benzodiazépines et hypnoques - ch-rouffach.fr · midazolam (hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en...

Benzodiazépines et Hypno0ques

DrLucStaner

Benzodiazépines ?

•  Uncyclebenzène+uncyclediazépine•  Aussiappelés:

•  Tranquillisantsmineurs•  Anxioly?ques

•  Historique:•  1955:Sternbach(Hoffmann-LaRoche)->Librium®(Chlordiazepoxide)•  1960:Valium®(Diazepam)•  70s:médicamentslesplusprescritsaumonde•  80s:risquededépendanceclairementiden?fié•  90s:an?dépresseurspourtroublesanxieuxet«Z-drugs»commehypno?que

•  Moded’ac?on:poten?a?ondelaneurotransmissionGABA•  Effets:Séda?on,Anxiolyse,Myorelaxa?on,Amnésie,Seuilépilep?querehaussé

Benzène + Diazépine

DCI Tmax(h) T½(h) 10mgDZP= Métabolites Indica?onANSM(autresu?lisa?ons)

Alprazolam(Xanax®) 1-2 10-20 0,5-1mg non Anxioly?que

Bromazepam(Lexomil®) 1-3 20-40 6mg oui Anxioly?que

Clobazam(Urbanyl®) 1-3 36-82 - oui Anxioly?que(an?convulsivant)

Clorazepate(Tranxene®) 1 32-152 20mg Nordazepam Anxioly?que

Clonazepam(Rivotril®) 1-4 20-50 0,25-0,5mg non An?convulsivant(mvtspériodiques,TCSP)

Clo?azepam(Veratran®) 1-3 6-18 - non Anxioly?que

Diazepam(Valium®) 1-1,5 36-200 10mg Nordazepam Anxioly?que(an?convulsivant,myorelaxant)

Estazolam(Nuctalon®) 1-1,5 10-31 - non Hypno?que

Loflazépated’éthyle(Victan®) 2,5-3 73-119 - non Anxioly?que

Loprazolam(Havlane®) 0,5-4 9-20 1,5mg non Hypno?que

Lorazepam(Temesta®) 2-4 9,5-20 1mg non Anxioly?que(hypno?que)

Lormetazepam(Noctamide®) 0,5-2 10 1mg non Hypno?que

Midazolam(Hypnovel®) 0,5-1 1,5-2,5 4mg(enIV) non An?convulsivant,Séda?onvigile,Anesthésie

Nitrazepam(Mogadon®) 0,5-3 17-48 10mg non Hypno?que

Nordazepam(Nordaz®) - 30-150 - Oxazepam Anxioly?que

Oxazepam(Seresta®) 3-4 4-11 15mg non Anxioly?que

Prazepam(Lysanxia®) 2-6 36-200 15mg Nordazepam Anxioly?que

Temazepam(Normison®) 0,5-3 4-10 20mg non Hypno?que











Nordazepam(Nordaz®) 1-2 30-150 - Oxazepam Anxioly?que









Transmission GABAergique

• GABA:acidegammaaminobutyrique•  30%dessynapsesu?lisentleGABA• Neurotransmeheurinhibiteur(diminueleniveaud’excita?ondesneurones)•  EffetduGABAviadesrécepteursGABAa(ionotrope)etGABAb(métabotrope)

Le GABA est synthé0sé à par0r d’un acide aminé, le glutamate L’enzyme impliquée est la glutamine décarboxylase (GAD) Le GABA est ensuite stocké dans des vésicules synap0ques Le GABA est libéré dans la fente synap0que lors du poten0el d’ac0on

Le GABA libéré dans la fente synap0que se fixe sur les récepteurs GABA du neurone post-synap0que Un transporteur du GABA capture l’excès de GABA libéré dans la fente synap0que

Le récepteur GABAa se compose de 5 sous-unités qui forment un canal permePant l’entrée du chlore dans le neurone Le récepteur GABAa comporte en plus du site de fixa0on du GABA d’autres sites de fixa0on dont celui des benzodiazépines

Le vrai visage du récepteur GABAa

Benzodiazépine = modulateur GABAa

Résultats de la modula0on GABAa par les BZD

Effetscliniques

•  Anxiolyse•  Séda?on•  Effetan?convulsivant• Myorelaxa?on•  Effetamnésiant

Indica?onsthérapeu?ques

•  Troublesanxieux(TP-TAG),anxiétéaigue•  Insomnie,séda?onpréopératoire•  Epilepsie•  Sevragealcool•  Contracturemusculaire•  Agita?on(+an?psycho?que)•  Certainesparasomnies

Benzodiazépines : mode d’administra0on

Administra?onorale•  Formessolides:tous•  Formesliquides•  Diazepam(Valium®)•  Prazepam(Lysanxia®)

Administra?onparentérale•  IMouIVlent

•  Clonazepam(Rivotril®)•  Clorazepate(Tranxene®)•  Diazepam(Valium®)•  Midazolam(Hypnovel®)

Effets secondaires

•  Liésàlaséda?on:diminu?onduniveaud’éveil,troubledelaconcentra?on,somnolence,endormissementauvolant•  Liésàlamyorelaxa?on:faiblessemusculaire,incoordina?onmotrice,chute•  Liésàl’effetamnésiant:troublescogni?fs(interfèreavecl’acquisi?onetlaconsolida?ondenouvellestracesmnésiques)•  Effetdépressogèneenu?lisa?onprolongée•  Réac?onparadoxale(1%):effetpro-convulsivantchezl’épilep?que,agression,violence,impulsivité,irritabilité,comportementsuicidaire•  Enu?lisa?onprolongée,aggrava?ondessymptômesauparavantsouscontrôlecommel’anxiétéoul’insomnie•  Problèmedetolérance,dedépendanceetdesevrage•  Associa?onscontroverséesavecladémenced’Alzheimer,lesinfec?onsrespiratoires,lecanceretlapancréa?te

Contre-indica0on et précau0on d’emploi

•  Risquededépressionrespiratoire:•  CIabsoluedansl’insuffisancerespiratoireavérée•  CIrela?vedanslamyasthénie,leBPCOsansinsuffisancerespiratoire,lesapnéesdusommeil,labronchitechronique,l’insuffisancehépa?que

•  Augmenta?ondurisquederéac?onparadoxalechezlespa?entsprésentantdestroublesdelapersonnalitétypeborderlineouunretardmental•  Risquemajora?onidéa?onsuicidairedansladépression•  Augmenta?ondurisqued’overdosefatalechezlespa?entsprésentantdesantécédentsd’abusd’alcool,d’opiacésoudebarbituriques•  U?lisa?oncontroverséechezlafemmeenceinte(fentepala?ne?)etlesujetâgé(pourlesu?lisa?onsprolongées,lerapportbénéfice/risquedevientinsuffisant)

Interac0ons médicamenteuses

•  Interac?onspharmacociné?quesviacytochromeP450•  Inducteur(diminueeffet):millepertuis,rifampicine,carbamazepine(Tegretol®),phenytoine(Dilan?n®)•  Inhibiteur(augmenteeffet):contracep?fs,certainsan?bio?ques,an?dépresseurs,an?fongiques•  BenzodiazépinesnonmétaboliséesparleP450:lorazepam(Temesta®)+oxazepam(Seresta®)

•  Interac?onspharmacodynamiques•  viarécepteurGABAa:effetaddi?fdesBZD,del’alcooletdesbarbituriques•  autres:poten?el’effetdetouslesdépresseursrespiratoires(dontopiacés)

Décès par surdosage (U.S.)

Surdosage

•  UK:BZDresponsablede3,8%desdécèsprovoquéparl’inges?ond’unseulpsychotrope•  Toxicitéaugmentéesipriseconcomitantealcool,opiacés,ouan?dépresseurs•  Personneâgéeplussensible•  Signescliniques:somnolence,difficultéd’élocu?on,nystagmus,ataxie,hypotension,coma,dépressionrespiratoire,arrêtcardiorespiratoire•  An?dote(antagonistedesrécepteursauxbenzodiazépine)=flumazemil(Annexate®):ahen?onàlare-séda?onetauxrisquesdecrisesconvulsivesetd’arythmiecardiaque

Tolérance – Dépendance - Sevrage

•  Tolérance:desprocessusneuroadapta?fs(down-regula?onGABAa)entraînentunediminun?ondel’efficacitédelaBDZ;pourobtenirlemêmeeffet,ilfautaugmenterladose• Dépendance:malgréladiminu?ondesGABAa,l’effetinhibiteurduGABApersistegrâceàlapoten?a?ondelaBDZ.Sil’ontentedediminuerladosedeBDZ,l’inhibi?onGABAdevientinsuffisanteetlessymptômesréapparaissent.•  Sevrage:unarrêtbrutaldelaBDZdémasquel’insuffisancedel’inhibi?onGABA(carplusassezdeGABAa);apparaissentalorsdessymptômesd’hyperexitabiliténeuronale(dontconvulsion)

Sevrage

•  Symptômeslesplusfréquents:insomnie,problemesgastro-intes?naux,tremblement,agita?on,anxiété,crampesmusculaires,irritabilité,suda?on•  Traitement:diminu?onprogressivedeladosedebenzodiazépine(en1à2semainesenmilieuhospitalier;peutprendreplusd’uneannéeenambulatoire)• Difficultédusevragefonc?ondeladoseu?lisée,deladuréedelapriseetdutypedebenzodiazépine(plusdifficilesidemi-viecourte)• U?lisa?onfréquentedudiazepam(Valium®)ouduprazepam(Lysanxia®)sousformeliquide(longuedemi-vieetpossibilitédemieuxgérerladiminu?ondeladose)

Sommeil«normal»

•  Durée:6à9heures/jour– <6heures:pe?tdormeur(ouinsomnie!)– >9heures:grosdormeur(ouhypersomnie!)

•  Architecturedusommeil«normal»:– Sommeilnon-paradoxal

•  Stade1(N1)+Stade2(N2):sommeilléger•  Stades3+4(N3):sommeilprofond(«àondeslentes»)

– Sommeilparadoxal

Lesommeildébuteparenviron80minutesdesommeilnon-paradoxal(stades1à4)suivide10minutesdesommeilparadoxal

Aucoursdelanuit,3à6cyclesde90minutesdesommeilainsiconstituésesuccèdent

Laquantitédesommeilnon-paradoxaldiminueauprofitdusommeilparadoxalaucoursdescyclessuccessifs

Architecturedusommeil

Saper et al., Nature 2005

Groupe de neurones favorisant le sommeil

Groupes de neurones favorisant l’éveil

Mécanismesderégulationdusommeil

Eveil

Sommeil

Facteurshoméostatiques

«besoindesommeil»

Facteursenvironnementaux

Facteurscircadiens

«chronotype»

Age

Demandessociétales

Lumière

Insomnie Insomnie«primaire»• Insomniepsychophysiologique• Insomnieparadoxale• Mauvaisehygiènedesommeil

Insomnie«secondaire»• Àunautretroubledusommeil• Àunepathologiepsychiatrique• Àunepathologiesoma?que• Àl’usagedemédicamentsoudesubstances

Critère1:troubleini?a?onet/oumain?endusommeilCritère2:conséquencesdiurnesCritère3:aumoinstroisfoisparsemaineCritère4:pendantaumoinstroismois

L’insomnieenchiffre

•  Critères«objec?fs»pourdéfinirl’insomnie*–  Latenceendormissement>30min–  Tempséveilintra-sommeil>30min–  Eveilterminal>30minavantl’heurehabituelleduréveil

–  Tempstotaldesommeil<6h30min

•  Prévalencedusymptômeinsomnie:+/-33%

•  Prévalencedudiagnos?c:6à10%(=troubledusommeilleplusfréquent).

•  Sex-ra?o:1hommepour1.5femme.

•  Comorbiditéavecuntroublemental:40-50%

*Misenévidencedansuneoudeuxnuits(consécu?ves)de8hdepolysomnographieprécédéesd’unenuitd’habitua?on

Insomniecomorbideàuntroublemental

•  L’insomnierequiertundiagnos?caddi?onnelautroublementalsielleestsuffisammentsévèrepourjus?fier,àelleseule,unepriseencharge.

•  Undiagnos?cd’insomnienes’appliquepassiletraitementefficacedelapathologiepsychiatriquerésoutlessymptômesd’insomnie.

•  Comorbiditéslesplusfréquentes:–  Troublesdépressifs–  Troublesanxieux–  Troublesbipolaires–  Troublesdel’usagedesubstancesoudemédicaments(donthypno?ques!)

–  Troublespsycho?ques

Insomnie:quiddelaPSG?

1°Suspiciond’unautretroubledusommeil2°Chronicité–Résistanceautraitement3°Persistancedel’insomniemalgrérésolu?ondutroublepsychiatrique

1°Lesmonoamines(5HT-NA)inhibentlesommeilparadoxal2°Undéficitmonoaminergiqueestprésentdanscertainesdépressions3°Laplupartdesan?dépresseursfavorisentlatransmissionmonoaminergiqueetinhibentlesommeilparadoxal

Insomnie:Stratégiesthérapeu?ques

•  Traitementsmédicamenteux:–  Hypno?quesnon-BDZ:zolpidem,zopiclone–  Hypno?quesBDZ:nitrazepam,lormetazepam,temazepam,loprazolam,

estazolam–  AutresBDZ:bromazepam,lorazepam,prazepam,oxazepam–  An?histaminiques:doxylamine,alimemazine,prometazine–  Melatonine:effetchronobio?que;hypno?queefficacesidéficit

endogène(>65ans)–  An?dépresseursséda?fs:amitriptyline,doxepine,trimipramine,

mianserine,mirtazapine,agoméla?ne•  Traitementsnon-médicamenteux:

–  Règlesd’hygièneveille-sommeil–  Thérapiecogni?veetcomportementale–  Sophrologie-Relaxa?on–  Restric?ondutempspasséaulit–  Psychothérapie

Caractéris0ques pharmacodynamiques et pharmacociné0ques des hypno0ques ayant obtenu une AMM dans le traitement de l'insomnie

Nom Mécanismed’ac?on PosologieAMM1 tmax t1/2

Alimémazine(Théralène5mg,0.05et4gr/100ml) An?histaminiqueH1 5-20mg(0.25-0.5mg/kg) 1.5-3.5h 5-8h

Doxylamine(Donormyl15mg) An?histaminiqueH1 7.5-30mg 2h 10h

Estazolam(Nuctalon2mg) ModulateurGABAa 1-2mg 2h 10-24h

Hydroxyzine(Atarax0.2gr/100ml) An?histaminiqueH1 1mg/kg2 2h 4-29h3

Lormetazepam(Noctamide1et2mg) ModulateurGABAa 1-2mg 1-3h 10-15h

Loprazolam(Havlane1mg) ModulateurGABAa 0.5-1mg 1-2h 8-12h

Mélatonineretard(Circadin2mg) AgonisteMT1/MT2 2mg 3h 3.5-4h

Nitrazepam(Mogadon5mg) ModulateurGABAa 2.5-5mg 2h 25-35h

Promethazine(Phenergan25mg) An?histaminiqueH1 25-50mg 1.5-3h 10-15h

Temazepam(Normison10et20mg) ModulateurGABAa 10-20mg 0.8-2h 10-15h

Zolpidem(S?lnox10mg) Modulateurα1GABAa 5-10mg 0.5-1h 2-4h

Zopiclone(Imovane3.75et7.5mg) Modulateurα1GABAa 3.75-7,5mg 1.5-2h 4-6h

1Encasd'AMM,lesposologiesenfantsontindiquéesenmg/kg/j;2pasd'AMMchezl'adulte;3varieenfonc?ondel'âge(4hà1an,11hà14ansentre13et20hchezl'adulte,29hchezlesujetâgé)

Modulateurs GABAa

Sous type % BDZ Z Activité

α1 β2 γ2 60 +++ +++ Sédation, Amnésie Anticonvulsivant

α2 β3 γ2 15-20 +++ + Anxiolyse

α3 βn γ2 10-15 +++ + Myorelaxation

Les BDZ potentient la transmission GABAa via un site de reconnaissance aux BDZ située sur le GABRA

Les hypnotiques Z se fixent plus spécifiquement sur le sous-type α1β2γ2 du GABRA

Hypno0ques GABAergiques

•  Benzodiazépineversusmodulateurα1GABRA(ZolpidemetZopiclone):•  Pasd’avantagesp/rauxBDZpourcequiconcernel’amnésieetladépendance.•  Avantagepharmacociné?quesurtoutpourlezolpidem

•  Efficacité:•  PSG:effetmodeste(réduc?ond’unedizainedeminutesdelalatenced’endormissementetaugmenta?ond’environuneheuredutempstotaldesommeil

•  Effetsubjec?fplusmarqué•  Effetssecondaires:

•  altéra?onscogni?ves•  induc?ondecomportementcomplexependantlesommeil•  effetsrésiduelslema?n•  risqueaccrudechutechezlapersonneâgée•  dépendanceencasd’u?lisa?onprolongée

•  AvisHAS:SMRfaible->duréemaximaledeprescrip?on4semaine(15jpourzolpidem)

Psychopharmacologie du Sommeil

!  Pharmacologie de l’insomnie !  Favoriser le sommeil : molécules

GABAergiques !  Inhiber l’éveil : Antagonistes H1 et Ox !  Modifier le timing : agonistes de la

mélatonine

Hypno0ques an0histaminergiques

•  Peudedonnéesvalidentl'u?lisa?ond'an?histaminiquedansl'insomnie!•  MaisAMMpourtroisd'entreeux(prométhazine,alimemazineethydroxyzine)etunquatrièmeestenventelibreavecceheindica?on(doxylamine).Alimémazineethydroxyzinesontlesseulshypno?quesayantobtenuuneAMMdansl'insomniedel'enfantdeplusde3ans

•  AntagonistesH1nonspécifiques!Aussiantagonistecholinergique(cons?pa?on,réten?onurinaire,troubledel'accommoda?on)dopaminergique(symptômesextra-pyramidaux)etadrénergique(hypotension)=>moinsbonnetolérance

•  Longt1/2=>effetsrésiduelslema?n•  Risquesd’allongementduQTc•  Avantage:neprésententpaslesrisquesdepharmacodépendancedesmodulateursGABAa•  AvisHAS:SMRfaible

•  hypno?quesdedeuxièmeinten?on•  àprescrireavecprécau?ondansl'insomniedusujetâgé•  Prescrip?onlimitéeà4semaines

Autres psychotropes u0lisés comme hypno0ques •  Prescrip?onhorsAMM!•  Induc?ondusommeilparunmécanismeGABAergique:touteslesbenzodiazépinesetcertainsan?épilep?ques(gabapen?ne,?agabine,prégabaline)

•  Inhibi?ond’unoudeplusieurssystèmesd'éveil:certainsan?dépresseursetlaplupartdesan?psycho?ques.•  An?dépresseursàpoten?alitéséda?ve:tri-ettétracyliques(amitriptyline,doxépine,miansérine,mirtazapine,

trimipramine)prescritsàfaibledose(5-25%d'unedoseefficacedansladépression).•  An?psycho?ques:

•  cyamémazineetloxapinesontu?lisésàfaibledosecommehypno?quesurunebasetotalementempirique.•  an?psycho?quesatypiques:effetsmieuxdocumentésetplusieursétudesontmontréquecesmolécules,etpar?culièrementla

qué?apinesontfréquemmentprescritesàfaibledosedansl’insomnie

•  Indica?onsiinsomnieestcomorbided'untroublepsychiatriqueouneurologique•  Prescrip?onmoinsjus?fiéesiinsomnienoncomorbide:

•  manqueouabsencedepreuvesd'efficacitédanscetyped'insomnie•  t1/2et/outmaxnonappropriéaveceffetretardéetrisquedesomnolencediurne•  risquededépendancepourlesGABAergiques•  risqued’augmenta?onduQTceteffetssecondairessemblablesàceuxdécritspourleshypno?quesan?histaminiquespour

lesan?psycho?quesetlesan?dépresseurs

Silenor ® : Doxépine (3 et 6 mg)

➲  Effet anti-H1 exclusif si dose < 25 mg

➲  Indication : trouble du maintien du sommeil

➲  Bien toléré à cette dose, pas d’effets résiduels

➲  Hypnotique ne figurant pas sur liste CSA

➲  Doxépine = Quitaxon ® , Cp sécable 10 mg

Antagonistes de l’orexine

1. Système limbique (stimuli émotionnel)

2. Horloge biologique (rythmes circadiens)

3. Signaux métaboliques (satiété/faim)

1 2

3

Survorexant (Belsomra ®) ➲  Approbation FDA en 2014 (5,10,15 & 20 mg) ➲  Améliore continuité du sommeil (dose/dep) en augmentant principalement le

SP ➲  N’altère pas l’analyse spectrale du NREM et du REM ➲  Pas de potentiel addictif constaté, ni d’effets posturaux ou neurovégétatifs ➲  Somnolence, céphalées et cauchemars (ts dose/dep) ➲  Peut provoquer paralysies du sommeil (40 mg), hallucinations hypnagogiques,

somnolence diurne et idéation suicidaire (80 mg) ➲  Cataplexie ?

Psychopharmacologie du Sommeil

!  Pharmacologie de l’insomnie !  Favoriser le sommeil : molécules

GABAergiques !  Inhiber l’éveil : Antagonistes H1 et Ox !  Modifier le timing : agonistes de la

mélatonine

Melatonin receptor agonists

Melatonin-PR Ramelteon Agomelatine

Tamiselteon TIK-301

Hypno0ques mélatoninergiques

•  Effethypno?que:fonc?ondelaproduc?onendogènedemélatonineetdut1/2duproduit•  Mélatonine:t1/2+/-45min=>MélatonineLP(Circadin®)commehypno?que•  Circadin®:seultraitementmélatoninergiqueayantobtenuuneAMMpourletraitementdel’insomnie(àpar?rde55ans)•  HAS:SMRfaibleessen?ellementpourdesraisonsd’efficacitémodesteplutôtquedesécuritéd’u?lisa?on(pasd’effetsrésiduelsniderisquededépendance)•  Effetchronobio?que:aumoins15jdetraitement,priseàheurefixed’unemélatonineàac?onimmédiate•  Mélatonine(<2mg)àac?onimmédiateenventelibreenpharmacie,parfoiscombinéeàd'autressubstances(Novanuit®,Valdispert®);mélatonine>2mgenprescrip?onmagistrale=ordonnance•  Avecousansordonnance,pasderemboursementpourlamélatonine

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