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AVANT-PROPOS

Cette brochure est une revue complète de l’immunologie liée à la macroglobulinémie de Waldenström.

Une compréhension du système immunitaire est importante pour mieux appréhender cette maladie. La

brochure débute par un survol du système immunitaire et se concentre ensuite sur les cellules

impliquées dans cette maladie. Elle comporte une section très complète sur les cytokines ainsi qu’un

exposé approfondi sur les immunoglobulines qui sont si importantes. Une description de la structure

des gènes des immunoglobulines ainsi qu’une présentation succincte et claire de la génétique de

l’immunologie sont également incluses.

C’est une époque passionnante pour la macroglobulinémie de Waldenström. La compréhension du

système immunitaire grâce aux dernières avancées scientifiques est cruciale pour cette maladie.

Robert A.Kyle, M.D

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TABLE DES MATIERES

PREFACE------------------------------------------------------------------------------------- 2

1. INTRODUCTION AU SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité, antigènes et substances immunogènes------------------------------- 4

Le système immunitaire humain-------------------------------------------------- 4

2. CELLULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Hématopoïèse------------------------------------------------------------------------ 5

Cellules du système immunitaire acquis----------------------------------------- 7

Phagocytes -------------------------------------------------------------------------- 8

Lymphocytes ------------------------------------------------------------------------ 9

Autres types de leucocytes et de cellules du système immunitaire---------- 11

3. MOLECULES BIOLOGIQUES DU SYSTEME IMMUNITAIRE Cytokines---------------------------------------------------------------------------- 12

Protéines du complément --------------------------------------------------------- 12

Anticorps / Immunoglobulines---------------------------------------------------- 13

4. ORGANES ET TISSUS DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Organes lymphoïdes primaires --------------------------------------------------- 13

Organes et tissus lymphoïdes secondaires--------------------------------------- 14

5. IMMUNOGLOBULINES

IgG------------------------------------------------------------------------------------ 16

IgM----------------------------------------------------------------------------------- 17

IgA------------------------------------------------------------------------------------ 20

IgE------------------------------------------------------------------------------------ 20

IgD------------------------------------------------------------------------------------ 21

Interactions entre les immunoglobulines et les antigènes--------------------- 21

6. CYTOTOXICITE A MEDIATION CELLULAIRE

DEPENDANTE DES ANTICORPS (ADCC) ET CYTOTOXICITE

DEPENDANTE DU COMPLEMENT (CDC) ---------------------------------------- 21

7. BASES GENETIQUES DE L’IMMUNOLOGIE

Structure génique de l’immunoglobuline---------------------------------------- 22

Recombinaison des gènes d’immunoglobuline--------------------------------- 24

Synthèse des chaînes légères------------------------------------------------------ 24

Synthèse des chaînes lourdes----------------------------------------------------- 25

Mutation somatique et commutation de classe--------------------------------- 26

8. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MACROGLOBULINEMIE DE

WALDENSTRÖM

Séquences VDJ du gène de la chaîne lourde dans la MW------------------- 26

Mutation somatique dans la MW------------------------------------------------ 26

Commutation de classe dans la MW-------------------------------------------- 26

Pertinence de la recombinaison des gènes

d’immunoglobuline pour la MW----------------------------------------------- 27

9. POSTFACE------------------------------------------------------------------------------- 28

10. REMERCIEMENTS------------------------------------------------------------------ 28

11. GLOSSAIRE DE TERMES SELECTIONNES--------------------------------- 29

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PREFACE

Cette brochure était conçue au départ comme une extension d’un bref article que j’ai écrit au

printemps 2001, intitulé « Immunologie 101 ».

Venant juste d’être diagnostiqué avec une macroglobulinémie de Waldenström (MW), j’ai commencé

à chercher des sources supplémentaires d’information concernant cette mystérieuse maladie dans la

littérature médicale disponible et sur Internet.

Les sources d’information que j’ai trouvées étaient décevantes car ce n’était que de simples références

à ce cancer du système immunitaire. La majorité des journaux médicaux qui contenaient des articles

succincts et occasionnels sur la MW réclamait de fréquentes incursions dans mes vieux manuels

d’immunologie déjà périmés des années 80. Heureusement, avec mon fidèle exemplaire du

dictionnaire médical illustré Dorland et des éditions plus modernes des manuels de base en

immunologie des écoles de médecine que j’avais empruntées pour une longue durée à la bibliothèque

de l’hôpital local, j’ai commencé à réexaminer lentement ce monde fascinant de l’immunologie

humaine.

La source d’information la plus importante que j’ai découverte fut la Fondation Internationale de la

Macroglobulinémie de Waldenström (IWMF) et sa fabuleuse liste de discussion sur Internet. Une

information pratique et riche est disponible sur cette liste et fait l’objet de débats entre les patients eux-

mêmes, qu’il s’agisse : de questions liées au traitement, de l’importance du support émotionnel ou des

stratégies à adopter vis à vis de cette affection bizarre et incurable. Il devint rapidement évident que de

nombreux patients trouvaient un grand réconfort en s’instruisant eux-mêmes sur leur maladie.

L’évolution rapide de la recherche médicale et le merveilleux soutien de l’IWMF apporté aux

chercheurs qui se consacrent à la MW ont permis des avancées significatives et continues dans la

compréhension de cette maladie et les options de traitement. Comme de plus en plus de nouveaux

traitements sont étudiés grâce à des essais cliniques à travers le monde, les patients ont besoin

maintenant plus que jamais de s’instruire par eux-mêmes sur leur affection et sur le rôle essentiel que

joue leur système immunitaire dans la genèse de la MW comme dans leur réponse aux traitements.

Je me suis appliqué à rédiger cette brochure en termes aussi adaptés qu’il était possible pour un lecteur

profane, et un glossaire des termes est également fourni. Je me suis efforcé de présenter l’information

disponible la plus précise, cependant, je suis sûr que certaines informations pourront être mises à jour

au fur et à mesure de nouvelles découvertes. Bien sûr, j’invite à apporter toutes les corrections qui

peuvent améliorer cette brochure. J’encourage les patients MW à rechercher d’autres sources

d’information et à entretenir une soif de connaissance continuelle pour le monde merveilleux et

vraiment fascinant de l’immunologie humaine.

En conséquence, j’espère que cette modeste brochure pourra aider les patients MW dans leur

recherche d’une meilleure compréhension de cette maladie, et les aider ainsi à mobiliser leurs

ressources dans leur combat victorieux avec la MW et leur survie au cancer.

Guy Sherwood, MD, CCFP, ABHM

Mars 2007

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Quand j’ai découvert cette brochure réalisée par G. Sherwood et éditée par l’IWMF, ça été pour moi

une aide formidable.

J’ai enfin pu comprendre d’une manière simple mais aussi approfondie les mécanismes du corps

humain impliqués dans cette rare maladie du sang.

J’ai vite pensé que ce genre de brochure pourrait intéresser mes camarades d’infortune qui n’avaient

pas accès à la langue anglaise.

En 2010 j’ai rencontré Guy à Paris lors de la réunion annuelle de notre association Waldenström

France, je lui ai alors fait part de mon idée de traduire sa brochure, il m’a tout de suite encouragé à

faire cette traduction.

Immédiatement, Nicole Bastin et Jean-Claude Fayer m’ont proposé leur aide. Suite à de nombreux

allers et retours entre nous trois nous avons pu réaliser une traduction commune, traduction qui a

ensuite été revue par Bernard Cornillon. Ce dernier a amélioré notablement notre traduction en

corrigeant de nombreux points scientifiques.

Je tiens à remercier vivement Guy Sherwood d’avoir réalisé cette formidable brochure et de nous

donner maintenant l’autorisation de la diffuser en Français. Je remercie Nicole Bastin, Jean-Claude

Fayer et Bernard Cornillon avec qui j’ai réalisé cette traduction, sans eux ce travail n’aurait jamais vu

le jour.

Patrice Ostermann Octobre 2012

Ndt : pour des raisons de simplification le sigle MW sera systématiquement utilisé dans cette brochure pour

traduire « Macroglobulinémie de Waldenström »

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INTRODUCTION AU SYSTEME IMMUNITAIRE

Nous vivons dans un environnement où nous sommes continuellement confrontés à une immense

variété d’organismes pathogènes: bactéries provoquant des sinusites qui nous mettent dans un état

lamentable, virus qui nous donnent de terribles et douloureux zonas, champignons qui décolorent nos

ongles de pied, organismes complexes comme le plasmodium de la malaria qui tue des millions

d’individus chaque année, particules protéiniques bizarres nommées prions impliquées dans la maladie

de la vache folle qui cause anxiété et panique chez d’aucuns.

Heureusement, les humains ont développé un système immunitaire qui peut les protéger de la plupart

des organismes et rend la plupart des infections éphémères et ne laissant que de petits dommages

permanents.

Il est fait pour nous protéger contre des millions de bactéries, microbes, virus, toxines et parasites qui

voudraient envahir notre corps.

Immunité, antigènes et substances immunogènes

L’immunité est le mécanisme utilisé par notre corps pour se protéger contre des agents

environnementaux étrangers. Une molécule étrangère sur la surface d’un agent infectieux (exemples :

bactérie, virus ou autre pathogène) est nommée antigène. Une substance immunogène est un

antigène qui est capable d’induire une réponse immunitaire. Les composants immunogènes sont

généralement caractérisés comme : étrangers à l’individu, de poids moléculaires élevés (grande taille)

et chimiquement complexes.

Ainsi, des bactéries ou des protéines telles que les pollens peuvent causer des réponses immunitaires

alors que de plus petites molécules comme les médicaments les plus simples (à moins d’être fixées sur

des molécules de « transport ») n’induisent généralement pas une réponse immunitaire. Par essence,

toutes les substances immunogènes sont des antigènes, mais tous les antigènes ne sont pas

immunogènes.

Le système immunitaire humain

Il y a deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité acquise.

L’immunité innée (aussi appelée l’immunité non adaptative) est composée de tous les éléments

avec lesquels un individu est né, et qui sont toujours présents et disponibles au pied levé pour le

protéger d’une infection.

Des exemples d’immunité innée sont aussi bien la barrière protectrice de la peau, les membranes

muqueuses du système respiratoire supérieur, la toux réflexe, le pH acide de l’estomac, que les

enzymes comme le lysozyme qui sont présents dans les larmes. Des éléments internes jouent aussi un

rôle dans l’immunité innée : fièvre, protéines spécialisées du sang, produit chimique libéré par les

cellules immunitaires comme l’interféron, et certaines cellules immunitaires elles-mêmes qui agissent

comme des protections non spécifiques contre tout envahisseur étranger.

Cependant, l’immunité acquise est d’un plus grand intérêt pour nous. Ce type d’immunité est

considérablement plus spécialisé et complexe. En fait, l’immunité acquise est une manifestation

évolutive relativement nouvelle, présente seulement chez les vertébrés.

La différence principale entre immunité innée et acquise (ou adaptative) est que la réponse

immunitaire acquise est extrêmement spécifique à un antigène donné ; par conséquent un individu doit

avoir un contact initial avec un antigène étranger qui déclenchera une chaîne d’évènements conduisant

à cette forme d’immunité. La réponse immunitaire adaptative non seulement s’améliore avec chaque

exposition successive à un antigène particulier, mais elle « se souvient » des propriétés antigéniques

d’un agent infectieux particulier et peut empêcher cet agent étranger de causer une maladie à l’avenir.

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L’exposition initiale du système immunitaire à un agent étranger ou pathogène est appelée

immunisation. Cette réponse immunitaire déclenche un certain nombre d’évènements comme

l’activation de certaines cellules appelées leucocytes (globules blancs) et la production subséquente

d’anticorps.

CELLULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Hématopoïèse

L’hématopoïèse est le processus par lequel les cellules du sang croissent, se divisent et se

différencient dans la moelle osseuse. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH ou en anglais

HSCs, Hematopoietic Stem Cells, ndt) qui se situent dans la moelle osseuse sont virtuellement les

ancêtres communs à toutes les cellules fonctionnelles que l’on trouve dans le sang, la lymphe et les

organes du système immunitaire (figure 1). Les CSH se renouvellent par elles-mêmes : lorsqu’elles se

multiplient et se divisent, certaines des cellules filles produites restent des cellules souches

hématopoïétiques. De cette façon, le réservoir de cellules souches n’est jamais épuisé. Bien que les

CSH représentent moins de 0,01% des cellules de la moelle osseuse d’un adulte, elles engendrent une

population plus importante et partiellement différenciée de cellules filles ou cellules « progénitrices »

qui, à leur tour, se divisent plusieurs fois et se différencient en cellules matures.

Au moment où la cellule achève sa dernière division cellulaire programmée et atteint son état final

prévu, elle perd toute capacité à proliférer ou à changer son état fonctionnel, elle est donc dite

définitivement différenciée. Les CSH humaines expriment une protéine de surface caractéristique

CD 34, (que l’on trouve aussi sur les cellules des vaisseaux sanguins) et qui est utile pour reconnaître

et isoler les CSH. (CD = clusters de différentiation. Ce sont des marqueurs de surface cellulaires qui en

déterminent le type, et éventuellement la fonction, ndt). Une quantité incroyable de cellules sanguines matures est produite par la moelle osseuse chaque jour,

le taux de production de chaque type cellulaire étant précisément contrôlé à plusieurs niveaux afin de :

(1) Maintenir une réserve disponible de CSH (la capacité des cellules souches de se recréer

par renouvellement automatique est leur atout le plus important, leur donnant le potentiel

pour une durée de vie illimitée et une future prolifération);

(2) Réguler la prolifération et la différenciation des cellules fonctionnelles à toutes les étapes;

(3) Ajuster l’activité de chaque voie hématopoïétique en réponse aux demandes

physiologiques de l’organisme.

Les trois types généraux de cellules produites dans la moelle osseuse par les CSH sont :

(1) Les érythrocytes (globules rouges) qui sont principalement responsables du transport de

l’oxygène dans tout le corps;

(2) Les plaquettes qui sont responsables du contrôle du saignement ;

(3) Les leucocytes (globules blancs), dont la grande majorité est impliquée dans la défense de

l’organisme contre les agents étrangers (figure 2).

Mastocyte

6

7

Cellules du système immunitaire acquis

La réponse du système immunitaire acquis est produite par différentes cellules et par les molécules

biologiques actives qu’elles secrètent. Bien que les leucocytes jouent un rôle prédominant dans la

plupart des réponses immunes, d’autres cellules dans le système circulatoire et les tissus participent

aussi par des voies spécifiques à la réponse immunitaire. La communication entre les cellules et

l’activation de certaines cellules cibles du système immunitaire sont réalisées par des messagers

moléculaires appelés cytokines. Trois types de cellules sont reconnus comme des acteurs importants

dans l’immunité acquise (figure 3).

8

Phagocytes

Les phagocytes sont les globules blancs principalement responsables de l’élimination des

envahisseurs étrangers. Les macrophages sont un type de cellule phagocytaire capable « d’ingérer et

de digérer » des antigènes et de les traiter pour les présenter aux cellules T du système immunitaire

acquis, ce qui déclenche leur activation (figure 4). Ces cellules présentatrices d'antigène (CPA ou en

anglais antigen-processing cells, APC, ndt) jouent un rôle nécessaire et très efficace dans l’activation de

ces cellules T spécifiques. Ces cellules phagocytaires d’une grande longévité sont placées de façon

stratégique partout où elles peuvent le mieux intercepter et capturer les antigènes. Quand ces cellules

phagocytaires migrent vers différents tissus, elles deviennent des cellules de Kupffer dans le foie,

cellules microgliales dans le cerveau, cellules de type A dans les articulations synoviales, macrophages

alvéolaires dans les poumons, phagocytes mésangiaux dans les reins, macrophages dans les ganglions

lymphatiques et la rate, et finalement des monocytes qui circulent librement dans le sang.

Les polynucléaires neutrophiles ou plus simplement les neutrophiles, sont un autre groupe important

de phagocytes. Ils ont toutefois une durée de vie courte et ils constituent la majorité des leucocytes

présents dans le sang. Ils sont très réactifs, se multiplient très rapidement (d’où par exemple le nombre

élevé de globules blancs dans une infection) et sont capables de migrer dans les tissus, généralement

en réponse à une attaque inflammatoire.

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Lymphocytes

Le corps humain contient plus d’un billion (mille milliards, ndt) de lymphocytes dans lesquels existent

deux types principaux : les cellules B (qui viennent de la moelle osseuse) et les cellules T (qui

viennent du thymus). Dans le sang, 75% des lymphocytes sont des cellules T et 10% sont des cellules

B. Les 15% restant sont des cellules NK ( en anglais NK pour Natural Killer, ndt) dont nous traiterons

plus tard. La cellule souche hématopoïétique dans la moelle osseuse engendre une cellule progénitrice

appelée cellule souche lymphoïde, qui à son tour sert de précurseur commun à la fois aux cellules T

et B (et également aux cellules NK et aux cellules dendritiques - voir figure 5 ci-après). Le

développement des lymphocytes B humains s’effectue entièrement dans la moelle osseuse, alors que

les lymphocytes T quittent la moelle osseuse en précurseurs immatures et par la circulation sanguine

rejoignent le thymus où ils prolifèrent et se différencient en lymphocytes T matures.

Les cellules B appelées habituellement lymphocytes B, sont génétiquement programmées pour

exprimer sur l’extérieur de la cellule une molécule réceptrice de surface spécifique à un antigène

particulier. Une fois stimulées par cet antigène spécifique, les lymphocytes B se multiplient et par la

suite se différencient en plasmocytes. Ces plasmocytes qui ne sont plus capables de se multiplier, sont

capables de sécréter, pour un antigène particulier, une grande quantité d’anticorps de la même

spécificité que les récepteurs de membrane de leur cellule précurseur. En même temps, une partie des

cellules filles se retransforme en cellules B matures au repos, capables d’être activées ultérieurement

pour une réponse encore plus rapide. Ces lymphocytes B deviennent des lymphocytes B mémoire

compétents (figure 5). Les anticorps également appelés immunoglobulines ou Ig, sont virtuellement

identiques à la molécule réceptrice d’origine de la cellule B, ce qui les rend très spécifiques à

l’antigène qui a initialement activé la cellule B.

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Les lymphocytes T ou cellules T, dont il existe plusieurs sortes, présentent aussi une spécificité aux

antigènes via des récepteurs de surface spécifiques (récepteurs des cellules T), et ils prolifèrent aussi

et se différencient quand ils sont stimulés par des cellules qui leur présentent des antigènes. Les

récepteurs à la surface des lymphocytes T partagent beaucoup de propriétés avec les récepteurs

d’immunoglobulines des lymphocytes B. Les récepteurs des cellules T sont généralement plus

nombreux et complexes, participant à un nombre considérable de fonctions du système immunitaire.

Les lymphocytes T activés libèrent des substances dans la circulation nommées lymphokines (ou

cytokines), qui jouent un rôle biochimique important dans la réponse immunitaire. Les lymphocytes T

sont constitués de sous-populations distinctes qui ont des fonctions immunologiques très différentes et

expriment leurs propres marqueurs de surface distinctifs. Les lymphocytes T ne produisent pas

d’anticorps mais possèdent une variété d’autres fonctions très intéressantes.

Plus de 75% des lymphocytes T matures expriment le marqueur de surface CD4 et ces lymphocytes T

CD4 sont par ailleurs subdivisées en lymphocytes T auxiliaires 1 ou LT-H1 (en anglais cellules TH1

pour T Helper 1, ndt), et en lymphocytes T auxiliaires 2 ou LT-H2, selon la prédominance du type de

cytokines produit par les deux cellules T. Les LT-H1 sont particulièrement efficaces pour augmenter

les réponses immunitaires qui impliquent les macrophages et d’autres phagocytes, alors que les LT-H2

ont un rôle prédominant dans l’activation d’anticorps produits par les lymphocytes B (figure 6) mais

aussi dans les troubles allergiques en interagissant avec les mastocytes et les éosinophiles. Les LT-H1

CD4 interagissent avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II

(CMHII) qui leur sont présentées par les cellules présentatrices de l’antigène (macrophages, cellules

dendritiques, etc.). Ceci conduit les lymphocytes T à libérer des cytokines comme IL-2 et à activer

ainsi les lymphocytes B pour les aider à se diviser et produire des anticorps, mais aussi à activer des

macrophages et d’autres cellules phagocytaires qui détruiront l’antigène en question.

Les cellules T ou lymphocytes T cytotoxiques (LTc) expriment le marqueur de surface CD8. Ils

interagissent principalement avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe

I (CMH I), ont la capacité de reconnaître et de détruire les cellules qui ont été infectées par un virus

ou un autre pathogène intracellulaire. Les LTc CD8 sont importants dans le rejet d’allogreffe et

peuvent jouer un rôle dans la surveillance immunitaire contre la malignité.

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Les cellules tueuses naturelles (NK) (Natural Killer) aussi dénommées grands lymphocytes granuleux

(LGL), sont capables de reconnaître les cellules tumorales et les cellules infectées par un virus qui ont

tendance à afficher des changements sur leur surface cellulaire. A cet égard, les cellules NK et Tc

travaillent étroitement ensemble. Les cellules NK (et les macrophages) sont aussi capables de détruire

les cellules qui ont été recouvertes avec un anticorps spécifique (exemple Rituximab).

Autres types de leucocytes et de cellules du système immunitaire

Les éosinophiles ont la capacité de reconnaître et de participer à la destruction de grands parasites,

comme les vers. Quand ils sont stimulés, ils libèrent des produits chimiques toxiques comme des

lysosomes venant de granules à l'intérieur des cellules.

Les mastocytes proviennent de la même cellule précurseur de la moelle que les basophiles. Les

mastocytes des tissus possèdent des récepteurs de surface membranaire pour l’IgE et comme résultat

de cette interaction libèrent, ou dégranulent de nombreux produits chimiques habituellement associés

avec la réaction allergique. Récemment, l’interaction entre les mastocytes et les cellules B malignes de

Waldenström dans le microenvironnement de la moelle osseuse a été le sujet d’une recherche

intensive. La présence de mastocytes dans la moelle osseuse aide à confirmer la possibilité d’un

diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström.

Les basophiles ressemblent aux mastocytes dans la mesure où ils libèrent des molécules biologiques

qui produisent une inflammation dans les tissus. Les basophiles à la différence des mastocytes, sont

mobiles et ont la capacité de circuler.

Les cellules dendritiques sont des cellules issues de la moelle osseuse qui migrent vers presque tous

les tissus et jouent un rôle dans la présentation de l’antigène et l’activation des cellules T.

Les plaquettes, bien qu’elles n’appartiennent pas à la lignée des globules blancs et qu’elles soient

connues principalement pour leur rôle dans la coagulation du sang, participent néanmoins à la réponse

immunitaire principalement par leur rôle dans l’inflammation. Suite à leur accumulation sur le lieu

d’une blessure de vaisseau sanguin elles libèrent des substances qui à leur tour attirent des leucocytes.

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MOLECULES BIOLOGIQUES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

De nombreuses interactions importantes entre cellules du système immunitaire sont contrôlées par des

molécules protéiques que l’on trouve dans le sang, les ganglions lymphatiques, les tissus et la moelle

osseuse. La concentration dans le sérum de nombre de ces molécules augmente rapidement au cours

d’une réponse immunitaire, elles sont ainsi appelées protéines de phase aiguë, ou réactifs de phase

aiguë (la protéine C réactive ou en anglais CRP pour C-reactive protein, ndt) en est un exemple).

Les cytokines, les anticorps (immunoglobulines) et les protéines du complément sont les trois

molécules biologiques majeures impliquées dans le système immunitaire.

Cytokines

Les cytokines constituent un groupe diversifié de molécules biologiques de taille et fonction variables.

Des centaines de ces composants très puissants ont été identifiés jusqu’à présent, et on en découvre de

plus en plus chaque jour. Ces molécules sont impliquées dans la communication entre les cellules et

influencent le développement, la mobilité, la différenciation et la fonction de la cellule cible

concernée. Ensemble elles sont impliquées dans les réponses immunitaires et inflammatoires, la

cicatrisation des blessures, l’hématopoïèse, l’angiogenèse (croissance de nouveaux vaisseaux

sanguins), et beaucoup d’autres processus biologiques. Les cytokines exercent leurs actions en se

fixant aux récepteurs de surface spécifiques des cellules cibles. Certaines cytokines telles

l’érythropoïétine (comme Procrit) et les facteurs de croissance granulocytaires (FCG) (en anglais

G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor, ndt) (comme Neupogen) peuvent influencer des cellules

éloignées; la plupart des cytokines agissent localement sur les cellules adjacentes, comme l’interaction

dans la moelle osseuse des mastocytes et des cellules de la maladie de Waldenström (nommée action

paracrine), ou agissent sur la cellule ayant elle-même produit la cytokine (action autocrine). Les

cytokines produites par les lymphocytes sont appelées lymphokines, alors que les cytokines produites

par les monocytes ou les macrophages sont appelées monokines.

Les interleukines (IL) sont essentiellement produites par les cellules T et sont impliquées

principalement dans la division et la différenciation des autres cellules.

Les interférons (IFN) sont produits en réponse aux infections virales : certains sont produits par les

cellules infectées elles-mêmes, alors que d’autres sont produits par certaines cellules T activées.

Les facteurs de croissance hématopoïétique CSF (de l’anglais Colony Stimulating Factors, ndt) sont

principalement impliqués dans la division et la différenciation des cellules souches de la moelle

osseuse, et les précurseurs des globules rouges et blancs. Certains CSF peuvent aussi exercer leurs

actions hors de la moelle osseuse.

Les chémokines ou chimiokines sont impliquées principalement dans le mouvement des cellules dans

l’organisme, du sang vers les tissus appropriés.

Beaucoup d’autres cytokines existent, dont la famille du facteur de nécrose tumorale (TNF) (de

l’anglais : Tumor Necrosis Factor, ndt) et du facteur de croissance transformant (TGF) (de l’anglais :

Transforming Growth Factor, ndt) qui font l’objet d’une recherche active en biologie moléculaire.

Protéines du complément

Les protéines du complément sont constituées d’environ 20 protéines spécifiques présentes dans le

sang et agissent ensemble dans une séquence spécifique ordonnée et servent d’intermédiaire dans la

réaction inflammatoire. Les protéines du complément peuvent aussi interagir avec d’autres

composants du système immunitaire comme les phagocytes et avec des anticorps pour détruire les

pathogènes. Le système du complément sera détaillé plus loin.

Mastocyte

Mastocyte

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Anticorps/Immunoglobulines

Les anticorps (Ac) dénommés indifféremment immunoglobulines (Ig) sont un groupe de molécules

du système immunitaire produit par les lymphocytes B. Elles seront présentées en détail dans une

section ultérieure.

ORGANES ET TISSUS DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Prolifération, différenciation et maturation des lymphocytes ont lieu dans les organes et les tissus du

système immunitaire, définis collectivement comme les organes lymphatiques. La maturation des

cellules T et B en lymphocytes reconnaissant l’antigène se produit dans les organes lymphoïdes

primaires ou centraux. Une fois les lymphocytes générés dans les organes lymphoïdes primaires, ils

migrent dans les organes et tissus lymphoïdes secondaires où ils sont stimulés par les antigènes pour

ensuite se diviser et se différencier (Figure 7).

Organes lymphoïdes primaires

La moelle osseuse (et le foie dans le fœtus) est le site du développement et de la maturation des

cellules B. Les érythrocytes (globules rouges), les granulocytes (neutrophiles, éosinophiles, et

basophiles), les monocytes et les plaquettes sont également produits au cours de l'hématopoïèse dans

la moelle.

Le thymus est un organe situé dans la cavité thoracique, au-dessus du cœur et des gros vaisseaux

sanguins. Cet organe qui se compose de deux lobes, est le lieu du développement et de la maturation

des cellules T. Les cellules progénitrices migrent de la moelle osseuse vers le thymus où, à travers des

différenciations successives, elles deviennent compétentes pour réagir à un antigène spécifique et

développer des protéines à la surface de la cellule appelées récepteurs de cellule T (TCR) (de

l’anglais TCR pour T- cell receptor, ndt).

Organes et tissus lymphoïdes secondaires

Les lymphocytes matures compétents contre un antigène sont stimulés par des antigènes pour subir

davantage de divisions et de différenciations dans les organes et les tissus lymphoïdes secondaires. La

rate et les ganglions lymphatiques sont les organes et les tissus lymphoïdes secondaires majeurs. Les

lymphocytes matures peuvent également interagir avec des antigènes et se différencier pour

synthétiser des anticorps spécifiques dans d’autres zones du corps : le tissu lymphoïde que l’on trouve

en association avec des surfaces muqueuses (tissu lymphoïde associé aux muqueuses (en anglais

MALT pour Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, ndt), les amygdales, et l'appendice en sont quelques

exemples.

Les organes et les tissus lymphoïdes secondaires ont deux rôles majeurs dans le système immunitaire:

ils sont très efficaces pour piéger et concentrer les substances étrangères antigéniques, et ils sont le lieu

principal de production des anticorps et de génération des cellules T spécifiques d’un antigène.

Mastocyte

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La rate se situe dans l'abdomen supérieur gauche derrière l'estomac. C'est le plus grand organe

lymphoïde secondaire qui est très efficace pour filtrer et concentrer les substances étrangères du sang.

Les cellules B composent approximativement 50% de la population de la rate ; 30-40% sont les

cellules T. Les macrophages dans la rate sont capables d'identifier les plaquettes et les globules rouges

âgés ou endommagés et de les détruire par phagocytose.

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Les ganglions lymphatiques et le système lymphatique forment un réseau complexe de canaux

(vaisseaux lymphatiques) et de stations de filtration (les ganglions lymphatiques) stratégiquement

placés dans tout le corps, aussi bien dans des zones profondes près des organes que dans des zones

superficielles sous la peau.

Comme la rate, le système lymphatique est très efficace pour piéger les antigènes présents dans la

circulation lymphatique où macrophages, cellules T, et cellules B peuvent interagir et préparer une

réponse immunitaire. Concernant la stimulation antigénique, les structures des ganglions lymphatiques

forment des centres germinaux qui contiennent des populations denses de lymphocytes, la plupart du

temps des cellules B, qui se divisent et se différencient activement. Les lymphocytes sont en

mouvement constant dans tout le corps, permettant le placement stratégique des cellules du système

immunitaire qui permettront d’avoir la probabilité la plus élevée d'interaction avec un organisme

étranger.

Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) sont des accumulations de cellules

lymphoïdes, également appelées plaques de Peyer dans l'appareil gastro-intestinal, qui fonctionnent

comme des organes et tissus lymphoïdes secondaires. Les amygdales sont un autre exemple de ce type

de tissu lymphoïde secondaire.

IMMUNOGLOBULINES

Les anticorps, ou immunoglobulines (Ig), sont l'une des solutions les plus brillantes de la nature au

problème des antigènes ou substances « étrangères». L'immunité acquise qui, comme nous le savons

maintenant, est relativement récente en termes d’évolution, est caractérisée par la capacité du système

immunitaire à produire un anticorps en réponse à un antigène spécifique. Le contact initial avec

l'antigène qui mène à cette production d'anticorps est appelé l'immunisation. L'activation consécutive

des lymphocytes et la production des immunoglobulines mènent en fin de compte à la neutralisation

de l'agent étranger.

Les immunoglobulines font partie d'une grande famille, un groupe de molécules apparentées mais non

identiques, biologiquement actives, qui sont l’élément crucial de chacune des étapes de l’immunité

acquise. Chaque molécule d'immunoglobuline est bifonctionnelle. Une région, ou fragment, de la

molécule est concernée par la liaison à l'antigène (Fab) (de l’anglais Fragment antigen binding, ndt) tandis qu'un autre fragment de la molécule d'immunoglobuline (Ig) est l’intermédiaire de ce qu’on

appelle les fonctions effectrices (Fc) (de l’anglais Fragment crystallizable, ndt) et peut se lier aux

cellules effectrices. Les fonctions effectrices incluent la liaison de l'Ig aux tissus de l’hôte, aux

diverses cellules du système immunitaire ainsi que l’activation du système du complément. Les

cellules du système immunitaire telles que les macrophages, les neutrophiles, les cellules NK, les

éosinophiles et les mastocytes ont à leur surface des récepteurs pour des immunoglobulines. Ces

cellules interagissent avec la région Fc de l'immunoglobuline pour amorcer des fonctions telles que la

phagocytose, la destruction des cellules tumorales et la libération de molécules biologiquement

actives.

Les immuglobulines ont beaucoup de dispositifs structuraux communs, mais elles diffèrent les unes

des autres par la partie de l'Ig qui se lie spécifiquement à l’antigène respectif. Pour l’essentiel, chaque

molécule d'immunoglobuline se compose de deux chaînes légères identiques, et de deux chaînes

lourdes identiques unies par des liaisons chimiques disulfures. La molécule typique

d'immunoglobuline peut être représentée schématiquement comme un "Y " (figure 8). Les chaînes

lourdes (deux fois la taille des chaînes légères) forment la partie centrale de la configuration en "Y ",

avec la chaîne légère de chaque côté de la molécule. Les deux sites de fixation de l’antigène (Fab) sont

généralement situés aux deux extrémités du "Y ", tandis que la partie effectrice (Fc) est situé à la base

de la structure en "Y " de l’anticorps.

16

Il y a deux types distincts de chaînes légères, les chaînes légères kappa et lambda. Il n’y a pas de

différences fonctionnelles connues entre ces deux types, et chaque type peut s'associer aux diverses

classes de chaînes lourdes.

Les humains ont cinq classes différentes (ou isotypes) de chaînes lourdes, qui diffèrent

considérablement dans leurs propriétés physiques et biologiques.

Les deux chaînes lourdes dans une immunoglobuline Ig donnée sont identiques. La classe de la chaîne

lourde détermine la classe de l'immunoglobuline. Il y a cinq classes d’immunoglobulines : IgG, IgM,

IgA, IgD, et IgE.

17

Immunoglobulines IgG

L’IgG est considéré comme l’anticorps «type», c’est l'immunoglobuline principale dans le sang

humain normal et elle représente 70-80% de l’ensemble des réserves en immunoglobulines. C'est

l'immunoglobuline prédominante des composants internes tels que le sang, le liquide céphalo-

rachidien et le liquide péritonéal (fluide présent dans la cavité abdominale). L'IgG est la seule classe

d'immunoglobuline qui traverse le placenta, conférant l'immunité de la mère au fœtus (le fœtus et le

jeune nouveau-né sont seulement capables de synthétiser l’IgM). L’IgG est la plus petite

immunoglobuline, avec un poids moléculaire de 150000 Daltons (une molécule d’eau a un poids

moléculaire de 18 Daltons). Elle peut aisément diffuser de la circulation dans les tissus : seulement

45% des IgG sont dans l'espace intravasculaire. Le Rituxan ou Rituximab est classé comme une IgG;

en fait, plusieurs pour ne pas dire tous les anticorps monoclonaux actuellement utilisés ou en recherche

clinique sont des IgG. La plasmaphérèse (PP) ne peut pas retirer tout le Rituxan parce que comme

une IgG, une partie du Rituxan s’est diffusée dans les tissus, en théorie la plasmaphérèse peut

seulement retirer une partie de l'IgG présent dans le sang.

La synthèse de l’IgG est en grande partie gouvernée par la stimulation antigénique, de sorte que chez

les animaux sans germes pathogènes, les niveaux d'IgG sont très bas mais augmentent rapidement

quand l'animal est exposé à un environnement normal. Les IgG sont des anticorps d’existence

relativement courte, avec une demi-vie de 8 jours (IgG3) à 21 jours (IgG1, IgG2, IgG4); Rituxan est

indiqué comme ayant une demi-vie de 5-7 jours, et la durée médiane de persistance dans le sang à des

niveaux thérapeutiques actifs (10-25 µg/ml) est d’environ trois mois.

La molécule d'IgG joue un rôle important dans la cytotoxicité à médiation cellulaire

dépendante des anticorps (ADCC) (de l’anglais Antibody-Dependent, Cell mediated Cytotoxicity, ndt) (voir la prochaine section). Les IgG facilitent considérablement la destruction des organismes

pathogènes par les cellules phagocytaires (macrophages, neutrophiles, et cellules naturelles tueuses) en

s'attachant à l'organisme avec leur partie Fab et en attachant leur partie Fc aux récepteurs Fc des

phagocytes.

L’IgG peut activer le système du complément dans la cytotoxicité dépendante du complément

(CDC) (Complement Dependent Cytotoxicity en anglais, ndt). Les molécules d'IgG peuvent causer

l’agglutination ou une agglomération des complexes anticorps-antigène. Ceci peut causer des

précipités qui peuvent alors être absorbés et détruits par des phagocytes. Les IgG peuvent également

neutraliser des virus en fixant les récepteurs de surface des virus, en empêchant à son tour le virus de

s'attacher à la cellule cible, évitant ainsi l’infection.

Un grand nombre d’IgG sont souvent une signature de la malignité du myélome multiple. Les IgG ont

été associées à des maladies telles que la sclérose en plaques, aussi bien qu’à de nombreux désordres

auto-immuns.

Immunoglobulines IgM

L’IgM est souvent qualifiée de macroglobuline (d’où le terme de macroglobulinémie de

Waldenström) en raison de sa taille. L’IgM est secrétée par la cellule sous la forme d’un pentamère

constitué par 5 sous-unités identiques ayant la structure de base des molécules d’Ac (2 chaînes lourdes

H, 2 chaînes légères L et deux sites anticorps Fab d’une même immunoglobuline, ndt) associées par la chaîne

de jonction « J ». C'est la plus grande immunoglobuline pesant dans les 900.000 Daltons. En raison de

sa taille, 80% de l'IgM se trouve dans le courant circulatoire; la plasmaphérèse peut ainsi l’enlever tout

à fait aisément. L’IgM représente environ 6-10% du total des immunoglobulines chez les personnes

normales, et sa demi-vie est approximativement de 7 à 8 jours. L'anticorps IgM prédomine dans les

immuno-réactions primaires à la plupart des antigènes, bien qu'il tende à devenir moins abondant plus

tard (Figure 10).

18

Un niveau élevé d'IgM chez des personnes saines indique habituellement une infection récente ou une

exposition récente à un antigène (ou une immunisation clinique récente). Le fœtus synthétise

seulement l’IgM, en commençant approximativement à cinq mois de gestation; les molécules d'IgM ne

traversent pas le placenta et un niveau élevé d'IgM chez le nouveau-né (ou le fœtus) est indicatif d'une

infection congénitale ou périnatale. L’IgM, (souvent accompagné par l’IgD), est l'immunoglobuline la

plus communément exprimée sur les surfaces des cellules B. Les cellules de la macroglobulinémie de

Waldenström expriment les deux immunoglobulines IgM et IgD sur leur surface cellulaire. D'autre

part, Par contre, les plasmocytes matures n'expriment pas l’IgD sur leur surface cellulaire.

L'anticorps IgM est un anticorps très puissant. C'est le plus efficace initiateur de la cytotoxicité

dépendante du complément (CDC) (voir la prochaine section). De façon intéressante, les

photomicrographies des électrons des anticorps IgM liés aux organismes pathogènes dans la

cytotoxicité complément-dépendante montrent que la molécule d'IgM adopte une configuration dite

« en crabe ». Les IgM sont très efficaces dans l’agglutination d’anticorps, principalement en raison de

leur grande forme pentamérique (figure 11).

19

Les anticorps IgM incluent les isohémagglutinines naturelles - les anticorps naturels d'IgM contre les

antigènes des globules rouges des groupes sanguins ABO. Les personnes ayant le groupe sanguin de

type A ont des isohémagglutinines d'IgM pour les antigènes B; celles avec le sang de type B ont des

anticorps pour les antigènes A; une personne avec un sang de type AB n'a pas d’anticorps contre les

antigènes A ni B. Il est intéressant d’indiquer que les individus qui ont un groupe sanguin de type O

peuvent avoir des isohémagglutinines IgM et IgG pour les antigènes A et B. Les réactions

transfusionnelles surviennent en raison de l'incompatibilité ABO, dans laquelle les

isohémagglutinines du receveur réagissent avec les globules rouges du donneur.

L'anémie hémolytique auto-immune (destruction des globules rouges) peut être provoquée par des

autoanticorps d'IgM aussi bien que par des autoanticorps d'IgG.

Il y a plusieurs types différents d'anémies hémolytiques auto-immunes : l’anémie hémolytique

idiopathique, dans laquelle il n'y a aucune preuve de maladie sous-jacente; la réaction anormale aux

médicaments; les lymphomes malins comme la maladie de Waldenström (MW), la leucémie

lymphatique chronique (LLC) et rarement dans le myélome multiple; elle est également rencontrée

dans des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique.

De fortes doses de corticostéroïdes et la splénectomie sont souvent nécessaires pour contrôler les

symptômes.

La maladie des agglutinines froides, causée principalement par des infections ou des désordres

lymphoprolifératifs tels que des lymphomes ou la macroglobulinémie de Waldenström, est

habituellement caractérisée par des niveaux élevés d’anticorps IgM agglutinés capables de causer des

hémolyses immunes dépendantes du complément. Ces auto-anticorps sont très sensibles à la chaleur et

ont la caractéristique de réagir de façon optimale en présence d’un stimulus froid.

La cryoglobulinémie mixte (mixed cryoglobulinemia ou MC en anglais, ndt) (Type II) est provoquée par

les protéines monoclonales d'IgM, qui ont une activité très semblable au facteur rhumatoïde

(rheumatoid factor ou RF en anglais, ndt) - un auto-anticorps fréquemment rencontré dans beaucoup de

20

maladies auto-immunes (l’arthrite rhumatoïde par exemple). Ces IgM réagissent avec la partie Fc des

cryoglobulines polyclonales IgG avec pour résultat un immunocomplexe cryoprécipitable d'IgM-

IgG qui a une solubilité limitée dans le sang (en particulier quand il est exposé au froid) et qui

provoque une foule de manifestations cliniques. Les tissus les plus généralement affectés sont ceux de

la peau, des nerfs, du rein et du foie. Récemment, on a pu mettre en évidence une association forte

entre la cryoglobulinémie mixte et le virus de l’hépatite C (Hepatitis C Virus, HCV en anglais, ndt). La

macroglobulinémie de Waldenström est l’affection maligne des lymphocytes B la plus fréquemment

associée avec la cryoglobulinémie mixte et le virus de l’hépatite C. 5-10% des patients avec une MW

ont des caractéristiques de cryoglobuline Type II mais sont rarement symptomatiques parce que leur

température est bien au-dessus du niveau de précipitation des cryoglobulines. Les échantillons de sang

des patients avec une cryoglobulinémie mixte doivent être recueillis et traités à la température du corps

pour éviter la perte de la protéine soluble et en conséquence fausser les résultats de laboratoire.

La neuropathie périphérique peut affecter jusqu'à 30% de patients MW. Jusqu'à présent, on a pu

identifier 5 cibles antigéniques distinctes sur les nerfs périphériques pour l'immunoglobuline IgM. Le

traitement consiste soit à soulager le symptôme, soit à réduire définitivement la molécule d'IgM

responsable, par chimiothérapie, immunothérapie ou plasmaphérèse.

Une grande quantité d’IgM dans le sang, comme dans la macroglobulinémie de Waldenström, peut

provoquer de nombreux symptômes cliniques, tels qu’une viscosité sérique (serum viscosity ou SV en

anglais, ndt) augmentée, un flux sanguin ralenti, et d'autres manifestations pathologiques. Les

symptômes d’hyperviscosité sont souvent identifiés en premier par le patient, tels que : saignement

chronique du nez, des gencives, plus rarement, du tractus gastro-intestinal ; un mal de tête; un

tintement dans les oreilles (acouphène) ; des étourdissements (vertige) ; une audition altérée ; une vue

floue ou une perte de la vision; des veines dilatées et en forme de saucisse dans la rétine ; et un

gonflement du disque optique au fond de l'œil ou œdème papillaire (papilledema en anglais, ndt). Ces

symptômes justifieront souvent une thérapie par plasmaphérèse.

Immunoglobulines IgA

L'immunoglobuline IgA a une taille moléculaire de 160.000 Daltons. L’IgA représente

approximativement 10-15% des immunoglobulines sériques. La demi-vie de l’IgA est estimée à 5,5

jours. A la surface des lymphocytes B ou dans le sang, l’IgA se présente comme un monomère

comportant seulement une unité de quatre chaînes.

Cependant la plupart des IgA n’est pas présente dans le sang, mais dans les sécrétions de la salive, des

larmes, du lait, dans les systèmes génito-urinaire et gastro-intestinaux et dans l'arbre trachéo-

bronchique. Les IgA sécrétoires se combinent pour former principalement deux unités « dimères », et

rarement jusqu'à trois à cinq unités polymères (qui se forment assez peu souvent dans le sang et

peuvent également causer de l’hyperviscosité).

Immunoglobulines IgE

Bien que représentant seulement une faible fraction de tous les anticorps du sérum (0.004%), l’IgE est

extrêmement importante du point de vue clinique en raison de son implication dans les troubles

allergiques. La molécule d’IgE pèse environ 200.000 Daltons, et a une demi-vie de 2 jours. Le

mastocyte et le basophile ont un récepteur FC unique et très réactif, qui est spécifique pour les

anticorps IgE. Les molécules d'IgE se trouvent principalement attachées à ces cellules. Quand l'IgE

entre en contact avec un antigène, (aussi appelé allergène), le mastocyte ou le basophile libère les

molécules inflammatoires qui déclenchent un certain nombre des manifestations aigues d'une réaction

allergique. Des niveaux d'IgE élevés dans le sérum peuvent également se rencontrer dans des

infections causées par des parasites multicellulaires tels que les vers intestinaux.

21

Immunoglobulines IgD

L’IgD est l’immunoglobuline la moins bien connue et caractérisée.

Elle est présente en très petite quantité, moins de 1% de toutes les immunoglobulines du plasma. Le

poids de la molécule d'IgD est approximativement de 185.000 Daltons, c'est une molécule très fragile,

qui a une demi-vie de 2-3 jours. Les IgD ne sont pas sécrétées par les plasmocytes et n'ont aucune

fonction connue dans le sérum. C'est un composant majeur de la membrane extérieure de beaucoup de

lymphocytes B.

Sa présence sur ces cellules B sert de marqueur de différenciation des lymphocytes B, et elle peut

servir dans la différenciation de ces lymphocytes, aussi bien que dans le contrôle d'activation et de

suppression du lymphocyte. L’élucidation du rôle complexe de l'immunoglobuline IgD présente

beaucoup d’intérêt dans la recherche sur le cancer, car elle se rapporte à la différenciation anormale de

la cellule B dans une cellule maligne. Comme il a été noté précédemment, les cellules de la maladie

de Waldenström expriment des molécules IgM et IgD sur leurs membranes de surface.

Interactions des antigènes et des immunoglobulines

Les immunoglobulines forment des liens multiples avec les antigènes sur leurs domaines Fab. Bien

que ces liens soient faibles comparés aux liaisons covalentes classiques en biochimie, il résulte du

grand nombre d'interactions une forte énergie de liaison totale (avidité). La force de ces liens est

dépendante de la distance entre les groupes d’interaction. Un « bon ajustement » est essentiel entre

l'antigène et le site de liaison Fab de l'anticorps. La force du lien entre un antigène et une

immunoglobuline est appelée affinité d’anticorps. Les immunoglobulines sont capables d'exprimer

une spécificité remarquable envers l'antigène, et peuvent distinguer de petites différences dans la

composition chimique de l'antigène. Les charges électriques de l'antigène, la séquence d’acides aminés

des protéines d’antigènes, aussi bien que la forme tridimensionnelle de l'antigène, sont des

déterminantes essentielles de la spécificité, de l’avidité et de l'affinité anticorps-antigène.

CYTOTOXICITÉ A MEDIATION CELLULAIRE DÉPENDANTE DES ANTICORPS

(ADCC) ET CYTOTOXICITÉ DEPENDANTE DU COMPLEMENT (CDC)

Une des principales classes d’immunoglobulines, l'anticorps IgG, joue un rôle important dans la

cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (en anglais ADCC pour antibody-

dependent, cell mediated cytotoxicity, ndt). Dans cette forme de cytotoxicité, le fragment Fab de

l’anticorps IgG spécifique s’attache à la cellule cible, qu’elle soit un micro-organisme ou une cellule

tumorale (liée au Rituximab par exemple), et le fragment Fc de l'anticorps IgG s’attache aux

récepteurs spécifiques Fc trouvés sur les lymphocytes appelés cellules NK et certains autres types de

cellules. Ainsi les anticorps IgG attachés sur la surface de la cellule NK permettent à la cellule de se

lier spécifiquement à la cellule cible portant l’antigène, qui peut être une bactérie, un parasite

multicellulaire ou même une cellule tumorale, et de détruire la cible en libérant diverses substances

appelées cytotoxines. On dit que les anticorps « arment » les cellules pour exécuter la cytotoxicité à

médiation cellulaire dépendante des anticorps. C'est le mécanisme principal par lequel le Rituximab

paraît exercer ses effets cytotoxiques sur la cellule cancéreuse de MW. Le Rituximab attache ses

domaines Fab à la molécule CD20 (antigène cible) trouvée sur les cellules de MW et son domaine Fc

au récepteur Fc des cellules effectrices (cellules tueuses naturelles, macrophages). Rituximab recrute

ainsi le propre système immunitaire du corps pour détruire les cellules B malignes de MW.

Certains types d'anticorps peuvent activer la voie du complément quand ils sont attachés à un antigène.

Les anticorps IgM et IgG sont principalement impliqués dans la cytotoxicité dépendante du

complément (en anglais CDC, pour complement-dependent cytotoxicity, ndt). L'activation du complément a pour conséquence la libération de plusieurs molécules importantes

biologiquement actives, et mène à la destruction, ou à la lyse de la membrane de la cellule cible si

l'antigène est sur la surface de la cellule considérée. Certains des composants du complément

22

s’attachent à l’antigène cible et amènent les phagocytes, qui portent des récepteurs spécifiques à la

protéine du complément, à détruire l'antigène cible. L'activation de la voie du complément peut avoir

comme conséquence la production de molécules chimiotactiques, qui servent à attirer les cellules

phagocytaires. La libération de l'histamine et d'autres molécules inflammatoires des mastocytes et des

basophiles peut être également obtenue par les composants du complément.

En bref, l'activation du complément par un anticorps IgG comme le Rituximab a des effets profonds

sur l’hôte, et sur l'antigène cible si c'est une cellule vivante telle que la cellule B maligne de MW. A

noter la découverte récente d’une résistance de Rituximab aux effets de la cytotoxicité dépendante du

complément. Les molécules du complément telles que CD55 et CD59 peuvent altérer la cytotoxicité

dépendante du complément (CDC), et la recherche est maintenant orientée vers l’annulation des effets

de CD55 et de CD59 avec des anticorps monoclonaux spécifiques afin d'augmenter l'efficacité

cytotoxicité dépendante du complément de Rituximab.

BASES GÉNÉTIQUES DE L'IMMUNOLOGIE

Structure génétique d'une immunoglobuline

Les immunoglobulines sont un groupe étonnamment divers de molécules biologiques. Quand on

considère les millions de formes antigéniques différentes dans l'environnement, et la capacité des

immunoglobulines à fournir suffisamment de combinaisons de sites différentes pour les identifier,

nous pouvons alors vraiment nous émerveiller de la complexité de la nature et des mécanismes de

l’évolution. On peut estimer que nous produisons plus d'immunoglobulines de différentes formes que

toutes les autres protéines du corps réunies.

Nous produisons en fait plus de types d'immunoglobulines qu'il y a de gènes dans notre génome !

Comment toute cette diversité peut-elle être possible ? Nombreuses sont les théories concernant la

formation des anticorps et dans cette partie nous passerons d’abord en revue la molécule

d'immunoglobuline plus en détail et nous essaierons ensuite de fournir une explication simplifiée de la

génétique élémentaire de l'immunoglobuline.

Dans la section précédente nous avions présenté la molécule d'immunoglobuline formée par le modèle

de base à 4 chaînes en « Y ». Les deux chaînes lourdes (H), qui ont en gros deux fois la taille des

chaînes légères (L) déterminent la classe ou l'isotype de l'immunoglobuline (par exemple IgG, IgM,

IgA, etc.). N’importe quel type de chaîne légère (kappa ou lambda) peut se combiner avec n’importe

quel type de chaîne lourde, mais toutes les chaînes légères et toutes les chaînes lourdes de n'importe

quelle molécule simple d'immunoglobuline sont identiques.

Les chaînes sont maintenues par des liaisons inter-chaîne disulfure fortes pour former une structure

bilatérale symétrique (figure 12). L’IgA, et en particulier l’IgM, forment des polymères de plusieurs

molécules d'immunoglobuline (l’IgM forme une structure a cinq unités, appelée pentamère, liées au

centre par une chaîne « J »).

23

Les chaînes H et L (H pour Heavy and L pour Light, ndt) sont toutes les deux composées de domaines de

forme globulaire constitués de feuillets longs chacun de 100-110 acides aminés, et qui contiennent une

liaison disulfure intra-chaîne unique. Les chaînes légères contiennent toujours deux types de

domaines, tandis que les chaînes lourdes peuvent contenir 4 ou 5 domaines. Les domaines sont

généralement séparés par des extensions de chaînes courtes non repliées.

Quand on compare différentes immunoglobulines, la séquence des chaînes lourdes et légères peut

varier de façon importante. Cette variabilité est surtout notable sur la portion Fab de

l'immunoglobuline, les extrémités de la structure en « Y » (également appelées domaine N-terminal) (N-terminal domain en anglais, ndt). Pour cette raison, ce domaine est appelé la région variable, en

abrégée VH ou VL respectivement.

Les deuxièmes domaines et les suivants sur les deux chaînes sont beaucoup plus constants dans la

séquence des acides aminés et sont nommés CL ou CH1, CH2, CH3, etc. Les fonctions biologiques

de la molécule d'immunoglobuline dérivent des propriétés de la région constante, qui est identique

pour des immunoglobulines d’une classe donnée. C'est aussi là que la partie Fc de la molécule

s'attache aux diverses cellules du système immunitaire qui ont des récepteurs Fc. Le site de liaison de

l’antigène (Fab) de la molécule d'Ig est constitué par les domaines VL et VH qui sont toujours placés

directement en face l’un de l’autre. Chaque unité de base de quatre chaînes contient ainsi deux sites

distincts mais identiques de liaison à l’antigène. La spécificité antigénique d’une molécule donnée d'Ig

est déterminée par les séquences combinées de ses domaines VL et VH et pour cette raison peut varier

largement parmi les immunoglobulines. En effet, 3 régions hypervariables de 9-12 acides aminés de

longueur sont trouvées dans chacun des domaines VL et VH. La liaison à l’antigène implique

principalement ces régions hypervariables, ainsi les séquences de ces régions sont les déterminants

primaires de la spécificité antigénique.

Dans la plupart des immunoglobulines, un segment court d’acides aminés se situe entre les régions

CH1 et CH2 des chaînes H. Cette région permet la flexibilité entre les bras Fab de la molécule

d'anticorps en forme de "Y" et s'appelle la région charnière. Elle permet aux deux bras Fab de

s’ouvrir et de se fermer pour permettre la liaison simultanée à deux antigènes. Cette région charnière

peut également être scindée par des enzymes comme la papaïne ou la pepsine, pour rendre distincts les

fragments Fab et Fc de l'immunoglobuline (figure 12).

24

Recombinaison de gènes d’immunoglobulines

Les gènes d’immunoglobuline sont formés dans les cellules B par un réarrangement de l’ADN (acide

désoxyribonucléique) (DNA pour deoxyribonucleic acid en anglais, ndt). Afin que le système immunitaire

produise une variété pratiquement illimitée d’immunoglobulines de spécificités presque infinies pour

faire face à tout antigène qui peut possiblement être rencontré dans l’environnement, le mécanisme

génétique de la cellule B doit être en mesure de produire un très grand nombre de séquences du

domaine variable. La séquence des domaines constants, par contre, est généralement la même pour

toutes les chaînes lourdes ou légères. Ainsi, les immunoglobulines se composent d'un nombre

relativement petit de domaines constants différents liés en diverses combinaisons à un assortiment

presque illimité de séquences du domaine variable.

Synthèse des chaînes légères

Dans la différenciation d’une cellule pré-B vers un plasmocyte formateur d’anticorps, les segments de

gènes V et C des chaînes légères kappa sont reliés par une séquence courte d'ADN appelée le segment

de jonction J (à ne pas confondre avec la chaîne J de la molécule d'IgM). Ce segment de jonction

s'attache d’abord au segment de gène V dans des chromosomes réarrangés, et ensuite au segment de

gène C (figure 13).

Ce réarrangement survient au cours d’un processus complexe appelé la transposition. Ainsi, les gènes

de chaîne légère recombinent des segments V et J pour créer un gène du domaine VL. Après la

transposition, la séquence génétique complète (le segment V et le segment J, ainsi que le gène unique

C), est transcrite en un long ARN primaire (RNA pour ribonucleic acid en anglais, ndt) dans le noyau de

la cellule. D'autres modifications, ou épissages des segments inutiles d’ARN, sont réalisées et l’ARN

messager (ARNm) qui en résulte est transporté hors du noyau puis traduit par les ribosomes en une

chaîne légère kappa complète. Les chaînes légères sont alors jointes aux chaînes lourdes pour former

l'immunoglobuline qui est exportée hors de la cellule.

25

La synthèse de la chaîne légère lambda est semblable à celle de la chaîne légère kappa, sauf que dans

les chaînes légères lambda, il y a sept séquences de gène C avec leurs propres segments J. Le segment

V de la chaîne légère lambda se combine néanmoins avec un des segments J des sept segments C et

ensuite avec le segment C correspondant (figure 14). Chez les humains, les gènes codant les chaînes

légères kappa et lambda se trouvent respectivement sur le chromosome 2 et sur le chromosome 22

.

Synthèse des chaînes lourdes

La région variable des chaînes lourdes est également dérivée des segments de gènes V et J. Cependant,

contrairement aux gènes de la chaîne légère, un troisième type de segment de gène, appelé le segment

de diversité (DH) est également utilisé dans la formation d’un gène pour le domaine VH (figure 15).

Un nombre indéterminé de séquences DH se situent entre les segments JH et VH sur le chromosome

14. L'utilisation du segment DH permet un accroissement ultérieur de la diversité de la chaîne lourde.

Une cellule B doit donc accomplir deux événements de réarrangement d'ADN, ou transpositions. Elle

doit d'abord rassembler un segment DH et un segment JH, puis attacher ces derniers au segment VH.

Ceci s'appelle la jonction VDJ. Il peut y avoir quelque imprécision dans le processus de jonction VJ et

VDJ, tel que l'emplacement où un segment fusionne avec l'autre qui peut varier légèrement. En

conséquence, la séquence codante d'ADN qui demeure à la jonction de ces segments peut également

varier, avec pour résultat davantage de diversité dans la région variable de l’immunoglobuline.

Ceci peut se produire dans la synthèse de la séquence de la chaîne légère VJ et dans la séquence de la

chaîne lourde VDJ. La séquence de gène VDJ d'une chaîne lourde est ensuite combinée avec un

segment particulier de gène CH qui déterminera à son tour la classe de l'immunoglobuline (IgM, IgG,

etc.). Le reste du processus menant à une chaîne lourde complète est semblable à celui des chaînes

légères.

26

Mutation somatique et commutation de classe

Les gènes des chaînes lourde et légère de l’immunoglobuline peuvent subir des changements

structurels (mutation somatique) après stimulation d'un antigène. Il s'avère que la région de l’ADN

codant la région variable est particulièrement susceptible de muter. Ces mutations, qui se produisent

dans les gènes d'immunoglobuline pendant la vie d'une cellule B individuelle peuvent accroître

ultérieurement la variété d'anticorps produite par la cellule B. Les mutations somatiques se produisent

dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques, et les cellules qui produisent un anticorps

d’affinité supérieure sont choisies pour leur survie.

La commutation de classe est un mécanisme par lequel une cellule B qui avait fabriqué une

immunoglobuline d'une spécificité et d'une classe données puisse en fait changer, par exemple d'une

classe IgM en une classe IgG. Le mécanisme de cette commutation de classe implique un

réarrangement au niveau de l’ADN. Ce processus plutôt complexe, qui se produit sous l'influence de

l’antigène et des cellules T auxiliaires, implique la transposition du segment VDJ à un autre gène de

la région C. Le mécanisme de la commutation de classe est irréversible (une cellule ne peut pas

commuter vers une classe précédente), et procure une flexibilité de la réponse immunitaire.

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MACROGLOBULINEMIE DE WALDENSTRÖM

Séquences VDJ du gène de la chaîne lourde dans la WM

La macroglobulinémie de Waldenström est un cancer des lymphocytes B qui est caractérisé par la

présence d’une variété de sous-ensembles cellulaires : lymphocytes B, lymphoplasmocytes et

plasmocytes. Ce pléomorphisme, (supposition qu’il existe des formes diverses distinctes) indique qu’il

existe des différentiations au sein même de la population des cellules tumorales. Puisque la MW est

une affection maligne du lymphocyte B, nous pouvons identifier les cellules cancéreuses par la

séquence variable de la chaîne lourde d'immunoglobuline, la diversité et le réarrangement du gène

VDJ.

Chez l’homme, il existe 6 familles VH de gènes de région variable. Chez les individus normaux, VH3

(55%) et VH4 (26%) sont les segments variables les plus communément trouvés dans les chaînes

lourdes de cellule B. Les cellules B exprimant VH3 semblent presque toujours être la cible pour la

transformation en MW.

27

Mutation somatique dans la MW

On a remarqué que la séquence VDJ du gène d’IgM de la MW qui est présente dans la majorité des

cellules de la MW démontre à l'évidence une mutation somatique importante qui semble indiquer que

la cellule de la MW est en fait dérivée d'une cellule B stimulée par un antigène. Cependant, d'autres

études ont prouvé que les mutations somatiques en question ne sont pas caractéristiques d’une

sélection dirigée par l’antigène, et certains patients MW ne témoignent d’aucune mutation somatique

dans la séquence VDJ du gène de l’IgM. Les mutations somatiques normales se produisent le plus

fréquemment dans les centres germinaux des organes lymphoïdes secondaires, suggérant que la cellule

MW puisse dériver d’un lymphocyte B mémoire, qui court-circuiterait le centre germinal.

Commutation de classe dans la MW

Les cellules de la MW sont également incapables de subir une commutation de classe (CSR en anglais

pour class switch recombination, ndt). L'exposition à des molécules biologiques comme CD40L et IL-4,

qui induirait une commutation de classe dans des cellules B normales, n’ont aucun effet sur des

cellules B de la MW. L'incapacité d'effectuer la transposition nécessaire pour changer de classe

d'immunoglobuline peut indiquer l’existence d’une région de « commutation » défectueuse dans le

gène. Les cellules de la MW sont alors considérées être exclusivement des cellules « pré-

commutation ».

Pertinence de la recombinaison du gène d'immunoglobuline pour la MW

Les résultats les plus récents de la recherche génétique semblent ainsi nous indiquer que la MW peut

dériver principalement d’un sous-ensemble de lymphocytes B mémoires produisant une IgM dont la

région variable de chaîne lourde possède le gène VH3, qui subit une mutation somatique en l’absence

possible de sélection antigénique, court-circuite le centre germinal et présente un éventuel « défaut »

génétique qui empêche la commutation de classe, rendant ainsi la production d’IgM permanente.

28

POSTFACE

La science de l’immunologie continue de stupéfier et de laisser perplexe. De nouvelles découvertes

sont faites chaque jour, qui conduiront à de meilleures thérapies pour la myriade de troubles du

système immunitaire existante.

De nombreux chercheurs éminents ont suggéré que le cancer est par essence une « panne » du système

immunitaire. Les progrès en psycho-neuro-immunologie des vingt dernières années ont même conduit

certains à proclamer audacieusement que le système immunitaire est simplement « des morceaux de

cerveau » qui circulent dans le corps. L’étude permanente et l’identification des messagers chimiques

que représentent les cytokines, en accroissant la possibilité d’action sur le système immunitaire,

promettent des thérapies médicales extrêmement précises. Les stupéfiantes découvertes en génétique

et protéomique moléculaires ne peuvent également conduire qu’à des thérapies plus spécialisées et

individualisées, basées sur le propre modèle génétique ou les propres particularités du patient.

J’espère que le lecteur intéressé est venu à bout de ce bref et élémentaire aperçu de la science de

l’immunologie avec un sentiment d’espoir renouvelé. J’espère aussi que cette brochure a encouragé de

nombreux patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström et leurs proches à poursuivre leur

recherche d’une compréhension et d’une connaissance accrue des complexités et des miracles du

système immunitaire

REMERCIEMENTS

Je souhaite remercier l’International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation (IWMF), en

particulier sa présidente Judith May et son conseil d’administration, pour m’avoir donné la possibilité

d’aider mes amis et compagnons d’infortune atteints de la maladie de Waldenström; puissions nous

continuer à bien nous porter dans notre parcours pour survivre.

Tous mes remerciements à mes anciens et futurs professeurs.

Ma famille est mon inspiration, et je lui suis reconnaissant de son approbation et de son amour.

Guy Sherwood, MD, CCFD, ABMH

Mars 2007

29

GLOSSAIRE DE TERMES CHOISIS

Action autocrine: Capacité d’une cytokine d'agir sur la cellule qui la produit.

Action paracrine: Indique un type de fonction dans laquelle une substance telle qu’une hormone ou

une cytokine est synthétisée et libérée par une cellule et affecte la fonction de cellules voisines.

Affinité: Mesure de la force de liaison du site de reconnaissance d’un antigène pour le site de liaison

de l’anticorps.

Agglutination: Agrégation des antigènes par les anticorps. L’agglutination s’applique aux globules

rouges comme aux bactéries et aux particules inertes recouvertes par un antigène.

Allergène: Antigène responsable de la production de réactions allergiques en induisant une formation

d’IgE.

Allogénique: Possédant une dissemblance génétique dans la même espèce

Allogreffe: Transplantation de tissu (greffe) entre deux membres de la même espèce génétiquement

non identiques.

Anémie hémolytique auto-immune : Hémolyse ou destruction des globules rouges, par des

autoanticorps, rencontrée dans certaines maladies, incluant les lymphomes, après utilisation de

certaines drogues, et pour des raisons souvent inexpliquées. La maladie des agglutinines froides est

une anémie hémolytique auto-immune observée chez certains patients atteints de la

macroglobulinémie de Waldenström.

Angiogenèse: Formation de nouveaux vaisseaux sanguins. L'angiogenèse des tumeurs, à travers

l'induction de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, est générée par la libération de

médiateurs chimiques solubles par les cellules tumorales. L'angiogenèse devient de plus en plus une

cible importante pour la thérapie biologique contre le cancer.

Anticorps (Abs en anglais pour Antibodies, ndt) (immunoglobulines Igs): Protéines sériques formées en

réponse à l'immunisation.

Antigène: Toute molécule étrangère qui réagit avec un anticorps préformé et avec les récepteurs

spécifiques des cellules T et B ; terme également utilisé de manière imprécise pour décrire toute

substance employée pour une immunisation. Voir immunogène.

Autoanticorps: Anticorps dirigé contre un antigène de l’individu, c’est à dire contre un constituant

normal du tissu. L'anticorps IgM qui cause une neuropathie périphérique est considéré comme un

autoanticorps.

Autogreffe: Transplantation de tissu d'un site à un autre sur un même individu.

Autologue: Se dit d’élément appartenant à l’individu lui-même (ex : greffe autologue)

Avidité: Addition de multiples affinités, par exemple quand un anticorps se lie à un antigène par de

multiples sites aussi bien de l'anticorps que de l'antigène.

Basophiles: Globules blancs qui se teintent en bleu (in vitro) avec des colorants basiques spécifiques ;

impliqués dans la libération de l'histamine et de la sérotonine une fois stimulés, habituellement dans

une réaction allergique.

30

Bêta 2 (ß2) microglobuline: Protéine (une partie de la molécule CMH de classe I complexe majeur

d'histocompatibilité ou MHC en anglais pour major histocompatibility complex, ndt) associée à la membrane

cellulaire qui apparaît spécifiquement élevée dans l'inflammation, les troubles rénaux, le SIDA, et dans

quelques cancers, dont la macroglobulinémie de Waldenström (MW), la leucémie lymphoïde

chronique (LLC) et le myélome multiple. Les niveaux de ß2-microglobuline dans l’urine peuvent être

affectés par les troubles rénaux.

Bi-fonctionnel: Dans le cas des anticorps, signifie avoir deux fonctions (c'est-à-dire fixer l'antigène

par les extrémités Fab de l'anticorps, et activer des cellules du système immunitaire ou du complément

par l'extrémité Fc de l'anticorps).

CD4: Protéine réceptrice de la surface des cellules T auxiliaires et d'autres globules blancs. CD4

conduit les cellules T à proliférer en réponse aux antigènes, et il conduit les cellules B à produire des

immunoglobulines. CD4 sert également de récepteur au virus de l’immunodéficience humaine (VIH ou

HIV en anglais, ndt) ou virus du sida (AIDS en anglais, ndt).

CD8: Protéine réceptrice de la surface cellulaire qui est un marqueur des cellules T cytotoxiques (Tc);

se fixe aux antigènes CMH de classe I (complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC en anglais pour

major histocompatibility complex, ndt) des cellules présentant des antigènes. CD34: Récepteur de surface cellulaire caractéristique des cellules souches hématopoïétiques (CSH ou

HSCs en anglais pour hematopoieitic stem cells, ndt) ; utile pour l'identification des CSH en cytométrie en

flux et pour les isoler.

Cellules B (dérivées de la moelle osseuse d’où la lettre B pour bone-marrow en anglais, ndt) / Lymphocytes

B / Cellules-B: Globules blancs formés dans la moelle osseuse par les cellules souches

hématopoïétiques; précurseurs des plasmocytes capables de générer des anticorps après leur

différenciation terminale. Les cellules-B portent à leur surface des immunoglobulines et des antigènes

CMH de classe II (complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC en anglais pour major histocompatibility

complex ndt). La macroglobulinémie de Waldenström est une pathologie des cellules B.

Cellules dendritiques: Ensemble de cellules immunitaires présentes dans les tissus, qui capturent des

antigènes et migrent vers les ganglions lymphatiques et la rate, où elles sont particulièrement actives

dans la présentation de l'antigène aux cellules T.

Cellules effectrices: Concept fonctionnel qui, dans ce contexte, désigne les lymphocytes ou

phagocytes qui produisent l’effet final (fonctions effectrices).

Cellules mémoires: Lymphocytes B à vie longue qui ont déjà été activés avec leur antigène, mais

n'ont pas achevé leur différentiation en plasmocytes. Ils réagissent plus aisément que des lymphocytes

naïfs quand ils sont stimulés à nouveau par le même antigène.

Cellules NK (en anglais NK pour natural killer, ndt): Type de globules blancs représentant 3-5% des

leucocytes périphériques, qui a une capacité intrinsèque à tuer diverses cellules.

Cellules présentatrices d’antigène: Type spécialisé de cellules portant à leur surface des antigènes

CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) de classe II, impliquées dans la préparation et la

présentation d'un antigène aux lymphocytes T auxiliaires.

Cellules progénitrices (ou progéniteurs): Cellules dérivées des cellules souches hématopoïétiques

qui servent à leur tour de cellules souches intermédiaires pour les autres types de cellules pendant le

processus de maturation et de différentiation cellulaire.

31

Cellules souches hématopoïétiques CSH (en anglais HSCs pour Hematopoietic stem cells,

ndt): localisées dans la moelle osseuse, les CSH sont les uniques ancêtres communs à toutes les

cellules fonctionnelles sanguines et aux cellules immunitaires. Les cellules souches représentent moins

de 0,01% des cellules de la moelle osseuse chez l'adulte, et donnent naissance à une plus grande

population de cellules progénitrices intermédiaires différenciées. Ces cellules progénitrices se divisent

et se différencient à leur tour à travers plusieurs étapes en cellules matures responsables de tâches

spécifiques. Les cellules souches peuvent également se recréer par auto-renouvellement: ce potentiel

de durée de vie illimitée et de prolifération future définit leur plus importante propriété.

Cellule souche lymphoïde: cellule souche progénitrice des lymphocytes.

Cellules T (dérivées du thymus d’où la lettre T, ndt) / Lymphocytes T: Les cellules-T sont probablement

les cellules les plus complexes du système immunitaire, du fait de la diversité de leurs types, du large

éventail de cytokines, facteurs de croissance et modulateurs immunitaires produits par ces cellules

lorsqu'elles sont activées, du fait de la complexité de leur interaction avec les antigènes, et du fait de la

complexité de leur maturation dans le thymus.

Cellules T auxiliaires 1 (cellules TH1): Lymphocytes T CD4, qui produisent des cytokines associées

aux réactions inflammatoires à médiation cellulaire, à l’activation du complément et/ou aux

macrophages, ainsi qu’à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps.

Cellules T auxiliaires 2 (cellules TH2): Lymphocytes T CD4 qui produisent des cytokines qui

fournissent une aide optimale pour de fortes réponses aux anticorps et aux allergies.

Cellules T CD4: Sous-classe fonctionnelle de cellules T, exprimant le marqueur CD4 à leur surface,

qui aident à déclencher la production d’anticorps par les cellules B. Les cellules T auxiliaires aident

aussi à générer les cellules T cytotoxiques. Les cellules T auxiliaires reconnaissent un antigène associé

à des molécules de CMH classe II (complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC en anglais pour major

histocompatibility complex, ndt).

Cellules Tc CD8: Sous-classe fonctionnelle de cellules T cytotoxiques qui expriment le marqueur

CD8 à leur surface. Les cellules T CD8 peuvent tuer des cellules malignes ou infectées par un virus,

qui ont des fragments antigéniques présentés par des molécules CMH de classe I (complexe majeur

d'histocompatibilité ou MHC en anglais pour major histocompatibility complex, ndt) qui sont sur leur

membrane.

Cellules T-cytotoxiques (cellules Tc): Lymphocytes T CD8 qui répondent à la présentation par le

CMH de classe I des antigènes viraux ou tumoraux sur la surface d’une cellule; cela amène la

destruction ou la lyse de la cellule cible infectée, par la cellule T cytotoxique.

Chaîne « J »: Chaîne polypeptidique trouvée dans le pentamère IgM qui lie ensemble cinq molécules

d'IgM par des ponts disulfures pour former la structure typique d'IgM à cinq unités.

Chaînes légères Kappa: L’un des deux types de chaînes légères trouvées dans la molécule

d'immunoglobuline à 4 chaînes de base. Les deux types de chaînes légères sont présents chez tous les

individus, et n’importe lequel des types de chaînes légères kappa ou lambda peut se combiner avec

n’importe lequel des types de chaînes lourdes, mais dans un type donné de molécule

d’immunoglobuline, les deux chaînes légères et lourdes sont du même type. Des chaînes légères sont

également trouvées dans l'urine en tant que structures à deux unités (dimères) dans certaines

conditions anormales, en particulier dans le myélome multiple et sont nommées protéines de Bence-

Jones.

Chaînes légères Lambda: voir chaînes légères Kappa.

32

Chaînes lourdes: Ce sont les plus grandes des deux types de chaînes d’une molécule normale

d'immunoglobuline ou d'anticorps.

Chimiokines: Cytokines produites par des cellules immunitaires spécialisées qui ont des propriétés

d’activation cellulaire, et favorisent la migration, ou l'attraction, d’une cellule cible vers le gradient de

concentration de la chimiokine en question.

Clonal: Concernant un clone (c’est-à-dire provenant d'un parent unique). Les IgM monoclonales

comme celles trouvées dans la macroglobulinémie de Waldenström (MW), sont le produit de cellules

ayant un parent direct unique (le clone malin d'IgM). Les IgM des cellules cancéreuses MW sont ainsi

identiques, ou monoclonales.

Clone: une cellule ou un groupe de cellules génétiquement identiques dérivées par reproduction d’un

parent unique.

Commutation de classe : Processus par lequel une cellule B individuelle ou sa cellule-fille peut lier

un segment génique constant (C) de la chaîne lourde d’une immunoglobuline à son segment génique

variable recombiné (V) pour produire une classe (ou isotype) différente d’anticorps avec la même

spécificité. Ce processus est irréversible (changement de production d'IgM en production d'IgG, mais

pas l'inverse) et fait également référence à l’ensemble des commutations de classes observées durant la

maturation d’une réponse immunitaire.

Complexes anticorps-antigène: Composés constitués par la fixation d'un anticorps à un antigène ; la

plupart des complexes anticorps-antigène sont inoffensifs, mais certains peuvent évoluer en

immunocomplexes cryoprécipitables ou d’autres en immunocomplexes qui peuvent causer des lésions

tissulaires par l'activation du système immunitaire ou en déclenchant une réaction inflammatoire.

Complexe majeur d’histocompatibilité CMH (en anglais MHC pour major histocompatability complex,

ndt): Région génétique retrouvée chez tous les mammifères dont les produits sont la principale réponse

pour un rejet rapide des greffes entres individus, et dont la fonction est la signalisation entre les

lymphocytes et les cellules présentant l’antigène. Les antigènes du CMH de classe I sont associés à un

petit polypeptide nommé ß2 microglobuline, interagissent avec les cellules T-cytotoxiques et les

cellules NK, et sont impliqués dans l'identification des cellules infectées par des virus. Les antigènes

du CMH de classe II sont caractérisés par leur capacité à stimuler les lymphocytes, et sont trouvés sur

des lymphocytes B, les macrophages, les cellules dendritiques, et d'autres cellules accessoires du

système immunitaire.

Cryoglobulinémie: Maladie caractérisée par des cryoglobulines dans le sérum souvent associées à des

dépôts d’antigènes-anticorps, dits complexes immuns (immun-complexes cryoprécipitables) dans les

reins et d'autres tissus. Trois types de cryoglobulinémie ont été décrits : le Type I (cryoglobulinémie

monoclonale) ; le Type II (cryoglobulinémie mixte) qui fut initialement observée dans la MW, et peut

également être observée dans des désordres auto-immuns ; le Type III (cryoglobulinémie mixte

polyclonale-polyclonale) peut être observée avec des maladies auto-immunes, des infections, et

d'autres maladies.

Cryoglobulinémie mixte (en anglais MC pour mixed cryoglobulinemia, ndt): Cryoglobulinémie de type II

caractérisée par une IgM monoclonale auto-anticorps anti-IgG qui forme des immun-complexes

cryoprécipitables avec ou sans symptômes cliniques. Voir cryoglobulinémie, cryoglobulines.

Cryoglobulines: Protéines anormales détectées en laboratoire par refroidissement du sérum au-

dessous de 32° Celsius, où elles deviennent insolubles. À la température corporelle normale de 37°

Celsius, les cryoglobulines sont solubles. Les échantillons de sérum des patients doivent être

maintenus au chaud jusqu'à l’exécution du test.

33

Cytokines: (ou lymphokines) [du grec Cyto cellule et Kinesis mouvement] Terme générique

désignant des protéines non-anticorps libérées par une population de cellules, qui agissent en tant que

médiateurs intercellulaires, comme dans la production d'une réaction immunitaire.

Cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps (ADCC en anglais pour Antibody-dependent, cell-

mediated cytotoxicity, ndt): Phénomène dans lequel des cellules cibles, recouvertes par un anticorps, sont

détruites par des cellules tueuses naturelles (appelées cellules NK) (et par d'autres cellules

sélectionnées) qui portent des récepteurs de la portion Fc de l'anticorps de revêtement (récepteurs Fc).

Ces récepteurs permettent aux cellules tueuses ou aux cellules effectrices sélectionnées, de se lier à la

cible revêtue par l’anticorps et de la détruire.

Cytotoxicité dépendante du complément (CDC en anglais pour complement-dependent cytotoxicity, ndt): Mécanisme de destruction d'une cellule par l'activation de la cascade des protéines du complément,

initiée par la formation de complexes antigène-anticorps.

Demi-vie / (demi-vie d'anticorps): C’est une mesure du temps de survie moyen des molécules

d'anticorps depuis leur formation, habituellement exprimée comme le temps nécessaire pour éliminer

50% d'une quantité connue d'immunoglobuline du corps, elle varie d'une classe d'immunoglobuline à

l'autre.

Domaine: Région compacte d'une molécule d'immunoglobuline, composée d'environ 110 acides

aminés autour d'un pont disulfure, et codée par une portion unique d’ADN, entourée par des séquences

non-traduites d'ADN.

Eosinophiles: Population de leucocytes qui se teintent en rouge (in vitro) avec les colorants acides et

qui sont particulièrement impliqués dans les réactions contre les vers parasites et dans quelques

réactions d'hypersensibilité impliquant l’IgE.

Erythrocytes: Globules rouges, qui contiennent l'hémoglobine. L'hémoglobine se lie à l'oxygène

quand les globules rouges traversent le poumon et le libère dans les tissus du corps. Les globules

rouges composent un petit peu moins de la moitié du volume de sang des individus en bonne santé.

Erythropoïétine: Hormone produite principalement par les reins qui est nécessaire pour une

production normale des globules rouges. Libérée dans la circulation sanguine en réponse à la

diminution du niveau d’oxygène dans le sang (comme dans l’anémie), l'érythropoïétine (EPO)

interagit avec le récepteur d'EPO des progéniteurs de globules rouges pour augmenter la production

des globules rouges. L’Epoetin alpha (Epogen, Procrit) et la darbepoetin alpha (Aranesp) sont des

formes fabriquées en laboratoire de l'hormone EPO humaine qui peuvent être employées pour traiter

l'anémie.

Etape terminale de différenciation: Terme général employé pour faire référence à la dernière étape

de la différenciation ou maturation d'une cellule du système immunitaire. Les plasmocytes sont la

forme finale de la différenciation des lymphocytes B produisant des anticorps.

Fab: C’est le fragment d’anticorps contenant le site de liaison de l’anticorps constitué de la chaîne

légère et d’une partie de la chaîne lourde ; produit par le clivage de l'anticorps avec l’enzyme papaïne,

qui coupe à la région charnière.

Facteur de croissance transformant (TGF): Groupe de cytokines identifiées par leur capacité à

initier la croissance de certaines cellules; les TGF sont aussi en général immunosuppresseurs.

Facteur de nécrose tumorale (en anglais TNF pour tumor necrosis factor, ndt): Cytokine libérée par un

macrophage activé, qui est importante dans la médiation de l’inflammation et des réactions

cytotoxiques.

34

Facteur de stimulation des colonies (FSC, en anglais CSF pour colony-stimulating factor, ndt): Classe de

cytokines qui contrôlent la différenciation des cellules souches hématopoïétiques.

Facteur de stimulation des colonies granulocytaires (en anglais G-CSF pour granulocyte-colony

stimulating factor, ndt): Classe de cytokines qui contrôlent la différenciation des cellules souches

hématopoïétiques en granulocytes, tels que les neutrophiles et les cellules NK (par exemple Neupogen,

Neulasta).

Facteur rhumatoïde (en anglais RF pour Rheumatoid factor, ndt): Auto-anticorps (habituellement IgM)

dirigés contre les propres IgG d'un individu. Habituellement trouvé dans la polyarthrite chronique

évolutive.

Fc: Fragment d’anticorps ne possédant pas de site de liaison à un antigène, et responsable de la liaison

avec des récepteurs d’anticorps sur des cellules et sur le complément; il résulte d’un clivage

enzymatique par la papaïne. Le fragment Fc contient les domaines constants C terminaux des chaînes

lourdes d'immunoglobuline.

Fonctions effectrices: Effet(s) final contextuel des cellules effectrices.

Ganglions lymphatiques: Partie du système immunitaire lymphatique; organes en forme de haricot

trouvés sous les bras, dans l'aine, le cou, et l'abdomen, qui agissent en tant que filtres pour la lymphe

quand elle les traverse. Les ganglions lymphatiques sont les emplacements majeurs de piégeage

d'antigène par les lymphocytes, qui à leur tour peuvent activer une réponse immunitaire.

Hématopoïèse: [du grec Hemato : sang et Poiein : créer] Processus de la formation du sang.

Immun-complexe cryoprécipitable: Précipité formé quand un complexe immun anticorps-

cryoglobuline est exposé à des températures inférieures aux températures corporelles normales de 37°

Celsius. Les observations cliniques montrent des douleurs articulaires, des éruptions rouges non

blanchissantes, de l'intolérance au froid (en particulier aux extrémités des doigts, des orteils et du nez),

et d'autres symptômes.

Immunisation: Induction de l'immunité soit par (1) la stimulation du système immunitaire et la

production subséquente d’anticorps par exposition à un antigène, afin d'apporter une protection contre

une maladie (par exemple immunité active par administration d’un vaccin) ou (2) en conférant une

réactivité immunitaire spécifique à des individus précédemment non immunisés par l'administration de

cellules lymphoïdes sensibilisées, ou d’un sérum d’individus immunisés (par exemple l’immunité

passive par l'administration intraveineuse d'IgG).

Immunité: C’est l’état d'être immunisé ; c'est aussi la protection contre une maladie infectieuse

conférée par une réaction immunitaire, produite par immunisation, par une infection précédente, ou

par d'autres facteurs non immunologiques.

Immunité acquise: Immunité provenant du développement de l’immunité active ou passive. Elle

comprend non seulement les barrières naturelles du corps aux infections, mais également l’activation

des globules blancs et la génération d’anticorps.

Immunité innée (également appelée immunité naturelle): Immunité basée sur la constitution

génétique de l'individu. Les différences dans l'immunité innée entre diverses personnes peuvent, en

outre, être attribuables à l'âge, à la race, et aux conditions hormonales et métaboliques de l'individu.

Immunité naturelle: Voir immunité innée.

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Immunogène: Substance capable d'induire une réponse immunitaire, dans la plupart des contextes,

synonyme d’antigène.

Immunoglobulines (Ig): (Anticorps, en anglais Abs pour antibodies, ndt) : N’importe laquelle des

molécules structurellement apparentées, synthétisées comme anticorps par les lymphocytes B; elles se

divisent en cinq classes de base ou isotypes (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) en fonction de leur structure et

de leur activité biologique.

Incompatibilité ABO: Cause de réactions suite à des transfusions, dans lesquelles les

isohémagglutinines du receveur réagissent avec les globules rouges du donneur. Les patients avec un

groupe sanguin type O ont des isohémagglutinines reconnaissant les antigènes A et B, ceux du groupe

sanguin type A ont des anticorps reconnaissant les antigènes B, ceux du groupe sanguin type B ont des

anticorps reconnaissant les antigènes A, ceux du groupe sanguin type AB n’ont pas d’anticorps

reconnaissant les antigènes A ou B.

Interférons (IFNs): N'importe quelle famille de protéines régulatrices du système immunitaire

(immuno-modulateurs) produites par des cellules T et d'autres cellules en réponse à l'ADN, aux virus,

aux antigènes et à d'autres substances habituellement associées à des cellules infectées ou malignes.

Les interférons augmentent les activités bactéricides, virucides, et anti tumorales des macrophages.

Voir lymphokines.

Interleukines (ILs): Famille de facteurs produits par les lymphocytes, les monocytes, et d'autres

cellules, qui induisent la croissance et la différentiation des cellules lymphoïdes et des cellules souches

hématopoïétiques. Voir lymphokines.

Isohémagglutinines: Anticorps IgM et IgG produits naturellement contre les antigènes des globules

rouges des groupes sanguins ABO. Les anticorps dirigés contre les antigènes A et B ont la capacité

d'agglutiner les globules rouges humains. Voir incompatibilité ABO.

Isohémagglutinines naturelles: Voir Isohémagglutinines, incompatibilité ABO.

Isotypes: Sous-types/classes des immunoglobulines présentes chez tous les individus normaux (c'est-

à-dire: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).

Jonction VDJ: Evénement par lequel les segments de gènes de variabilité, de diversité, et de jonction

se combinent au cours de la synthèse d'une chaîne lourde d'immunoglobuline; les positions précises

auxquelles ces gènes sont épissés ensemble ne sont pas constantes, menant à différents sites de liaison

d’antigène et donc à une variabilité et à une diversité accrues. Le segment complet VDJ se lie alors

aux segments de gènes constants de la chaîne lourde de l'immunoglobuline.

La maladie des agglutinines froides: Anémie hémolytique auto-immune provoquée par les auto-

anticorps qui se lient aux globules rouges aux températures atteintes dans les capillaires de la peau et

des tissus sous-cutanés, causant la destruction des globules rouges (hémolyse). Les anticorps IgM sont

d’origine monoclonale, ayant des chaînes légères soit kappa soit lambda, mais pas les deux, et sont

observés chez certains patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström.

Leucocyte: [du grec leuko : blanc et kytos : cellule] Globules blancs formés dans la moelle osseuse

comprenant les lymphocytes, les phagocytes, et les basophiles.

Lymphe: Liquide clair qui circule dans les vaisseaux lymphatiques et transporte les lymphocytes qui

combattent infection et maladie.

36

Lymphocytes: [du latin Lympha : eau et du grec kytos : cellule] Tous les globules blancs

mononucléaires et non phagocytaires, trouvés dans le sang, qui sont les cellules immunologiquement

compétentes de l’organisme et leurs précurseurs.

Lymphokines (ou cytokines): [du latin Lympha : eau et du grec Kinesis : mouvement] Terme général

concernant des médiateurs solubles de la réponse immunitaire, comparables aux hormones, qui sont

libérés par les lymphocytes sensibilisés au contact d'un antigène. Produits par les cellules T activées,

les cellules NK, et certaines autres cellules du système immunitaire, les lymphokines peuvent

augmenter ou supprimer la réponse immunitaire en favorisant la prolifération, la croissance et/ou la

différentiation cellulaire, et réguler la fonction cellulaire en agissant sur la transcription de gènes et la

réponse inflammatoire. Les interférons, les interleukines, et les facteurs de stimulation de lignées

cellulaires comme le G-CSF (de l’anglais G-CSF pour granulocyte-colony stimulating factor, ndt) sont des

lymphokines.

Lysosomes: Vésicules intracellulaires qui contiennent divers enzymes normalement impliqués dans le

processus localisé de digestion intracellulaire.

Lysozymes: Enzymes naturelles trouvées dans la salive, les larmes, et dans les lysosomes, qui

facilitent la digestion intracellulaire et/ou la destruction de certaines parois cellulaires bactériennes.

Macrophages: Type de globules blancs qui interagissent avec des antigènes et présentent ces

antigènes aux cellules T, activant ainsi les cellules T. Les macrophages qui circulent dans le sang

s'appellent les monocytes, tandis que ceux qui résident dans certains tissus s'appellent les macrophages

tissulaires, ou les macrophages proprement dits. Les macrophages sont capables de phagocytose, et ils

sécrètent diverses substances qui augmentent la réponse immunitaire aux agents infectieux et aux

cellules malignes. Voir cellules présentatrices d’antigène.

Marqueurs CD (de l’anglais : cluster of differentiation, ndt): Molécules de surface des leucocytes et des

plaquettes qui sont indentifiables par des anticorps monoclonaux (CD20 et Rituximab) et peuvent être

utilisées pour distinguer des populations de cellules.

Mastocytes: Cellules non mobiles localisées près des vaisseaux sanguins dans la plupart des tissus ;

ces cellules sont pleines de granules contenant des médiateurs inflammatoires, et sont souvent

associées aux réactions allergiques.

Moelle osseuse: Tissu spongieux occupant la cavité centrale des os, qui est le site de l'hématopoïèse.

Après la puberté, la moelle qui se trouve dans la colonne vertébrale, les côtes, le sternum, les hanches,

les épaules et le crâne, est la plus active dans la formation de cellules sanguines. Chez l'adulte, les os

des mains, des pieds, des jambes et des bras ne contiennent pas de moelle qui fabrique des globules

sanguins. Dans ces emplacements, la moelle est remplie d'adipocytes.

Molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I: Protéines exprimées sur la

surface de pratiquement toutes les cellules qui servent à présenter le matériel antigénique aux cellules

T cytotoxiques CD8. Les molécules du CMH de classe I sont donc importantes dans l'identification du

soi par le système immunitaire, et pour l'identification d’une cellule infectée par un virus ou d’une

cellule qui est devenue cancéreuse.

Molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe II: Protéines exprimées sur

la membrane des macrophages et d'autres cellules immunitaires présentatrices d’antigène (CPA) qui

identifient l’antigène cible pour le présenter aux cellules T auxiliaires. Les molécules du CMH de

classe II jouent un rôle pivot dans l’activation des lymphocytes T auxiliaires CD4.

Monocytes: Type de globules blancs qui sont mobiles et présents dans la circulation, et représentent

2-5% des globules blancs circulant dans le sang.

37

Monokines: Groupe de molécules libérées par les monocytes et les macrophages agissant en tant que

médiateurs solubles des réponses immunitaires et qui ne sont pas des anticorps ou des composants du

complément.

Mutation somatique: Processus survenant pendant la maturation du lymphocyte B et affectant une

région du gène d'un anticorps, ce qui permet d’améliorer la spécificité de l'anticorps.

Neuropathie périphérique (PN): Symptôme clinique d’un trouble permanent ou temporaire de

fonctionnement des nerfs issus de la moelle épinière. Les symptômes d'une neuropathie peuvent

inclure l'engourdissement, la faiblesse, la sensation de brûlure et la perte de réflexes. La douleur peut

être modérée, ou sévère et handicapante.

Neutrophiles: Type de globules blancs qui se distinguent par un noyau avec trois ou cinq lobes

(neutrophiles polynucléaires) connectés par des minces filaments d'ADN. Les neutrophiles ont la

propriété de réponse aux chimiokines et aux cytokines, d’adhésion aux complexes immunitaires

anticorps-antigène, et de phagocytose.

Neutrophiles polynucléaires: Voir neutrophiles.

Organes et tissus lymphoïdes secondaires: Les tissus lymphoïdes secondaires comprennent des

organes encapsulés bien organisés comme la rate et les ganglions lymphatiques, et des zones de tissus

lymphatiques non-encapsulés. Ces tissus et organes sont habituellement le site de la première

rencontre des cellules immunitaires avec l'antigène; en général, les lymphocytes sont produits dans les

tissus lymphoïdes primaires et agissent dans les tissus lymphoïdes secondaires.

Organes lymphoïdes primaires (ou organes lymphoïdes centraux): Organes lymphoïdes dans

lesquels les lymphocytes accomplissent leurs étapes initiales de maturation; ils comprennent le foie

fœtal, la moelle osseuse adulte et le thymus.

Phagocytaire: Se rapporte à une cellule spécifique ayant la capacité d'ingérer et de détruire des

particules étrangères envahissantes, telles que des bactéries.

Phagocytes: Terme se rapportant aux cellules du système immunitaire (monocytes et macrophages)

qui peuvent ingérer des micro-organismes et d'autres antigènes particuliers recouverts d’anticorps ou

de protéine du complément ; ce processus est médié par des récepteurs de surfaces cellulaires

spécifiques (récepteurs Fc).

Phagocytose: Processus par lequel les cellules ingèrent une substance et l'enferment dans un organite

spécial (vacuole/phagosome) dans la cellule.

Plaques de Peyer: Agrégat de cellules lymphoïdes dans la paroi de l'intestin, qui forme un tissu

lymphoïde secondaire.

Plaquettes: Cellules formées dans la moelle osseuse à partir des cellules souches hématopoïétiques,

qui circulent dans le sang, et qui sont nécessaires pour la coagulation du sang et le contrôle d'un

saignement.

Plasmaphérèse (PP): Processus prélevant le plasma d'un donneur afin d'en extraire un élément

spécifique (l’IgM dans le cas de la macroglobulinémie de Waldenström) et de lui restituer les éléments

nécessaires. Ce processus utilise la circulation continue du sang du donneur à travers un appareil avec

le retour au donneur. Il rend possible d’enlever les éléments désirés dans de grands volumes de

plasma. L’hémaphérèse ou aphérèse est une procédure semblable par laquelle des plaquettes, des

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globules rouges, des globules blancs, des cellules souches ou des constituants du plasma peuvent être

enlevés, séparément.

Plasmocytes: Globules blancs de la lignée des lymphocytes B qui, parvenus au stade terminal de

différenciation, produisent des anticorps. Dans le myélome multiple, le plasmocyte devient malin et

produit dans la plupart des cas de grandes quantités d'anticorps IgG.

Polyclonal: Qui dérive de différentes cellules. L’IgM normale est polyclonale, puisqu'elle est produite

par de nombreux lymphocytes B différents, chacun produisant une IgM unique distincte ; au contraire

de l’IgM monoclonale qui est produite par les clones malins de la macroglobulinémie de

Waldenström.

Polymorphisme: En génétique, le polymorphisme se rapporte à la présence simultanée dans la même

population de deux phénotypes, ou plus, génétiquement déterminés dans de telles proportions que le

plus rare d’entre eux ne peut pas être maintenu simplement par mutation récurrente.

Protéines de Bence-Jones: Complexes anormaux à deux unités (dimères) de chaîne légère

d'immunoglobuline trouvés dans l'urine de certains patients, en particulier des patients atteints du

myélome multiple et de la Macroglobulinémie de Waldenström.

Protéines du complément: Groupe de protéines sériques impliquées dans le contrôle de

l'inflammation, l'activation des phagocytes et l'attaque de membranes cellulaires causant la lyse des

cellules. Le système peut être activé par interaction avec les anticorps du système immunitaire (voie

classique).

Rapport CD4/CD8: Le rapport entre les cellules T auxiliaires CD4 et les cellules T cytotoxiques CD8

est normalement de 1,5-2,0. Dans le SIDA ce taux est le meilleur paramètre simple de contrôle de

l’état clinique des patients ; moins de 0,5 est couramment rencontré, et des valeurs de 0,1 ou moins

prédisent une détérioration clinique. Le taux est le plus couramment déterminé par la cytométrie en

flux.

Rate: Plus grande structure du système lymphatique, la rate est un organe ressemblant à une glande,

situé dans l'abdomen supérieur gauche. Elle sert de réservoir du sang, produit des lymphocytes et des

plasmocytes, et agit comme un « filtre » pour le sang, en retirant les globules rouges endommagés de

la circulation sanguine.

Réactifs de la phase aiguë (ou APRs en anglais pour Acute Phase Reactants, ndt): Les réactifs de la phase

aiguë sont des protéines qui augmentent et diminuent lors d’une inflammation aiguë. Sont par exemple

des réactifs de la phase aiguë la protéine C réactive (ou CRP en anglais pour C-reactive protein, ndt), la

protéine C3 du complément, le fibrinogène, l’haptoglobine et la transferrine. Les tests de dépistage de

la réaction de la phase aiguë sont non spécifiques et incorporent la vitesse de sédimentation (Vs ou ESR

en anglais pour Erythrocyte Sedimentation Rate, ndt).

Réaction transfusionnelle: Réaction hémolytique grave, lorsqu’une personne reçoit le mauvais

groupe sanguin ABO pendant une transfusion. Le plasma contient des isohémagglutinines de globule

rouge qui détruisent les globules rouges transfusés. Théoriquement, le sang de donneur de groupe O

devrait être sûr pour n'importe quel receveur, parce que les cellules du groupe O ne possèdent pas

d’antigène A ou B et, donc ne seront pas détruites par l’anticorps anti-A ou anti-B du plasma du

receveur. Voir Isohémagglutinine, Incompatibilité ABO.

Récepteurs de cellule T (RCT, en anglais TCRs pour T cell receptors, ndt): Structurellement liés aux

anticorps, sur la surface des cellules T, les récepteurs de cellule T interagissent, entre autres, avec les

molécules CMH de classe I ou II qui leur sont présentées par les cellules de présentation d’antigène

du système immunitaire. L'activation des récepteurs de cellule T mène à diverses fonctions remplies

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par les cellules T. Les récepteurs de cellule T ne peuvent pas reconnaître un antigène libre, non lié. Les

récepteurs de cellule T partagent beaucoup de similitudes avec des immunoglobulines pour autant que

leurs gènes soient concernés.

Récepteurs Fc: Molécules de surface sur diverses cellules qui se lient aux régions Fc des

immunoglobulines. Elles sont spécifiques à la fois de la classe de l’anticorps, et de l’isotype.

Région charnière: C’est la partie d'une chaîne lourde d'immunoglobuline entre les régions Fc et Fab

qui autorise la flexibilité dans la molécule et permet aux deux régions reliées de fonctionner

indépendamment.

Région constante: La partie terminale des chaînes lourdes et légères de l'anticorps, qui ne varie pas du

tout pour une classe donnée d’immunoglobulines.

Régions hypervariables: Parties des chaînes légères et lourdes d’immunoglobulines dont les

séquences d'acides aminés sont fortement variables d'une molécule d'immunoglobuline à une autre, et

qui ensemble constituent pour une molécule d'anticorps le site de liaison aux antigènes.

Région variable: Partie des chaînes lourdes et des chaînes légères d'une immunoglobuline qui est la

principale responsable de l'attache d'antigène. Cette région est sujette à de fréquents remaniements

génétiques ou mutations.

Ribosome: Grande structure moléculaire intracellulaire composée de deux sous-unités dissociables

qui est le lieu de la synthèse des protéines.

Segment de jonction (J): Court segment d’acides aminés, codé par l'ADN des gènes J, qui relie les

gènes V (variable) et C (constant). L'existence de plusieurs gènes pour les régions J fournit un autre

degré de variabilité dans la génération de l'énorme diversité d’anticorps requise par le système

immunitaire.

Sélection clonale: Base fondamentale de l’activation d’un lymphocyte, dans laquelle l'antigène cause

sélectivement l'activation, la division et la différenciation des seules cellules qui expriment les

récepteurs avec lesquels il peut se combiner. Voir clone.

Système lymphatique: Partie du système immunitaire, considéré comme un tissu /organe lymphoïde

secondaire ; il comprend la lymphe, les canaux collecteurs, les organes, les vaisseaux lymphatiques,

les lymphocytes et les ganglions lymphatiques, dont la fonction est de transporter la lymphe et les

globules blancs pour combattre la maladie et l'infection.

Thymus: Site principal de la différentiation des cellules T, le thymus est considéré comme un organe

lymphoïde primaire et est situé dans la cage thoracique au-dessus du cœur.

Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (en anglais MALT pour Mucosa-associated lymphoid tissue,

ndt): Terme générique pour le tissu lymphoïde associé au tractus gastro-intestinal, à l'arbre bronchique

et à d’autres tissus muqueux.

Transposition : Evénement génétique où un segment d’ADN est déplacé vers une autre position, ou

est remplacé et/ou échangé pour un autre segment génétique.

Viscosité sérique (en anglais SV pour serum viscosity, ndt): Propriété physique du sérum qui se rapporte

à son manque de fluidité. La viscosité sérique est affectée par la concentration des constituants dans le

sérum ; plus le nombre de molécules solubles dans le sérum est grand, plus la viscosité est élevée.

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Notes