude de 2004 a retrouvé une aldostéronémie < 416 pmol/ chez 36% de 74 patients chez qui le diagnostic d’HAP a été fait devant un rapport aldo/rénine positif et l’absence de freination par la fludrocortisone. 4 des 21 patients ayant un HAP avec sécrétion unilatérale corrigée par le traitement chirurgical avait un taux d’aldostérone < 416 pmol/l ( Stowasser M 2004 Primary aldosteronism: careful investigation is essential and rewarding. Mol Cell Endocrinol)

• Une autre a retrouvé des taux d’aldostéronémie compris entre 250 et 440pmol/l chez 16/37 patients chez qui le diagnostic d’HAP a été confirmé par l’absence de freination par la fludrocortisone (Mosso L 2003 Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension)

• Pas de recommandations claires possibles pour le moment du fait de la variabilité des dosages et des nombreux seuils utilisés dans la littérature


Case confirmation


Case confirmation

• Avant de procéder directement à la classification en sous-types, les patients avec un rapport aldostérone/rénine positif doivent bénéficier d’un des 4 tests de confirmation, afin de définitivement confirmer ou infirmer le diagnostic (cathétérisme veineux surrénalien cher et invasif!)

• 4 types de test de freination: prise orale de sodium, captopril, ou fludrocortisone ou charge sodée intraveineuse (toujours en évitant les médicaments interférant avec le SRAA)

• Pas de gold-standard

• Choix du test de confirmation fonction du coût, de la compliance du patient, des habitudes locales

• il existe des adénomes de Conn où l’hypersécrétion d’aldostérone est freinable ou non freinable, avec un bénéfice tensionnel de la chirurgie similaire dans les 2 formes (Biglieri et al «identification and implications of new types of mineralocorticoid hypertension. J Steroid Biochem, 1989.)


= 277 pmol/l

Texte



TDM surrénalien

• Permet habituellement la distinction entre adénome surrénalien et hyperplasie idiopathique

• Image usuelle d’un adénome de Conn = nodule hypodense unilatéral mesurant entre 10 et 20 mm

• Hyperplasie idiopathique: surrénales d’apparence normale, ou épaissies et irrégulières

• Corticosurrénalomes producteurs d’aldostérone: diamètre quasiment toujours > 4 cm

• Permet de localiser la veine surrénalienne droite = aide pour le cathétérisme des veines surrénales

• Limites du TDM surrénalien:

‣ un «petit» adénome surrénalien peut être interprété comme une hyperplasie idiopathique par le radiologue si surrénales d’apparence normale ou nodules bilatéraux

‣ microadénomes peuvent correspondre à des foyers d’hyperplasie → surrénalectomie unilatérale inappropriée

‣ macroadénomes unilatéraux non sécrétants non exceptionnels chez la personne > 40 ans, non distinguables des adénomes surrénaliens sécrétants (Kloos et al 1995 incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev)


• Dans une étude, le TDM surrénalien a contribué à la latéralisation chez 59 des 111 patients avec un adénome de Conn histologiquement prouvé, et a détecté moins de 25% des adénomes < 1 cm (Gordon RD 2001 Diagnostic investigations in primary aldosteronism Clinical medicine series on hypertension)

• Dans une autre étude: 203 patients ont été évalués à la fois par le TDM et le cathétérisme veineux surrénalien; Sur les 110 qui avaient une sécrétion unilatérale:

✴ TDM normal: 24/58

✴ Micronodule unilatéral: 24/47

✴ Macronodule unilatéral: 21/32

✴ Micronodules bilatéraux: 16/33

✴ Macronodules bilatéraux: 2/6

• Dans cette étude, sur les données du TDM seul, 42 (22%) patients n’auraient pas eu de surrénalectomie à tort, et 48 (25%) patients auraient pu avoir une surrénalectomie inappropriée

• Young WF 2004 Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery


Young Jr WF 2007 Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. NEJM

Texte


Cathétérisme des veines surrénales

• Latéralisation de la sécrétion d’aldostérone essentielle dans la prise en charge de l’hyperaldostéronisme primaire

• Différencie la sécrétion unilatérale (adénome de Conn, hyperplasie unilatérale) et la sécrétion bilatérale (hyperplasie bilatérale des surrénales) → évite une surrénalectomie unilatérale inutile +++

• Taux de succès de 90 à 96% par un radiologue expérimenté (la mesure de la cortisolémie dans la veine surrénalienne per-procédure permet de s’assurer de la bonne position du cathéter: Mengozzi G 2007 Rapid cortisol assay during adrenal vein sampling in patients with primary aldosteronism. Clin Chem)

• Sensibilité et spécificité de 95 et 100% respectivement pour la détection d’une hypersécrétion unilatérale d’adostérone > TDM (78 et 75%)

• Surrénalectomie unilatérale si adénome de Conn ou hyperplasie unilatérale → normalisation de la kaliémie dans tous les cas, HTA améliorée dans tous les cas et guérie dans 30 à 60% des cas en fonction des études


Cathétérisme des veines surrénales

• Systématique dans certaines équipes (Gordon RD 2001 Diagnostic investigations in primary

aldosteronism Clinical medicine series on hypertension).

• D’autres équipes ne le font pas chez le sujet de moins de 40 ans avec un adénome surrénalien unilatéral sur le TDM (Tan YY 2006 Selective use of adrenal venous sampling in the lateralization of aldosterone-roducing adenomas. World J Surg)

• Taux de complications ≤ 2,5% avec des radiologues expérimentés (hémorragies, complications thromboemboliques)

• Technique:

❖ mesure simultanée par 2 cathéters car la sécrétion d’aldostérone est pulsée, variable à très court terme

❖ mesure de l’aldostérone standardisée par celle du cortisol pour tenir compte d’une éventuelle dilution de l’effluent surrénal

❖ +/- cosyntropin (minimise les fluctuations d’aldostérone, majore les gradients de cortisol entre veines surrénaliennes et VCI, maximise la sécrétion d’aldostérone si adénome de Conn)


59 patients HAP ayant eu une surrénalectomie unilatérale:❖30 sur les données du TDM❖29 sur les données du cathétérisme veineux surrénalien + du TDM

(2 groupes appariés en pré-opératoire sur âge, ancienneté de l’HTA, PAM, nombre de ttt antihypertenseurs)Indication au cathétérisme = TDM non concluant (n=26) ou à la demande du patient (n=3)Critères de réussite: kaliémie, aldostéronémie, nombre de ttt antihypertenseurs, PAM à 6 mois ➔ identique dans les 2 groupes!


Si échec du cathétérisme veineux surrénalien

• Choix entre répéter

❖ le cathétérisme veineux surrénalien

❖ traiter le patient avec des antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoides

❖ poser l’indication du ttt chirurgical sur d’autres arguments (TDM +++)

❖ s’aider d’autres examens

✓ Test de stimulation postural (orthostatisme)

✓ Scintigraphie au iodocholestérol (n’est plus utilisée dans cette indication)

✓ Mesure des taux plasmatiques de 18-hydroxycorticosterone (plus élevés en cas d’adénome de Conn mais ce test manque de précision pour aider le praticien dans la caractérisation du sous type de l’hyperaldostéronisme primaire)


Posture stimulation test

• Après échec du cathétérisme veineux surrénalien chez les patients ayant une masse surrénalienne unilatérale

• Principe: Les patients ayant un adénome de Conn produisent l’aldostérone de façon autonome, et sont insensibles à l’angiotensine II, contrairement à ce qui ce passe dans l’hyperplasie bilatérale des surrénales:

• L’aldostéronémie n’augmentera donc pas après orthostatisme en cas d’adénome de Conn, mais augmentera logiquement en cas d’hyperplasie bilatérale des surrénales (penser également à l’hyperaldostéronisme de type 1 si manque d’insensibilité à l’orthostatisme)

‣ Ganguly et al 1973 Anomalous postural response of plasma aldosterone concentration in patients with aldosterone-producing adrenal adenoma. J Clin Endocrinol Metab

• 85% d’exactitude chez 246 patients ayant un adénome de Conn prouvé histologiquement

‣ Young Jr WF 1988 Primary aldosteronism. Diagnostic evaluation. Endocrinol Metab Clin Noth Am


Phillips JL 2000 Predictive value of preoperative tests in discriminating bilateral adrenal hyperplasia from an aldosterone proucing adenoma

49 patients HTA avec hypokaliémie + HAP ➔ test postural + TDM + KT ➔ 41APA

Espiner 2003 Predicting surgically remedial primary aldosteronism: role of adrenal scanning, posture testing, and adrenal vein sampling

Etude rétrospective chez 49 patients hypokaliémiques (41 adénomes et 8 hyperplasies bilatérales)

Dans les 2 études: baisse de l’aldostéronémie lors du test postural + macroadénome

surrénalien unilatéral = adénome de Conn

n=22 n =13 n=7


Surrénalectomie coelioscopique

• proposée chez les patients ayant un HAP unilatéral car la pression artérielle diminue et la kaliémie augmente dans presque 100% des cas en post-opératoire > traitement médical

• permet:

‣ l’arrêt ou l’allègement du traitement médicamenteux et de leurs effets indésirables +++

‣ la résolution de l’hypokaliémie

‣ la «guérison» de l’HTA (définie par < 140/90 mmHg sans traitement antihypertenseur) dans 50% des cas (35 à 60% en fonction des études) chez les patients traités par surrénalectomie pour un adénome de Conn

‣ la normalisation du taux plasmatique d’aldostérone

• Pas d’étude à ce jour reliant la surrénalectomie pour adénome de Conn à une amélioration de la qualité de vie, de la morbi-mortalité!

• Coelioscopie versus laparotomie: durée d’hospitalisation plus courte, moins de complications (durée moyenne d’hospitalisation = 2,2 jours, 2 hernies au niveau du site d’entrée du trocart sur 30 patients, Rossi H Primary aldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy 2002, The American Surgeon)


Persistance de l’HTA après surrénalectomie: pourquoi?

• Raisons le plus souvent invoquées: une autre cause d’HTA +

‣ Harris et al 2003, Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal complex European Journal of surgical oncology


Texte


traitement médical de l’HAP unilatéral

• Recommandé pour les patients qui ne peuvent pas bénéficier du traitement chirurgical

• Dans une étude rétrospective de 24 patients traités médicalement pour un adénome de Conn par spironolactone ou amiloride depuis 5 ans → amélioration de la pression artérielle de 175/106 mmHg à 129/79 mmHg avec nécessité d’autres traitements antihypertenseurs dans 83% des cas Ghose et al, Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Intern Med 1999

• Mais effets indésirables fréquents: gynécomastie (33%), crampes (29%), baisse de la libido (13%)

• Sur le long terme, le traitement médical revient plus cher que la surrénalectomie pour les pat ients ayant un HAP uni latéral Sywak et al Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary aldosteronism Br J Surg 2002


traitement de l’hyperplasie bilatérale des surrénales(ou adénomes surrénaliens bilatéraux)

• t r a i t emen t méd i c a l p a r an t a gon i s t e s de s r écep teur s aux minéralocorticoides: spironolactone en première intention avec l’eplerenone comme alternative

• Objectif: normaliser la PA et la kaliémie MAIS AUSSI minimiser le risque vasculaire, cardiaque et rénal induit par l’aldostérone

• Spironolactone: baisse de 25% de la PAS, de 22% de la PAD avec 50 à 400 mg/j de spironolactone dans plusieurs études observationnelles anciennes

• Dose initiale = 12,5 à 25 mg/j en une prise unique, puis augmenter les doses par paliers progressifs jusqu’à la dose minimale efficace sans dépasser 100 mg/j

• Prudence si insuffisance rénale de stade 3 (risque d’hyperkaliémie). A éviter dans le stade 4


‣ Pitt et al, A review of the medical treatment of primary aldosteronism, Journal of hypertension 2001


1999 Br J Clin Pharmacol

• 28 patients hypertendus avec un rapport aldostérone/rénine > 750 pmol/l par ng/ml.h, n’ayant pas freiné l’aldostérone au cours du test de charge en sel, sans évidence pour un adénome surrénalien sur le scanner

• traitement par spironolactone (25-50 mg/j) → moins de médicaments antihypertenseurs (2,3 → 1,8), baisse de la PAS (161 → 146 mmHg), baisse de la PAD (91 → 83 mmHg)

• 48% des sujets < 140/90 mmHg avec la moitié en monothérapie par spironolactone

• Dose utilisée dans cette étude < à celle considérée jusqu’alors comme nécessaire au traitement médical de l’hyperaldostéronisme primaire (effets indésirables doses dépendants: 6,9% si dose < 50 mg/j, 52% si dose > 150 mg/j: Jeunemaitre et al 1987 Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol)

• Si nécessaire, utilisation de petites doses d’hydrochlorothiazide, de triamtérène, ou d’amiloride pour éviter d’utiliser de fortes doses de spironolactone


Eplerenone

• Antagoniste plus récent des récepteurs minéralocorticodes sans l’effet antiandrogènique, donc moins d’effets indésirables

• Autorisé pour le traitement de l’HTA essentielle (Burgess ED 2003 Long-term safety and efficacy of the selective of aldosterone blocker eplerenone in patients with essential hypertension. Clin Ther - Weinberger MH

2002 Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension Am J Hypertens), de l’insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde

• Meilleur profil de tolérance, mais coût plus élevé et manque d’essais cliniques dans l’HAP

• 1/2 vie plus courte → à donner 2 fois par jour

• ➠ à utiliser si effets indésirables de la spironolactone

• Dose initiale = 25 mg/j en 1 ou 2 prises


Autres

• Amiloride: diurétique épargneur de potassium: corrige à la fois la tension artérielle et l’hypokaliémie chez les patients ayant un HAP. Bien toléré, mais moins efficace et sans les effets bénéfiques sur la fonction endothéliale...

• Inhibiteurs calciques, IEC , ARA2 (plus efficaces dans l‘ hyperplasie bilatérale des surrénales que pour l’adénome surrénalien)...

• Inhibiteurs de l’aldostérone synthase...

• Découverte du gène de l’aldostérone synthase...thérapie génique?


Conclusion

• L’hyperaldostéronisme primaire est une cause fréquente et curable (30%) d’HTA secondaire

• Il faut rechercher un hyperaldostéronisme primaire en cas d’hypertension artérielle résistante associée à une hypokaliémie, voire beaucoup plus largement...

• Ne pas hésiter à répéter les dosages, en particulier le rapport aldostérone/rénine!

• Il y a un adénome surrénalien pour 2 à 3 adénomes surrénaliens

• La sélection des patients à opérer repose sur l’imagerie, le caractère latéralisé de la sécrétion d’aldostérone et des critères non spécifiques

• En cas de sécrétion unilatérale, si possible, réaliser une surrénalectomie coelioscopique

• En cas de sécrétion bilatérale, le traitement de première intention repose sur la spironolactone en première intention


• Nwariaku FE 2006 Primary hyperaldosteronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Arch Surg

18 + 20 +5 = 43% traitements inappropriés


• objectif: évaluer les effets à long terme de la surrénalectomie sur la pression artérielle et la nécessité de traitements antihypertenseurs

• 24 patients (15 femmes et 9 hommes), moyenne d’âge = 48 ans, ayant eu eu une surrénalectomie pour HAP entre 1988 et 2001

• 23 adénomes de Conn. 8 patients (33%) ont complètement normalisé leur pression artérielle. 7 des 8 patients avaient moins de 50 ans au moment de l’intervention

• Normalisation des taux d’aldostérone plasmatique et d’activité rénine plasmatique, mais persistance d’une élévation de la pression artérielle?


Prise en charge pré-opératoire/post-opératoire

• Pré-opératoire: normalisation TA et kaliémie nécessaires, quitte à retarder l’intervention et à utiliser les antagonistes des récepteurs aux MR

• Post-opératoire:

• Mesurer aldostérone plasmatique et activité rénine plasmatique: réponse biochimique à l’intervention?

• A J1, arrêter la supplémentation potassique et la spironolactone et adapter le traitement antihypertenseur si nécessaire

• Dans les semaines suivant l’intervention, régime riche en sel pour éviter l’hyperkaliémie (glande surrénale controlatérale jusque là au repos!)

✤ Mattsson C 2006 Primary aldosteronism: diagnostic and treatment stategies. Nat Clin Pract Nephrol

• Normalisation de la pression artérielle en 1 mois à 1 an après la surrénalectomie. Certains auteurs ont utilisé le test de freination par la fludrocortisone pour vérifier la guérison «biochimique» de l’HAP

✤ Rutherford JC 1998 Success of surgery for primary aldosteronism judged by residual autonomous aldosterone production. World J Surg


s

350 patients hypertendus ➔ 63 RAR ⊕ ➔ 16/56 SIT ⊕ ➔ 6/16 hypokaliémiques


305 HTA essentielles ➔ 29 RAR ⊕ ➔ 16 FST ⊕ ➔ tous normokaliémiques


Quel valeur diagnostic positive?


Familial hyperaldosteronism type IGlucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA)

• GRA = maladie héréditaire transmise sur le mode autosomique dominant, responsable de moins de 1% des cas d’HAP. Présentation variable

• Chez les patients ayant une HTA confirmée avant l’âge de 20 ans et chez ceux ayant une histoire familiale d’HAP ou d’AVC à un âge jeune, il est recommandé de procéder à une recherche génétique de GRA

✦ Dluhy 2001 Glucocorticoid-remediable aldosteronism is associated with severe hypertension in early childhood. J Pediatr

✦ Litchfield 1998 Intracranial aneurysm and hemmorhagic stroke in glucocorticoid-remediable aldosteronism. hypertension

• test génétique = southern blot ou PCR, permet d’éviter de mesurer les taux de 18 oxocortisol ou de 18hydroxycortisol ou encore de faire un test de suppression par la dexamethasone, tests qui peuvent être pris à défaut


Familial hyperaldosteronism type 2

• Transmis sur le mode autosomique dominant.

• Plus fréquent que le FH type 1 (7% des HAP dans une série: Stowasser, primary

aldosteronism: from genesis to genetics, Trends Endocrinol Metabs)

• HAP non supressible par la dexaméthasone, recherche génétique de GRA négative

• Se présente sous la forme d’un adénome surrénalien, d’une hyperplasie bilatérale des surrénales, voire sous les deux formes

• NB: Les adénomes de Conn peuvent se voir dans les NEM1


Glucocorticoid remediable aldosteronism

• En première intention: dose la + faible de glucocorticoides permettant de normaliser la pression artérielle et la kaliémie (Stowasser 2001 Familial Hyperaldosteronism. J Steroid Biochem Mol Biol). Si insuffisant, ajouter un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoides

• Idéalement, glucocorticoide synthétique tel que prednisone ou dexaméthasone, de plus longue durée d’action que l’hydrocortisone, à prendre au coucher pour freiner le pic matinal d’ACTH (dexaméthasone = dose initiale de 0,125 à 0,25 mg/j ; prednisone: dose initiale = 2,5 à 5 mg/j)

• Dosages d’aldoséronémie et de rénine plasmatique utiles pour juger de l’efficacité du traitement et éviter un surdosage (risque de syndrome de Cushing, troubles de croisssance chez l’enfant → eplerenone)

• Enfant: préférer l’éplérénone (risque de troubles de croissance avec les glucocorticoides et permet d’éviter l’effet antiandrogénique de la spironolactone)


bibliographie du 31/03/09 -...

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